專利名稱：一類胰高血糖樣肽－1 受體激動劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類胰高血糖樣肽-1受體(GLP-1R)激動劑，具體指一類可作為非肽類GLP-1R激動劑的取代五元雜環衍生物小分子有機化合物，該類化合物可用作治療II型糖尿病、胰島素不敏感、肥胖癥等與糖代謝紊亂相關的疾病的藥物。本發明還涉及該GLP-1R激動劑的制備方法。
背景技術：
糖尿病(DM)是一種常見的有遺傳傾向的內分泌代謝病，主要病因是胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質和繼發的維生素、水、電解質代謝紊亂、表現為血糖、尿糖升高，病人表現多飲、多食、多尿、口干及全身無力等癥狀。人群發病率為1％～5％，具有日漸增高的趨勢。它與癌癥、心血管疾病被稱為世界性三大疾病。糖尿病治療的目的是糾正糖代謝紊亂，以消除癥狀，促進胰島功能的恢復，改善胰島素抵抗，維持較好的健康和體力，以及防治各種并發癥。
糖尿病一般分為胰島素依賴型(I型，IDDM)和非胰島素依賴型(II型，NIDDM)兩類，由于兩類糖尿病的發病機制不同，所以用藥亦迥異，分述如下。
I型糖尿病是病毒感染對有遺傳傾向的人通過免疫機制引起胰島細胞的異常反應，致使胰島開始破壞至完全喪失功能。約5％的糖尿病為I型。目前治療I型糖尿病的藥物主要有外源性胰島素(包括人胰島素和動物胰島素)，有胰島素樣作用的藥物，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，新長效胰島素制劑，金芪降糖片等。
II型糖尿病少數是胰島β細胞直接受損，使胰島素分泌減少。多數是上述因素造成體內肌肉、肝、脂肪組織，對胰島敏感性降低，對葡萄糖攝取減少。大多數糖尿病患者為II型糖尿病。目前臨床治NIDDM的藥物主要有磺脲類、雙胍類、其他降糖藥及輔助用藥等。
磺脲類降糖藥物與胰腺β細胞膜的受體結合后，關閉鉀離子通道，阻斷鉀離子外流，導致細胞膜去極化，促使Ca2+通道開放，使胞外鈣離子內流，胞內鈣離子濃度增加后，觸發胰島素的釋放。按其問世先后分為兩代，第一代包括甲苯磺丙脲，第二代有格列本脲(優降糖)、格列齊特(達美康)，格列吡嗪(美吡噠)和格列喹酮(糖適平)等。
雙胍類降糖藥物抑制食欲，增加胰島素與受體的結合，促進細胞對葡萄糖的無氧酵解，抑制組織呼吸，抑制肝糖元異生。主要有二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍。
其他降糖藥主要有噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)藥物(例如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮等)，β3-腎上腺素受體調節劑，胰高血糖素受體拮抗劑，脂肪酸代謝干擾藥，α-糖苷酶抑制藥(例如阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇等)，醛糖還原酶抑制劑等。
最近，對糖代謝相關內源肽激素的研究進展為糖尿病的治療提供了新的思路。當人體攝入營養物質時，腸內分泌細胞釋放腸肽激素，主要為胰高血糖素樣肽-1(Glucagon likePeptide-1，GLP-1)和糖依賴的促胰島素肽(Glucose-dependant Insulinotropic Peptide，GIP)，并通過其對胰島素生成、胃腸道蠕動、胰島細胞增殖等的作用調節代謝。其中GLP-1由腸朗罕氏細胞分泌，通過與胰島β細胞的GLP-1受體(GLP-1 Receptor，GLP-1R)高度特異性結合，激活腺苷酸環化酶而合成cAMP，并進一步激活蛋白激酶。代謝信號(糖代謝)和激酶信號(GLP-1結合)在細胞膜水平協同作用，最終導致Ca2+通道開放，Ca2+內流，并進一步刺激胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素的產生，使餐后血糖降低以維持恒定水平。GLP-1還具有神經調節功能，可延遲胃排空，減少食欲。這些都對糖尿病的控制非常有利。正常情況下，GLP-1刺激胰島素分泌是依賴血糖濃度的，隨著血糖濃度降低，GLP-1促胰島素分泌作用降低，因此，GLP-1的降血糖作用是自限的，不會發生低血糖，因而，從糖尿病治療的角度看，類似于GLP-1作用的藥物是非常理想的治療糖尿病藥物。尋找GLP-1R的激動劑已成為國際新藥開發機構的研究熱點。目前，針對GLP-1R的藥物研究主要集中在多肽調節劑，例如Amylin公司的AC2993已在美國申請臨床(IND)，它是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的促胰島素分泌作用。由于多肽藥物不便口服，易于降解，尋找非肽類GLP-1R調節劑是目前研究的新方向。
