專利名稱：4－氨基－5－甲基吡唑衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用作醫藥、農藥等的合成中間體的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物、及其制備法。
背景技術：
4-酰氨基吡唑衍生物是一種對西紅柿瘟疫病、葡萄霜霉病、水稻枯苗病等病害顯示出優良防治效果的化合物(參照專利文獻1特開2002-138082號公報)。該4-酰氨基吡唑衍生物可以由已知的化合物經過各種中間體來合成，在吡唑環的1位上具有取代基的4-氨基-5-甲基吡唑(以下稱為“4-氨基-5-甲基吡唑類”)也是這種中間體之一。
關于4-氨基-5-甲基吡唑類的報告例不太多，曾報告1位取代基為甲基的衍生物(4-氨基-1，5-二甲基吡唑、J.Chem.Soc.，PerkinTrans.，vol.24，3721(1999))和為苯基的衍生物(4-氨基-5-甲基-1-苯基吡唑、J.Chem.Soc.，3259(1958))。專利文獻1中也有過旨在使用1位取代基為異丁基的4-氨基-5-甲基吡唑類(4-甲基-1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑)的記載，但不是作為單一成分，而是作為與3-甲基體的混合物使用。
關于這種4-氨基-5-甲基吡唑類的報告很少的原因之一，可列舉出沒有確立適當的合成法。作為4-氨基-5-甲基吡唑類的合成法，有(1)鋰化法、(2)乙酰乙酸酯法、(3)乙酰丙酮法等。以下對這些方法進行敘述。
(1)鋰化法鋰化法是將1H-吡唑烷基化，制備由通式(1-1)表示的化合物(A工序)，接著，選擇性地將該化合物的5位鋰化后，用甲基化劑將甲基導入5位，得到由通式(1-2)表示的化合物(B工序)，選擇性地將該化合物的4位硝基化后進行還原(C工序)，得到目標產物的由通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑類的方法。但是，在各工序的任一個中，反應收率和操作性均是高效率的方法尚未見報導。
(A工序、B工序、C工序) 例如，在A工序中，作為將1H-吡唑烷基化，制備由通式(1-1)表示的化合物的方法，在通常進行的條件、即在二甲基甲酰胺等的高極性溶劑中，使用氫化鈉等的強堿與烷基鹵的方法中，幾乎得不到目標化合物。而且，在Synthetic Commun.，vol.20，2849(1990)中，記載了使1H-吡唑與烷基碘和氫氧化鉀在溴化四丁基銨催化劑的存在下進行反應的方法，但除了需要高價的烷基碘以外，收率也只能達到40％左右，因此不能令人滿意。
接著，在B工序中，作為制備由通式(1-2)表示的化合物的方法，在Liebigs Ann.Chem.，vol.625，55(1959).中記載了在醚溶劑中，使用丁基鋰將由通式(1-1)表示的化合物的5位鋰化后，再用硫酸二甲酯進行處理的方法。但是收率很低，原料1-烷基吡唑殘留，難以純粹地取出作為目標產物的由通式(1-2)表示的1-烷基-5-甲基吡唑。
而且，在C工序中，將由通式(1-2)表示的化合物硝基化的方法中，不能確立酸和硝基化劑的當量、反應溫度，難以穩定地得到高收率的目標產物。
(2)乙酰乙酸酯法乙酰乙酸酯法是使通式(2-2)表示的化合物與通式(2-3)表示的化合物反應，得到通式(2-4)表示的化合物(A工序)，其次，變換該化合物的官能團后，采用Hofmann重排反應、Schmidt重排反應、Curtius重排反應、或者Lossen重排反應，制備通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑類的方法(B工序)。
(A工序和B工序) 但是，例如，在A工序的、使通式(2-2)表示的化合物與通式(2-3)表示的化合物反應形成吡唑環的反應中，在R7為苯基或雜芳基等的場合下，雖然往往可以選擇性地得到5-甲基吡唑-4-羧酸酯，但在R7為烷基、鏈烯基或者炔基的場合下，反應的選擇性低，這時，更優先生成3-甲基吡唑-4-羧酸酯。而且，如B工序，到目前為止還沒有采用Hofmann重排反應、Schmidt重排反應、Curtius重排反應、或者Lossen重排反應由5-甲基吡唑-4-羧酸衍生物合成4-氨基-5-甲基吡唑類的報告例。
(3)乙酰丙酮法乙酰丙酮法是使通式(3-2)表示的化合物與通式(3-3)表示的化合物反應，得到通式(3-1)表示的化合物(A工序)，其次，將其轉變成通式(3-4)表示的化合物(肟基體)后，采用Beckmann重排反應制備通式(Ic)表示的4-氨基-5-甲基吡唑類的方法(B工序)。
(A工序和B工序)
但是，例如，在使A工序的通式(3-2)表示的化合物與通式(3-3)表示的化合物反應來形成吡唑環的反應中，在R9為苯基或雜芳基等的場合，雖然往往可以選擇性地得到4-乙酰基-5-甲基吡唑，但在R9為甲基等烷基的場合，反應的選擇性低，這時，更優先生成4-乙酰基-3-甲基吡唑。而且，目前還沒有R9為鏈烯基或炔基的合成報告例。進而，迄今為止，還沒有采用Beckmann重排反應(也稱轉位反應)由B工序的4-乙酰基-5-甲基吡唑衍生物合成4-氨基-5-甲基吡唑類的報告例。
發明內容
如上所述，迄今已知的方法中，不能高收率地合成4-氨基-5-甲基吡唑類。本發明的目的就在于，提供一種以對工業有利的操作法高收率地合成出可用作為農藥等的合成中間體的4-氨基-5-甲基吡唑類的方法。
本發明者為解決上述課題而反復進行了精心的研究，結果發現了按照鋰化法、乙酰乙酸酯法、乙酰丙酮法等各方法，能夠高收率地合成4-氨基-5-甲基吡唑類的條件等，同時在該合成過程中還發現了各種新的化合物，基于這些經驗完成了本發明。
即，本發明包括以下(1)～(16)各發明。
(1)一種由下述通式(I)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物或其鹽 (式中，R1表示從a組、b組、或c組中選出的基團《但甲基除外》，a組為由直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基構成的組；b組為由可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基構成的組；c組為由可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基構成的組)。
(2)一種由下述通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法， (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)其中包括使1H-吡唑與烷基鹵在氫氧化鈉水溶液和有機溶劑的2層體系中，使用相轉移催化劑進行反應，獲得由下述通式(1-1)表示的化合物的工序 (式中，R2表示與前述相同含義)。
(3)一種由下述通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法， (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)。