發明內容
本發明的目的在于設計與合成一類新型的取代五元雜環衍生物小分子有機化合物作為胰高血糖樣肽-1受體(GLP-1R)激動劑，從而為尋找抗糖尿病藥物研究的先導化合物或抗糖尿病藥物開辟途徑。本發明的另一目的在于提供制備該類化合物的方法。
本發明所述的一類胰高血糖樣肽-1受體激動劑的具體結構如下
其中Ar1，Ar2各自獨立地為苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意選自下列基團中的一個、兩個或三個烷基；羥基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷氧基或烷胺基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰氧基或烷酰胺基；氧或胺取代的C2-C6的烯基、苯基、芐基、C2-C6的烯酰基、C3-C6的環烷酰基、苯甲酰基、含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基、芐酰基、噻吩甲酰基、叔丁氧羰基(Boc)、金剛烷甲酰基 扁桃酰基 烷氧基；烷胺基；環烷氧基；環烷胺基；胺基；酰胺基；烷氧羰基；環烷氧羰基；烷酰氧基；烷酰胺基；環烷酰氧基；環烷酰胺基；脲基；亞脲基；烷酰基；硝基；羧基；醛基。
X為O、S或者NH。
Y為O、S。
當Ar1為 其中R1為下列任意一種取代基為H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH時，Ar2為 其中R2為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X2為O或者NH。
或者Ar2為
其中R3，R4各自獨立為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH；X2為O或者NH；當Ar1為 其中R5，R6各自獨立為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH；X2為O或者NH時，Ar2為 其中R2為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X2為O或者NH。
或者Ar2為 R3，R4各自獨立為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH；X2為O或者NH；本發明通過下列步驟實施根據化學反應式 其中Ar1，Ar2各自獨立地為苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意選自下列基團中的一個、兩個或三個硝基；羧基；醛基；氧或胺取代的叔丁氧羰基，噻吩甲酰基；X為O、S或者NH；Y為O或者S。
或者根據化學反應式 其中R1，R2，R3為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X為O、S或者NH；Y為O或者S；X1，X2，X3各自獨立為O或者NH；X4為Cl或者OH。
化合物I和II縮合得到化合物III，化合物I和II在如下溶劑中進行縮合反應二氯甲烷、乙酸酐、四氫呋喃、二甲基呋喃、二氯乙烷、甲苯、苯、水、二氧六環或上述溶劑的混合溶劑。有時反應還需要加入吡啶、N-甲基嗎啡啉、氯甲酸異丁酸酯、三乙胺、二乙丙基乙基胺或DMAP等活化劑。根據具體化合物的反應情況，反應溫度一般為-78℃至室溫(如Wng462等)或加熱溫度從50℃至230℃(如Wang520等)。反應時間根據具體反應物而定。通常用TLC來跟蹤測定反應的完成程度，反應完畢后一般采用的后處理方法包括抽濾、濃縮反應液除盡溶劑、萃取、柱層析分離等。最終產物III用NMR來檢測證明。
本發明中取代五元雜環結構單元的合成方法參閱Organic Syntheses，CV 2，55.
有益效果本發明設計與合成了一類新型的非肽類胰高血糖樣肽-1受體(GLP-1R)激動劑，與GLP-1R有很好的結合能力，促進cAMP的合成，可用于制成治療II型糖尿病、胰島素不敏感、肥胖癥等與糖代謝紊亂相關的疾病的藥物，且克服現有的多肽調節劑藥物不便口服，易于降解等缺陷。本發明化合物結構相對簡單，易于制備。
圖1為化合物報告基因表達檢測結果，用以評估化合物對GLP-1R的激動活性，圖中以30nM陽性標準品GLP-1所誘導的熒光素酶相對活性為100％。
圖2為化合物2f對293/GLP-1R細胞內cAMP濃度水平的影響。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步闡述，但不限制本發明。
下述制備例1-3中化合物的制備方法主要包括以下三個反應操作反應操作1 將化合物I、化合物II、乙酸鈉和乙酸酐混合，加熱至熔融(150℃-230℃)，保持熔融狀態1小時，隨后加入乙醇，冷卻，產物結晶析出。抽濾，剩余液體濃縮，除盡溶劑，柱層析分離。
反應操作2 將化合物I溶于二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將底物溶于二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，依次加入吡啶、酰氯，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，柱層析分離得產物。
反應操作3 將化合物I溶于二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸。將化合物II溶于四氫呋喃(THF)中，-20℃冰鹽浴冷卻后，依次加入N-甲基嗎啡啉(NMM)、氯甲酸異丁酸酯(ClCOOiBu)。將化合物I與三氟乙酸的反應產物溶于四氫呋喃，用注射器轉移至上述混合物中，室溫反應。TLC跟蹤反應，反應結束后，濃縮反應液，柱層析分離得產物。
其中化合物wang520、wang337、wang405、wang450、wang520-1、wang462-1由反應操作1制備而成，化合物wang420、wang462、wang524、wang516、wang488、wang568、wang502、wang530、wang504、wang554、wang866、2f、wang582、wang538、wang496由化合物wang520經反應操作2制備得到，化合物wang516-1、wang591則由化合物wang520經反應操作3制備得到。
下述制備例中，NMR用Varian生產的Mercury-Vx 300M儀器測定，NMR定標δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)；δH/C 3.31/49.15ppm(Methyl-d3Alcohol-d)試劑主要由上海化學試劑公司提供，產品純化主要用柱色譜法，硅膠(200-300目)，柱色譜法所用的硅膠型號為粗空(ZLX-II)，由青島海洋化工廠分廠生產。
實施例1 室溫，將化合物II(466mg，1.78mmoL)、化合物I(576mg，1.96mmoL)、乙酸鈉(146mg，1.78mmoL)和2mL醋酸酐混和。隨后加熱至170℃，體系熔融，保持熔融狀態1小時。之后，加入2mL乙醇，冷卻至室溫，有黃色固體析出，抽濾。剩余液體濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，體積比)柱層析分離得產物，共得556mg產物wang520(產率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，3.95(s，3H)，6.79(br，1H)，7.16(s，1H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.25(d，J＝9.9Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝3.9Hz，1.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ28.17，55.79，81.23，115.28，117.92，119.11，123.09，125.74，128.02，129.29，129.41，132.18，132.75，133.29，133.71，134.99，141.57，143.46，151.37，152.08，159.93，163.13，167.46。
室溫，將化合物II(466mg，1.78mmoL)、化合物I(576mg，1.96mmoL)、乙酸鈉(146mg，1.78mmoL)和2mL醋酸酐混和。隨后加熱至200℃，體系熔融，保持熔融狀態1小時。之后，加入2mL乙醇，冷卻至室溫。液體濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，體積比)柱層析分離得100mg wang520-1，以石油醚/乙酸乙酯(1/1，體積比)柱層析分離得158mg wang462-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3，wang520-1)δ1.50(s，9H)，3.88(s，3H)，7.27(s，1H)，7.33-7.37(2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，8.07(d，J＝3.9Hz，1H)，8.13(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22-8.26(2H)，9.93(s，1H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，wang462-1)δ2.22(s，3H)，3.91(s，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(m，1H)，7.42(m，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(m，1H)。
室溫，將化合物II(1.46g，9.6mmoL)、化合物I(1.9g，10.7mmoL)、乙酸鈉(0.8g，9.8mmoL)和2.8mL醋酸酐混和。隨后加熱至170℃，體系熔融，保持熔融狀態1小時。之后，加入5mL乙醇，冷卻至室溫，有黃色固體析出，抽濾。得2.0g產物wang337(產率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.97(s，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.50-7.56(2H)，7.59-7.65(2H)，8.12-8.15(3H).