其中包括使下述通式(1-1)表示的化合物在四氫呋喃中，與使用烷基鋰在吡唑的5位選擇性地進行鋰化后與甲基化劑進行反應，得到由下述通式(1-2)表示的化合物的工序 (式中，R2表示與前述相同含義)。
(式中，R2表示與前述相同含義)。
(4)一種由下述通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法 (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)其特征在于，將下述通式(1-2)表示的化合物硝基化后，進行還原 (式中，R2表示與前述相同含義)。
(5)一種由下述通式(1-3)表示的化合物 (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)。
(6)一種由下述通式(2-1)表示的化合物 (式中，R3表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基，R4表示羥基、低級烷氧基或氨基)。
(7)一種由下述通式(2-4)表示的化合物的制備方法 (式中，R5表示低級烷基，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)其特征在于，使下述通式(2-2)表示的化合物與下述通式(2-3)表示的化合物在酸的共存下進行反應 (式中，R5和R6各自獨立地表示低級烷基) (式中，R7表示與前述相同含義)。
(8)一種由下述通式(2-4)表示的化合物
(式中，R5表示低級烷基，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(9)一種由下述通式(2-5)表示的化合物的制備方法 (式中，R4表示羥基、低級烷氧基或氨基，R8表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基)其特征在于，對下述通式(2-1)表示的化合物進行加氫 (式中，R3表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基，R4表示與前述相同含義)。
(10)一種由下述通式(2-5)表示的化合物 (式中，R4表示羥基、低級烷氧基或氨基，R8表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基)。
(11)一種由通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法，其特征在于，將下述通式(2-4)表示的化合物的官能團變換后，通過Hofmann重排反應、Schmidt重排反應、Curtius重排反應、或者Lossen重排反應，得到下述通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物 (式中，R5表示低級烷基，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基) (式中，R7表示與前述相同含義)。
(12)一種由下述通式(3-1)表示的化合物 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(13)一種由下述通式(3-1)表示的化合物的制備方法
(式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)其特征在于，使下述通式(3-2)表示的化合物與下述通式(3-3)表示的化合物在酸的共存下進行反應 (式中，R10表示低級烷氧基、苯氧基、或者二烷基氨基) (式中，R9表示與前述相同含義)。
(14)一種由下述通式(3-1″)表示的化合物的制備方法 (式中，R9″表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、或者可以具有取代基的環烷基甲基)其特征在于，對下述通式(3-1′)表示的化合物進行加氫 (式中，R9′表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(15)一種由下述通式(3-4)表示的化合物 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(16)一種由通式(Ic)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(3-4)表示的化合物通過Beckmann重排反應，得到下述通式(Ic)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基) (式中，R9表示與前述相同含義)。
具體實施例方式
以下詳細地說明本發明。
本發明涉及由下述通式(I)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物或其鹽 (式中，R1表示從a組、b組、或c組中選出的基團《但甲基除外》，a組為由直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基構成的組；b組為由可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基構成的組；c組為由可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基構成的組)。
當R1表示a組的“為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基”時，“直鏈或支鏈C1-C6烷基”表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R1表示a組的“為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基”時，“C3-C6環烷基”表示環丙基、環丁基、環戊基、和環己基，優選為環丁基、環戊基。
當R1表示b組的“可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基”時，它們為C1-C6烷基。這種烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R1表示b組的“可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基”時，“取代基”表示C3-C6環烷基、或者苯基。C3-C6環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基、或者環己基。作為優選的取代基，可列舉出環戊基、環丁基、環戊基、和苯基，更優選環丁基或苯基。
當R1表示b組的“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“鏈烯基”是指C3-C8鏈烯基。這種鏈烯基為2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基，優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基，更優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基。