室溫，將化合物II(262mg，1mmoL)、化合物I(200mg，1.1mmoL)、乙酸鈉(82mg，1mmoL)和1mL醋酸酐混和。隨后加熱至170℃，體系熔融，保持熔融狀態1小時。之后，加入5mL乙醇，冷卻至室溫，有黃色固體析出，抽濾。剩余液體濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(6/1，體積比)柱層析分離得產物，共得235mg產物wang405(產率58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.57(2H)，7.60-7.70(3H)，8.02(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.14-8.19(3H)。
室溫，將化合物II(262mg，1mmoL)、化合物I(250mg，1.1mmoL)、乙酸鈉(82mg，1mmoL)和4mL醋酸酐混和。隨后加熱，體系在210℃至230℃保持1小時。之后，加入5mL乙醇，冷卻至室溫，有黃色固體析出，抽濾，得100mg產物wang450(產率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.21(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.9Hz，1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40(d，J＝9.3Hz，2H)。
實施例2 將化合物I(50mg，0.1mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(2/1，體積比)柱層析分離得38mg產物wang420(產率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.20-7.24(m，2H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(br，2H)。
將化合物I(50mg，0.1mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(27μL，0.39mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(1.5/1，體積比)柱層析分離得26mg產物wang462(產率56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，3.88(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.55(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.77(br，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(dd，J＝3.9Hz，0.9Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.66，55.84，155.64，119.55，120.54，123.35，126.15，128.43，129.59，129.87，132.37，133.12，133.52，134.26，135.41，141.85，143.13，151.63，160.63，163.28，167.60，168.99。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，體積比)柱層析分離得15mg產物wang524(產率36％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(d.J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.44(1H)，7.50-7.58(2H)，7.83(d，J＝8.4Hz)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04-8.22(7H)，10.74(s，1H)。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入II(25μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，體積比)柱層析分離得25mg產物wang516(產率62.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.57(m，2H)，1.63-1.77(m，4H)，1.80-1.89(m，2H)，2.84(m，1H)，3.89(s，3H)，7.31(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝3.9Hz，1.2Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，8.10(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，10.35(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ25.62，30.00，55.97，115.74，118.71，119.04，123.52，125.27，128，51，128.77，129.24，131.19，132.78.133.34，135.43，135.50，140.86，144.42，151.04，159.24，162.91，166.93，175.11。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，體積比)柱層析分離得25mg產物wang488(產率64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(m，2H)，0.85(m，2H)，1.84(m，1H)，3.88(s，3H)，7.28(s，1H)，7.32(dd，J＝5.1Hz，3.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，8.11(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，10.68(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ7.78，14.83，55.97，115.71，118.73，118.93，123.53，125.32，128.54，128.81，129.32，131.22，132.80，133.36，135.46，135.53，140.88，144.24，151.05，159.29，162.91，166.96，172.44。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，體積比)柱層析分離得26mg產物wang568(產率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，4.13(s，2H)，4.68(s，2H)，7.18(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.39-7.50(m，5H)，7.63(dd，J＝6.9Hz，0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，體積比)柱層析分離得22mg產物wang502(產率56％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.94(m，2H)，2.12-2.28(m，4H)，3.29(m，1H)，3.89(s，3H)，7.31(s，1H)，7.33(m，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04-8.08(2H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.20(s，1H)。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，體積比)柱層析分離得24mg產物wang530(產率57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.48(6H)，1.65-1.81(4H)，2.39(m，1H)，3.89(s，3H)，7.32(s，1H)，7.34(m，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(m，1H)，10.31(s，1H)。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(6/1，體積比)柱層析分離得4mg產物wang504(產率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.94(s，3H)，7.15(s，1H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.58(br，1H)，7.64-7.69(2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.6Hz，1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)。
將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(27μL，0.2mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以CH2Cl2柱層析分離得40mg產物wang554(產率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，6.28(s，1H)，7.05(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.1Hz，3.6Hz，1H)，7.39-7.41(2H)，7.50-7.55(3H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝1.2Hz)，8.03(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.42(s，1H)。
將化合物I(52mg，0.1mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸后，再將反應中間體溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(10mg，0.03mmoL)，逐漸升至室溫，TLC跟蹤反應。反應液濃縮，除盡溶劑得初產品，初產品以CH2Cl2柱層析分離得19mg產物wang866(產率44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，6H)，7.33(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，2H)，7.36(s，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93-7.96(2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，4H)，8.04(dd，J＝3.3Hz，0.9Hz，2H)，8.12(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，4H)，8.20(d，J＝1.8Hz，2H)，11.66(s，2H)。
根據相同方法，由1eq(當量)的化合物 與三氟乙酸的反應產物和1.5eq(當量)的乙酰氯制備2f。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.19(m，1H)，7.45(m，2H)，7.62-7.70(4H)，8.02(m，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H).(產率56％)