當R1表示b組的“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“取代基”表示苯基。
當R1表示b組的“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“炔基”是指C3-C8炔基。這種炔基是指2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基，優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，更優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
當R1表示b組的“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“取代基”表示苯基。
當R1表示b組的“環烯基甲基”時，“環烯基”表示環戊烯基或環己烯基。
當R1表示c組的“可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基”時，它們為C3-C6烷基。這種烷基表示丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為丙基、異丙基、丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R1表示c組的“可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基”時，“取代基”表示苯基。
當R1表示c組的“可以具有取代基的環烷基甲基”時，“環烷基甲基”是指環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基，優選為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基。
當R1表示c組的“可以具有取代基的環烷基甲基”時，“取代基”表示低級烷基或苯基。作為低級烷基，可列舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。作為優選的取代基，可列舉出甲基、乙基、或苯基，更優選可列舉出甲基或苯基。
當R1表示c組的“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“鏈烯基”是指C3-C8鏈烯基。這種鏈烯基為2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基，優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基，更優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基。
當R1表示c組的“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“取代基”表示苯基。
當R1表示c組的“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“炔基”是指C3-C8炔基。這種炔基為2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基，優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，更優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
當R1表示c組的“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“取代基”表示苯基。
當R1表示c組的“環烯基甲基”時，環烯基表示環戊烯基或環己烯基。
應予說明，在本發明中，所謂“4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的鹽”，可列舉出例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽等。
由通式(I)表示的“4-氨基-5-甲基吡唑衍生物”，可以采用以下所示的(1)鋰化法、(2)乙酰乙酸酯法、(3)乙酰丙酮法來制備。以下對各方法進行說明。
(1)鋰化法本發明的鋰化法包括后述的A工序和B工序。該方法中，由以下通式(1-1)、(1-2)表示的化合物作為合成中間體而生成，而且，最終生成物為由通式(Ia)表示的化合物。
(式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)。
(式中，R2表示與前述相同含義)。
(式中，R2表示與前述相同含義)。
當R2表示“為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基”時，“直鏈或支鏈的C1-C6烷基”表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R2表示“為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基”時，“C3-C6環烷基”表示環丙基、環丁基、環戊基、和環己基，優選為環丁基、環戊基。
本發明的鋰化法的A工序是使1H-吡唑與烷基鹵在氫氧化鈉水溶液與有機溶劑的2層體系中使用相轉移催化劑進行反應，制備通式(1-1)表示的1-烷基吡唑的工序。
(A工序) 作為本工序中使用的相轉移催化劑，只要是具有相轉移催化能力的就沒有限定。作為這種催化劑，可列舉出例如，四甲基銨鹽類、四乙基銨鹽類、四丁基銨鹽類、芐基三甲基銨鹽類、Aliquat(注冊商標)175或者Aliquat(注冊商標)336等的季銨鹽類、四甲基鏻鹽類、四丁基磷鹽類、或者甲基三苯基磷鹽類等的磷鹽類、或者冠醚類，優選為銨鹽類，更優選為溴化四丁基銨、硫酸四丁基銨、或者Aliquat(注冊商標)336。
本工序中使用的氫氧化鈉的量，相對于所使用的1H-吡唑，只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選為2～4當量，更優選為2～3當量。
本工序中使用的氫氧化鈉水溶液的濃度沒有特別的限定，優選為10％～飽和溶液，更優選為30％～飽和溶液。
本工序中使用的烷基鹵是指例如，烷基氯、烷基溴。
本工序中使用的烷基鹵的量，相對于所使用的1H-吡唑，只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選為1～2當量，更優選為1～1.2當量。
本工序中使用的有機溶劑，只要是對反應為惰性的，就沒有特別的限定，優選為己烷、辛烷、癸烷、異辛烷、環己烷、甲基環己烷、二甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、メシチレン等的烴類，更優選為甲基環己烷、二甲基環己烷、甲苯和二甲苯。
對反應溫度沒有特別的限定，通常為室溫～回流溫度，優選為60℃～回流溫度。
本發明的鋰化法的B工序，是使通式(1-1)表示的1-烷基吡唑在四氫呋喃中，通過使用烷基鋰將吡唑的5位選擇性地鋰化后與甲基化劑進行反應來制備通式(1-2)表示的1-烷基-5-甲基吡唑的工序。
(B工序) 本工序中使用的烷基鋰是指例如，甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、異丙基鋰、丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等，優選為丁基鋰。
本工序中使用的烷基鋰的量，相對于所使用的由通式(1-2)表示的1-烷基-5-甲基吡唑，通常為1～1.5當量，優選為1～1.3當量，更優選為1～1.2當量。
作為本工序中使用的甲基化劑，只要是通常使用的親電子的甲基化劑就沒有特別的限定。作為這種甲基化劑，可列舉出例如，碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、甲基三氟甲磺酸、以及碳酸二甲酯等，優選為碘甲烷、硫酸二甲酯和甲基三氟甲磺酸，更優選為碘甲烷。
本工序中使用的甲基化劑的量，相對于所使用的由通式(1-1)表示的1-烷基吡唑，通常只要在1當量以上就沒有問題，優選為1～1.5當量，更優選為1～1.2當量。
本工序的反應溫度通常為-100℃～-10℃，優選為-70℃～-10℃，更優選為-30℃～-10℃。
本發明的鋰化法的C工序，是將通式(1-2)表示的1-烷基-5-甲基吡唑的4位選擇性地硝基化，得到由通式(1-3)表示的1-烷基-4-硝基-5-甲基吡唑后，將硝基還原，制備通式(Ia)表示的4-氨基-1-烷基-5-甲基吡唑的工序，該工序由硝基化工序(C1工序)和還原工序(C2工序)構成。
(C工序) C1工序通常在濃硫酸中使用硝基化劑來進行。
作為本工序中使用的硝基化劑，只要是在酸性條件下的硝基化中通常使用的就沒有特別的限定。作為這種硝基化劑，可列舉出例如濃硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀和硝酸銨等，優選為濃硝酸。
本工序中使用的硝基化劑的量，相對于所使用的由通式(1-2)表示的1-烷基-5-甲基吡唑，通常為1～3當量，優選為1～2當量，更優選為1～1.6當量。
本工序中使用的濃硫酸的量，相對于通式(1-2)表示的1-烷基-5-甲基吡唑，通常為6～12當量，優選為6～10當量，更優選為6.5～8當量。
反應溫度只要在0℃～150℃以下就沒有特別的限定，優選在10℃～室溫開始反應，按照能夠利用反應熱來維持30～70℃的條件加入硝基化劑。
反應結束后，中和后，提取目標化合物，但是，作為所使用的中和劑，通常使用無機堿。作為這種無機堿，可列舉出例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水等，優選為氫氧化鈉或氨水，更優選為氨水。
C2工序通常采用催化加氫來進行。
作為本工序中使用的催化劑，只要是催化劑加氫中通常使用的就沒有特別的限定。作為這種催化劑，可以使用例如鈀-炭催化劑、鉑-炭催化劑、阮內鎳、威爾金森復合物等，優選為鈀-炭催化劑或阮內鎳，更優選為鈀-炭催化劑。
本工序中的氫壓力只要在1氣壓以上就沒有特別的限定，通常為1～20氣壓，優選為1～10氣壓。
本工序通常在溶劑中進行。溶劑只要是對本反應為惰性的就沒有特別的限定，作為這種溶劑，可以使用水、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等的醇類，或者乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯類等，優選為水、甲醇或乙酸乙酯，更優選為甲醇。
本工序的反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫～150℃下進行，優選在室溫下開始反應，按照能夠利用反應熱來維持40℃～130℃的條件調整氫壓力。
在A工序、B工序、以及C工序的各工序反應結束后，根據在后處理后生成物的物性成為酸性、中性、或堿性后，進行分離操作。分離后，生成物直接地或者根據需要采用蒸餾、重結晶、或者色譜等通常的精制法進行精制，然后再進行下一道工序。
(2)乙酰乙酸酯法本發明的乙酰乙酸酯法包括后述的A工序和B工序，另外，根據情況，還可包括C工序。按照該方法，使用以下通式(2-1)、(2-2)、(2-3)、(2-4)、和(2-5)表示的化合物作為合成中間體來生成，而且，最終生成物為通式(Ib)表示的化合物。
(式中，R3表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基。R4表示羥基、低級烷氧基或氨基)。
(式中，R5和R6各自獨立地表示低級烷基)。
(式中，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(式中，R5、R7表示與前述相同含義)。
(式中，R8表示可以具有取代基的烷基)。
(式中，R7表示與前述相同含義)。
當R3表示“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“鏈烯基”是指C3-C8鏈烯基。這種鏈烯基為2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基，優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基，更優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基。
當R3表示“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“取代基”表示苯基。
當R3表示“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“炔基”是指C3-C8炔基。這種炔基為2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基，優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，更優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
當R3表示“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“取代基”表示苯基。
當R3表示“環烯基甲基”時，“環烯基”表示環戊烯基或環己烯基。
當R4表示“低級烷氧基”時，“低級烷氧基”是指直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基。作為這種烷氧基，可列舉出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、或叔丁氧基等，優選為甲氧基、乙氧基、或叔丁氧基，更優選為甲氧基或乙氧基。