根據相同方法，由1eq(當量)的化合物wang520與三氟乙酸的反應產物和1.5eq(當量)的金剛烷甲酰氯制備wang582。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(6H)，1.99(6H)，2.12(3H)，3.95(s，3H)，7.14-7.23(2H)，7.54(s，1H)，7.61-7.70(2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.9Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H).8.12(d，J＝1.8Hz，1H).(產率38％)。
根據相同方法，1eq(當量)的化合物wang520與三氟乙酸的反應產物和1.5eq(當量)的芐乙酰氯II制備wang538。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.78(s，2H)，3.92(s，3H)，7.16(s，1H)，7.19-7.24(2H)，7.34-7.74(6H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(m，1H).(產率58％)。
根據相同方法，由1eq(當量)的化合物wang520與三氟乙酸的反應產物和1.5eq(當量)的氯乙酰氯制備wang496。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，4.36(s，2H)，7.34(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.93-7.98(2H)，8.05(m，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)，8.22(m，1H)，8.89(m，1H)，10.95(s，1H).(產率70％)。
實施例3 將化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰鹽浴冷卻，加入1mL三氟乙酸，逐漸升至室溫，TLC跟蹤，化合物I反應完全，濃縮體系，除盡三氟乙酸。將化合物II(19μL，0.16mmoL)溶于2mL四氫呋喃中，-20℃冰鹽浴冷卻，該溫度下攪拌10分鐘后，依次加入N-甲基嗎啡啉(NMM)(53μL，0.48mmoL)，氯甲酸異丁酸酯(ClCOOiBu)(21μL，0.16mmoL)，繼續-20℃攪拌半小時。將化合物I與三氟乙酸反應產物溶于1mL四氫呋喃，用注射器轉移至上述混合物中，室溫反應大約15小時。反應液濃縮除盡溶劑得初產品，初產品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，體積比)柱層析分離得12mg產物wang516-1(30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.87(s，3H)，3.18(d，J＝7.8Hz，2H)，3.95(s，3，H)，5.42(m，1H)，7.19(s，1H)，7.20-7.27(2H)，7.63(2H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)。
根據相同方法，由1eq(當量)的化合物wang520與三氟乙酸的反應產物和2eq(當量)的化合物Boc-Ala-OH制備wang591。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(d，J＝6.9Hz，3 H)，1.48(s，9H)，3.95(s，3H)，4.35(m，1H)，4.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝3.9Hz，1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，9.04(br，1H).(產率18％)。
實施例4 將wang568(11mg，0.02mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-78℃冷卻10分鐘后，加入0.2mL BCl3/正己烷(1M)溶液，繼續-78℃反應30分鐘，隨后升至-18℃反應4小時。加入2mL乙醚淬滅反應，繼續在室溫攪拌30分鐘，隨后加入5mL水。將水相有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，濃縮有機相，初產品以石油醚/乙酸乙酯(1/2，體積比)柱層析分離wang477(1.5mg，產率17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86(br，1H)，3.95(s，3H)，4.26(s，2H)，7.18(s，1H)，7.20(dd，J＝8.7Hz，4.8Hz，1H)，7.23(d，J＝3.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.1Hz，1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，8.14(m，1H)，8.57(br，1H)。
將wang591(3mg)溶于1.5mL二氯甲烷中，冰浴冷卻5分鐘，隨后加入0.15mL三氟乙酸，之后逐漸升至室溫反應，TLC檢測跟蹤反應進程，原料消失后，將溶劑及三氟乙酸抽干，得2mg產物wang605(產率65％)。
1H NMR(300MHz，Methyl-d3Alcohol-d)δ1.63(d，J＝7.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.09(m，1H)，7.265(s，1H)，7.267(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.16(d，J＝9.3Hz，2H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)。