當R5和R6各自獨立地表示“低級烷基”時，它們可以相互相同或不同。作為這種低級烷基，可列舉出例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等，優選為甲基、乙基、或叔丁基，更優選為甲基或乙基。
當R7表示“可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基”時，它們為C1-C6烷基。這種烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R7表示“可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基”時，“取代基”表示C3-C6環烷基、或苯基。C3-C6環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。作為優選的取代基，可列舉出環戊基、環丁基、環戊基、以及苯基，更優選為環丁基或苯基。
當R7表示“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“鏈烯基”是指C3-C8鏈烯基。這種鏈烯基為2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基，優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基，更優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基。
當R7表示“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“取代基”表示苯基。
當R7表示“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“炔基”是指C3-C8炔基。這種炔基為2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基，優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，更優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
當R7表示“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“取代基”表示苯基。
當R8表示“可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基”時，它們為C1-C6烷基。這種烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R8表示“可以具有取代基的烷基”時，“取代基”表示C3-C6環烷基、或苯基。C3-C6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。作為優選的取代基，可列舉出環戊基、環丁基、環戊基、以及苯基，更優選為環丁基或苯基。
本發明的由通式(2-1)表示的化合物的具體例示于表1和表2中。
表1
表2
表中Meはメチル基を、Etはチル基を、Prはブロヒル基を、iPr はィソブロヒル基を、Buはブチル基を、cycPen は1-シクロベンテニル基を、cycHex は1-シクロヘキセニル基をそれそれぁちわす。
表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示異丙基，Bu表示丁基，cycPen表示1-環戊烯基，cycHex表示1-環己烯基。
本發明的乙酰乙酸酯法的A工序，是使通式(2-2)表示的化合物與通式(2-3)表示的化合物在酸的共存下進行反應，位置選擇性地制備通式(2-4)表示的化合物的工序。
(A工序)
本工序中使用的酸只要是通常的布朗斯臺德酸就沒有特別的限定。作為這種酸，可以使用例如，氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、或者它們的混合物，優選為氯化氫、鹽酸、硫酸、甲磺酸、或對甲苯磺酸，更優選為氯化氫、鹽酸、或硫酸。
所使用的酸的量，相對于上述通式(2-3)的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，通常為1～10當量，優選為1～4當量，更優選為1～1.5當量。
所使用的酸，除了上述通式(2-3)的化合物以外，也可以作為通式(2-3)的化合物的鹽使用。
反應通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要是不抑制反應的就沒有特別的限定。作為這種溶劑，可以使用例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；乙醚或四氫呋喃等醚類；或者二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵代溶劑等，優選為醇類，更優選為甲醇或乙醇。
反應溫度沒有特別的限定，通常在-70℃～50℃、優選在-20℃～室溫、更優選在-5℃～10℃下進行。
本發明的乙酰乙酸酯法的B工序是將通式(2-4)表示的化合物的官能團變換后，采用Hofmann重排反應、Schmidt重排反應、Curtius重排反應、或者Lossen重排反應，制備通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的工序。
(B工序) B1工序是將通式(2-4)表示的化合物的烷氧基用氨基取代，制備通式(2-6)(R7表示與前述相同含義)。表示的化合物的工序，可以按照例如Tetrahedron，vol.31，2659(1975).、Can.J.Chem.，vol.47，3671(1969).、J.Chem.Soc.，C，1969，1729.以及J.Am.Chem.Soc.，vol.82，2725(1960).等中記載的方法進行。
將酯的烷氧基用氨基取代的反應，通常使用氨氣、氨水或氨基金屬等氨基化劑來進行。作為氨基金屬，只要是通常能夠購得的就沒有特別的限制，作為這種氨基金屬，可列舉出例如，氨基鈉或氨基鉀等，優選為氨基鈉。
所使用的氨基化劑的量，相對于所使用的通式(2-4)的化合物的量，只要在1當量以上，就沒有特別的限制，通常使用1～100當量，優選使用2～50當量，更優選使用3～40當量。
反應通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要是不抑制反應的，就沒有特別的限制，在使用氨基金屬的場合，避免質子性溶劑。使用氨氣或氨水作為氨基化劑的場合，作為這種溶劑，可列舉出例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類等或者它們的混合物，優選為醇類、醚類、酰胺類或亞砜類，更優選為醇類、酰胺類。使用氨基金屬作為氨基化劑的場合，作為這種溶劑，可列舉出乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類或者它們的混合物等，優選為醚類、酰胺類或亞砜類，更優選為酰胺類。
反應溫度沒有限制，通常在0℃～200℃下、優選在室溫～200℃下、更優選在室溫～180℃下進行反應。
B2工序是將通式(2-4)表示的化合物水解，得到通式(2-7)(R7表示與前述相同含義)。表示的羧酸的工序。
反應采用作為酯的水解反應已知的方法進行，通常在酸或堿的存在下進行。
作為在酸存在下進行反應的場合所使用的酸沒有特別的限定。作為這種酸，可以使用例如鹽酸、氫溴酸或硫酸，優選為鹽酸或硫酸，更優選為鹽酸。
作為在堿存在下進行反應的場合所使用的堿沒有特別的限定。作為這種堿，可列舉出例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫等，優選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，更優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
所使用的酸或堿的量，相對于所使用的通式(2-4)的化合物，只要在1當量以上，就沒有特別的限定，通常為2～20當量，優選為2～10當量，更優選為2～6當量。
反應通常在溶劑中進行。作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應的，就沒有特別的限制。作為這種溶劑，可列舉出例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類等或者它們的混合物，優選為水、醇類、醚類、酰胺類或亞砜類，更優選為水或醇類。
反應溫度沒有特別的限定，通常在-20℃～180℃下、優選在-20℃～100℃下、更優選在-10℃～80℃下進行反應。
B3工序是由通式(2-7)(R7表示與前述相同含義)。表示的羧酸制備通式(2-6)表示的羧酸酰胺的工序，可以按照例如Tetrahedron，vol.31，2659(1975).、J.Org.Chem.，vol.24，1632(1959).、Helv.Chim.Acta.，vol.29，1438(1946).或者Tetrahedron Lett.，vol.41，5229(2000).等中記載的方法進行。
由羧酸制備羧酸酰胺的反應，通常使羧酸與氨氣或氨水等進行反應，根據不同場合使用脫水劑。
所使用的氨氣或氨水等的量，相對于所使用的通式(2-7)的化合物的量，只要在1當量以上，就沒有特別的限制，通常使用1～100當量，優選使用2～50當量，更優選使用3～40當量。
在使用脫水劑的場合，作為脫水劑沒有特別的限制，可以使用例如離子交換樹脂或分子篩等。
反應通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要是不抑制反應的，就沒有特別的限制。作為這種溶劑，可列舉出例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類等或者它們的混合物，優選為醇類、醚類、酰胺類或亞砜類，更優選為醇類、酰胺類。
對反應溫度沒有限制，通常在0℃～200℃下、優選在室溫～200℃下、更優選在室溫～180℃下進行反應。
B4工序是由通式(2-7)表示的羧酸得到通式(2-8)(X表示氯原子、溴原子、甲氧基碳酰氧基、乙氧基碳酰氧基或苯氧基碳酰氧基)。表示的化合物的工序。
X為氯原子或溴原子的場合，反應采用作為酰基氯或酰基溴的合成法通常已知的方法，使用草酰氯、亞硫酰氯、氯氧化磷、五氯化磷、草酰溴、亞硫酰溴、溴氧化磷或五溴化磷等氯化劑或溴化劑來進行。
氯化劑或溴化劑的量，相對于所使用的由通式(2-7)表示的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，通常為1～10當量，優選為1～5當量，更優選為1～2當量。
如果根據不同情況添加堿，則往往能使反應快速進行。作為堿沒有特別的限定，可以使用例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或二異丙基乙胺等胺類；吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或三嗪等含氮雜環化合物；或者三甲基膦、三乙基膦或三苯基膦等膦類等，優選為三甲胺、三乙胺或吡啶。
反應在溶劑中或在無溶劑下進行。在使用溶劑的場合，作為溶劑，只要不抑制反應的就沒有特別的限制。作為這種溶劑，可列舉出例如戊烷、己烷、辛烷、環己烷、苯、甲苯或二甲苯等烴類；乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷等鹵代溶劑；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類或者它們的混合物，優選為烴類、醚類或鹵代溶劑，更優選為醚類或鹵代溶劑。
反應溫度沒有特別的限定，通常在-20℃～180℃、優選在-20℃～100℃、更優選在-10℃～80℃下進行。
X為甲氧基碳酰氧基、乙氧基碳酰氧基或苯氧基碳酰氧基的場合，按照作為混合酸酐的合成通常已知的方法，在堿存在下，使用氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯或氯代碳酸苯酯等氯代碳酸酯類來進行。
所使用的氯代碳酸酯的量，相對于所使用的通式(2-7)的化合物的量，通常為1～2當量，優選為1～1.5當量，更優選為1～1.2當量。
作為所使用的堿，可以使用通常的三烷基胺，優選為三甲胺、三乙胺、三丙胺或二異丙基乙胺。
所使用的堿的量，相對于所使用的通式(2-7)的化合物的量，只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選為1～3當量，更優選為1～2當量。
反應通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要不抑制反應就沒有特別的限制。作為這種溶劑，可列舉出例如戊烷、己烷、辛烷、環己烷、苯、甲苯或二甲苯等烴類；乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷等鹵代溶劑；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類或者它們的混合物，優選為醚類或鹵代溶劑，更優選為醚類。
反應溫度沒有特別的限定，通常在-100℃～50℃、優選在-70℃～室溫、更優選在～40℃～室溫下進行。
B5工序是由通式(2-8)表示的化合物制備酰胺體(2-6)的工序，是通過使通式(2-8)表示的化合物與氨氣或氨水反應來進行。
所使用的氨氣或氨水的量，相對于所使用的通式(2-8)的化合物的量，只要在1當量以上就沒有特別的限制，通常使用2～10當量，優選使用2～5當量，更優選使用2～3當量。
反應通常在無溶劑下或者在溶劑中進行。在溶劑中進行的場合，溶劑只要是不抑制反應的就沒有特別的限制，可列舉出水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；戊烷、己烷、辛烷、環己烷、苯、甲苯或二甲苯等烴類；乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類等或者它們的混合物，優選為醚類、酰胺類或亞砜類，更優選為醇類、酰胺類。使用氨基金屬作為氨基化劑的場合，作為這種溶劑，可列舉出乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷等鹵代溶劑，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類或者它們的混合物等，優選為烴類、醚類、或鹵代溶劑，更優選為醚類。