實施例4 生物活性測試試驗1、報告基因表達檢測當GLP-1R與GLP-1或激動劑結合后，其Gα亞單位被活化，刺激腺苷酸環化酶，并致細胞內cAMP水平升高。因前胰島素基因的啟動子區存在cAMP反應元件，cAMP與該反應元件結合后，啟動前胰島素基因基因轉錄，從而提高胰島β細胞對葡萄糖的敏感性，促進胰島素的表達和分泌(Diabetes，2000，Vol.491156-1164)。篩選模型采用穩定轉染GLP-1R受體基因表達載體和cAMP反應元件調節的熒光素酶報告基因表達載體的人胚腎細胞株，檢測其對被測化合物的反應(Cell Biology，1992，Vol.898641-8645；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1987，Vol.843434-3438)。在對化合物進行篩選時，可誘導熒光素酶報告基因表達的，即為具有GLP-1激動活性。
1.1、試驗材料與儀器細胞株GLP-1R和熒光素酶穩定表達的HEK 293/GLP1R+Luc細胞株(國家新藥篩選中心)胎牛血清(GIBCO/BRL公司)DMEM培養基(GIBCO/BRL公司)Steady-gloTM熒光素酶分析系統(Promega公司)GLP-1標準品(Sigma公司)G418(Invitrogen公司)
Forma二氧化碳培養箱(Forma公司)；Victor2讀板機(Wallac公司)；待測化合物wang524、wang520、wang462、2f、wang516、wang516-2、wang502、wang504；1.2試驗方法HEK 293/GLP1R+Luc細胞以20000個/100ul/孔接入96孔培養板，以含10％胎牛血清和500ug/mLG418的DMEM培養基于37℃培養過夜。待測化合物wang516-2、wang502、wang504分別稀釋至2mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM、0.003mM，其余化合物從30mM開始以1∶3稀釋共8個濃度梯度(30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM)，然后以1ul/孔加入上述96孔微量培養板中。37℃、5％CO2條件下培養6h。按Steady-gloTM熒光素酶分析系統試劑盒說明檢測熒光素酶活性，Victor2讀板機進行讀數。陽性對照選用30nMGLP-1標準品。
1.3試驗結果待測化合物報告基因試驗結果見圖1及表1圖1結果表明，終濃度為30uM的Wang520具有最好的相對活性(94％)，比2f的活性有了很大的改善(21％)。此外，表1所示的化合物對GLP-1R的激動活性都具有劑量依賴性，其中wang520、wang516、Wang554、Wang488、Wang516-2、Wang502及Wang504的半數有效劑量(EC50)均小于10uM。這一結果為確定化合物與GLP-1R相互作用的優勢結構指明了方向。
表1
2、細內cAMP濃度測定因上述檢測通過報告基因的表達情況間接判斷細胞內的cAMP濃度水平，是一種間接檢測方法。為確定活性化合物確實可使細胞內cAMP濃度升高，直接以cAMP檢測試劑盒進行功能性復篩。
2.1、試驗材料與儀器cAMP檢測試劑盒(Applied Biosystems公司)Forma二氧化碳培養箱(Forma公司)Victor2讀板機(Wallac公司)。
GLP-1R和熒光素酶穩定表達的HEK293細胞株(國家新藥篩選中心)測定化合物2fcAMP標準品(試劑盒自帶，Applied Biosystems公司)2.2試驗方法HEK293細胞以20000個/100ul/孔接入96孔培養板，37℃培養過夜，用二甲亞砜將2f稀釋至1.00E-03M、1.00E-04M、1.00E-05M、1.00E-06M、1.00E-07M，然后以1ul/孔加入上述96孔微量培養板中。37℃、5％CO2條件下培養1h。按cAMP-ScreenDirectTM Systerm試劑盒說明檢測細胞內cAMP濃度水平。
2.3試驗結果細胞內cAMP濃度測定結果見圖2。圖2所示的結果表明，隨著2f濃度的增加，所刺激產生的cAMP濃度呈指數上升，提示其作為GLP-1R激動劑，對GLP-1R的信號傳導起了一定作用。當2f濃度升至30uM和100uM時，cAMP濃度呈下降趨勢，是由高濃度2f的細胞毒效應所致。
3、配體結合活力測試為確定活性化合物對受體的結合能力，制備大量表達GLP-1R的細胞，以125I標記的GLP-1作為配基，同時加入待檢測化合物。當待測化合物與125I標GLP-1進行競爭性結合時，細胞膜上的同位素標記減少。據此可評估化合物對受體的的親和力(J MolEndocrinol.2000 Vol.25321-35；J Biomol Screen.2000 Vol.5377-84)。
3.1試驗材料與儀器HEK293/GLP1R+Luc細胞株(國家新藥篩選中心)標記化合物125I標記的GLP-1(Amersham Biosciences公司)Wallac MicroBata工作站(Perkin Elmer公司)。
TomTech細胞收集器(TomTec公司)。
測試緩沖液20mM tris-HCl(pH7.4)(上海生工生物工程技術服務有限公司)，100mMNaCl(上海化學試劑公司)，15mM NaF(上海化學試劑公司)，2mM脫氧吡哆醇(deoxypyridoxine)(Sigma公司)，0.2mM苯基甲基磺酰氟(phenylmethylsulfonyl fluoride)(Sigma公司)，抑肽酶(aprotinin)(上海生工生物工程技術服務有限公司)(1μg/ml)，亮肽酶(leupeptin)(上海生工生物工程技術服務有限公司)(1μg/ml)洗滌溶液20mM tris-HCl(pH7.4)，100mM NaCl，15mM NaF閃爍液(Wallac公司)待測化合物以二甲亞砜稀釋，濃度梯度為0.1nM，1nM，10nM，100nM，1000nM，10000nM，100000nM。
3.2試驗方法取105對數生長期的HEK293/GLP1R+Luc細胞，于25℃條件下，200μl測試緩沖液中，與125I標GLP-1陽性肽(終濃度40pM)共孵育4小時，同時加入非標記陽性肽或待篩選藥物。使用細胞收集器，用洗滌溶液洗滌細胞三次。加入閃爍液，在Microbata計數器上讀出每孔讀數。
3.3試驗結果受體結合試驗結果見表3，表3所示的結果表明，2f對GLP-1R具有較好的親和活性，wang520、wang516作用稍弱，而其他化合物在測試的濃度范圍內基本上沒有結合。
表3
權利要求
1.一類結構式如下的胰高血糖樣肽-1受體激動劑 其中Ar1，Ar2各自獨立地為苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意選自下列基團中的一個、兩個或三個烷基；羥基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷氧基或烷胺基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰氧基或烷酰胺基；氧或胺取代的C2-C6的烯基、苯基、芐基、C2-C6的烯酰基、C3-C6的環烷酰基、苯甲酰基、含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基、芐酰基、噻吩甲酰基、叔丁氧羰基、金剛烷甲酰基、扁桃酰基；烷氧基；烷胺基；環烷氧基；環烷胺基；胺基；酰胺基；烷氧羰基；環烷氧羰基；烷酰氧基；烷酰胺基；環烷酰氧基；環烷酰胺基；脲基；亞脲基；烷酰基；硝基；羧基；醛基；X為O、S或者NH；Y為O、S。
2.根據權利要求1所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑，其特征在于當Ar1為 其中R1為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH時，Ar2為 其中R2為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X2為O或者NH；或者Ar2為 其中R3，R4各自獨立為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；含烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個取代苯甲酰基；叔丁氧羰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH；X2為O或者NH。
3.根據權利要求1所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑，其特征在于當Ar1為 其中R5，R6各自獨立為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH；X2為O或者NH時，Ar2為 其中R2為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；含烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個取代苯甲酰基；叔丁氧羰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X2為O或者NH；或者Ar2為 R3，R4各自獨立為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；含烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個取代苯甲酰基；叔丁氧羰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X1為O或者NH；X2為O或者NH。
4.權利要求1所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑的制備方法，其特征在于由化合物 和Ar1CHO縮合制得，其中Ar1，Ar2各自獨立地為苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意選自下列基團中的一個、兩個或三個硝基；羧基；醛基；氧或胺取代的叔丁氧羰基，噻吩甲酰基；X為O、S或者NH；Y為O或者S。
5.權利要求1所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑的制備方法，其特征在于化合物 由 與三氟乙酸的反應物和化合物R1COX4縮合制得，其中R1，R2，R3為下列任意一種取代基H；烷基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的環烷基；苯基；芐基；烷酰基；含有包括鹵素原子、烷氧基或羥基在內的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的環烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在內的任意一個、兩個或者三個基團取代的苯甲酰基；芐酰基；噻吩甲酰基；金剛烷甲酰基；扁桃酰基；X為O、S或者NH；Y為O或者S；X1，X2，X3各自獨立為O或者NH；X4為Cl或者OH。
6.根據權利要求4或5所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑的制備方法，其特征在于縮合反應溶劑為二氯甲烷、乙酸酐、四氫呋喃、二甲基呋喃、二氯乙烷、甲苯、苯、水、二氧六環或上述溶劑的混合溶劑。
7.根據權利要求4或5所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑的制備方法，其特征在于反應溫度為-78℃至室溫或加熱溫度從50℃至230℃。
8.根據權利要求4或5所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑的制備方法，其特征在于縮合反應時用吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺、DMAP、N-甲基嗎啡啉、氯甲酸異丁酸酯作活化劑。
9.權利要求1所述的胰高血糖樣肽-1受體激動劑用作治療II型糖尿病、胰島素不敏感、肥胖癥等與糖代謝紊亂相關的疾病的藥物。
全文摘要
本發明提供一類胰高血糖樣肽－1受體激動劑，其具體結構如下經藥理試驗表明該激動劑與胰高血糖樣肽－1受體有良好的結合能力，本發明還提供了該激動劑的制備方法。
文檔編號C07D413/14GK1626521SQ20031010933
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月12日 優先權日2003年12月12日
發明者南發俊, 王明偉, 王文龍, 周彩紅 申請人:中國科學院上海藥物研究所