反應溫度沒有限制，通常在-20℃～100℃、優選在-20～50℃、更優選在-20～室溫下進行。
B6工序是由通式(2-6)表示的酰胺類通過重排反應制備由通式(Ib)表示的4-氨基吡唑的工序。
該工序是按照一般作為Hofmann重排已知的反應、例如，日本化學會編，實驗化學講座第4版，20卷，304頁(丸善，東京)或者在其中引用的方法等來進行。
反應通常使用堿與次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸等來進行。
作為所使用的堿，通常只要是無機堿就沒有特別的限定。作為這種堿，優選的可列舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，更優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
所使用的堿的量，相對于所使用的通式(2-6)的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選為1～50當量，更優選為3～20當量。
所使用的次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸等，可以在反應液中使用它們本身或者它們的鹽，而且也可以直接使用在前述堿的水溶液中吹入氯或溴而在體系中生成的鹽。
所使用的次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸等的量，相對于所使用的通式(2-6)的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選為1～20當量，更優選為1～10當量。
反應通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要不抑制反應就沒有特別的限定，優選使用水、甲醇、乙醇或丙醇等低級醇類；或者它們的混合物。
反應溫度沒有特別的限定，通常在-20℃～150℃、優選在-20℃～80℃、更優選在-10℃～60℃下進行。
重排反應結束后，由于往往以作為中間體的異氰酸酯或氨基甲酸的形式穩定地存在，因此，往往需要再進行水解處理。
水解處理通常使用堿或酸來進行。作為所使用的堿，通常使用本反應中使用的堿。所使用的堿的量，只要在1當量以上就沒有特別的限制，通常使用1～50當量，優選使用1～20當量，更優選使用1～10當量。水解溫度沒有特別的限定，通常在0℃～120℃、優選在0℃～80℃、更優選在室溫～80℃下進行。
B7工序是由通式(2-8)表示的化合物經由酰基疊氮化合物或氧肟酸通過重排反應制備通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的工序。
該工序在經由酰基疊氮化合物的場合，一般是作為Curtius重排已知的反應，而在經由氧肟酸的場合，一般是作為Lossen重排已知的反應。作為這些反應的順序，可按照例如，日本化學會編，實驗化學講座第4版，20卷，305頁(丸善，東京)；日本化學會編，實驗化學講座第4版，20卷，306頁(丸善，東京)；或者在其中引用的方法等來進行。
在Curtius重排的場合，由于經由酰基疊氮化物，因此使通式(2-8)表示的化合物與疊氮化金屬類進行反應，接著進行重排反應、水解，得到作為目標產品的由通式(Ib)表示的4-氨基吡唑類。
作為所使用的疊氮化金屬類沒有特別的限定，通常使用疊氮化鈉或疊氮化鉀。
所使用的疊氮化金屬類的量，相對于所使用的由通式(2-8)表示的化合物，通常只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選使用1～10當量，更優選使用1～5當量。
反應通常在溶劑中進行。作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應的就沒有特別的限制。作為這種溶劑，可以使用例如，己烷、辛烷、苯、甲苯或二甲苯等烴類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷等鹵代溶劑；水、甲醇、乙醇、丙醇或叔丁醇等質子性溶劑；乙醚、四氫呋喃、或二噁烷等醚類；或者它們的混合物等，優選為烴類或質子性溶劑，更優選為苯、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇。
對反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫～180℃、優選在室溫～150℃、更優選在室溫～120℃下進行。
在Lossen重排的場合，由于經由氧肟酸，在使由通式(2-8)表示的化合物與通常羥胺或其鹽、或者與硝基甲烷進行反應后，通過重排反應，得到由通式(Ib)表示的4-氨基-5-吡唑衍生物。
所使用的羥胺或其鹽、或者硝基甲烷的量，相對于所使用的由通式(2-8)表示的化合物，通常只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選使用1～10當量，更優選使用1～5當量。
反應通常在溶劑中進行。作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應的就沒有特別的限制，通常在水中、酸共存下進行。
作為共存的酸，通常使用無機酸，優選為硫酸或磷酸。
反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫～200℃、優選在室溫～180℃、更優選在室溫～160℃下進行。
B8工序是由通式(2-7)表示的羧酸通過重排反應制備由通式(Ib)表示的4-氨基吡唑類的工序，是通常作為Schmidt重排反應已知的反應。作為這些反應的順序，按照例如，日本化學會編，實驗化學講座第4版，20卷，304頁(丸善，東京)或者在其中引用的方法等來進行。
反應通常在由通式(2-7)表示的化合物與酸共存下、與疊氮酸反應來進行。
疊氮酸通常使用疊氮酸本身、或者通過在酸中加入疊氮化金屬類而在體系內生成疊氮酸來使用。
所使用的疊氮酸的量，相對于所使用的由通式(2-7)表示的化合物，通常只要在1當量以上就沒有特別的限制，優選使用1～10當量，更優選使用1～3當量。
作為共存的酸沒有特別的限定。作為這種酸，通常使用強酸，優選為多磷酸、硫酸、或三氟乙酸等，更優選為多磷酸或硫酸。
反應通常在溶劑中進行。作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應的就沒有特別的限制，作為這種溶劑，可以使用例如，己烷、辛烷、苯、甲苯或二甲苯等烴類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷等鹵代溶劑；水、甲醇、乙醇、丙醇或叔丁醇等質子性溶劑、或者它們的混合物等，優選為烴類或質子性溶劑，更優選為苯、甲苯、水、甲醇、乙醇。
反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫～180℃、優選在室溫～150℃、更優選在室溫～120℃下進行。
本發明的乙酰乙酸酯法的C工序是對由通式(2-1)表示的化合物進行加氫來制備由通式(2-5)表示的化合物的工序，反應通過通常的催化加氫來進行。
(C工序) 作為本工序中使用的催化劑，只要是催化加氫中通常使用的就沒有特別的限定。作為這種催化劑，可以使用例如鈀-炭催化劑、鉑-炭催化劑、阮內鎳、威爾金森復合物等，優選為鈀-炭催化劑或阮內鎳，更優選為鈀-炭催化劑。
本工序中的氫壓力只要在1氣壓以上就沒有特別的限定，通常為1～10氣壓，優選為1～5氣壓，更優選為1～3氣壓。
本工序通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要是對本反應為惰性的就沒有特別的限定，作為這種溶劑，可以使用水、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等醇類，或者乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類等，優選為水、甲醇或乙酸乙酯，更優選為甲醇。
本工序的反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫～150℃下進行，優選為室溫。
A工序、B工序和C工序各工序的反應結束后，根據后處理后的生成物的物性，成為酸性、中性、或堿性后，進行分離操作。分離后，生成物可以直接地或者根據需要采用蒸餾、重結晶、或色譜等通常的精制法進行精制，然后進行后續的工序。
(3)乙酰丙酮法本發明的乙酰丙酮法包括后述的A工序和B工序(包括B1工序、B2-1工序、B2-2工序)。按照該方法，由以下的通式(3-1)、(3-2)、(3-3)、和(3-4)表示的化合物作為合成中間體來生成，而且，最終生成物為通式(Ic)表示的化合物。
(式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(式中，R10表示低級烷氧基、苯氧基、或二烷基氨基)。
(式中，R9表示與前述相同含義)。
(式中，R9表示與前述相同含義)。
(式中，R9表示與前述相同含義)。
當R9表示“可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基”時，它們為C3-C6烷基。這種烷基是指(表示？)丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基等，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基。
當R9表示“可以具有取代基的烷基”時，“取代基”表示苯基。
當R9表示“可以具有取代基的環烷基甲基”時，“環烷基甲基”是指環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基，優選為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基。
當R9表示“可以具有取代基的環烷基甲基”時，“取代基”表示低級烷基或苯基。作為低級烷基，可列舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。作為優選的取代基可列舉出甲基、乙基、或苯基，更優選可列舉出甲基或苯基。
當R9表示“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“鏈烯基”是指C3-C8鏈烯基。這種鏈烯基為2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基，優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基，更優選為2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基(甲代烯丙基)、2-甲基-2-丁烯基。
當R9表示“通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基”時，“取代基”表示苯基。
當R9表示“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“炔基”是指C3-C8炔基。這種炔基為2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基，優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，更優選為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
當R9表示“通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基”時，“取代基”表示苯基。
當R9表示“環烯基甲基”時，“環烯基”表示環戊烯基或環己烯基。
當R10表示“低級烷氧基”時，“低級烷氧基”是指直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基。作為這種烷氧基，可列舉出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、或叔丁氧基等，優選為甲氧基、乙氧基、或叔丁氧基，更優選為甲氧基或乙氧基。
當R10表示“二烷基氨基”時，作為“二烷基氨基”，可列舉出例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基-甲基氨基等，優選為二甲基氨基。
本發明的乙酰丙酮法的A工序是使通式(3-2)表示的化合物與通式(3-3)表示的化合物在酸的共存下進行反應，位置選擇性地制備由通式(3-1)表示的化合物的工序。
(A工序) 本工序中使用的酸只要是通常的布朗斯臺德酸就沒有特別的限定。作為這種酸，可以使用例如，氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、或者它們的混合物，優選為氯化氫、鹽酸、硫酸、甲磺酸、或對甲苯磺酸，更優選為氯化氫、鹽酸、或硫酸。
所使用的酸的量，相對于上述通式(3-3)的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，通常為1～10當量，優選為1～4當量，更優選為1～1.5當量。
所使用的酸，除了可以是上述通式(3-3)的化合物以外，也可以作為通式(3-3)的化合物的鹽使用。
反應通常在溶劑中進行。作為溶劑，只要是不抑制反應的就沒有特別的限定。作為這種溶劑，可以使用例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；乙醚或四氫呋喃等醚類；或者二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵代溶劑等，優選為醇類，更優選為甲醇或乙醇。
反應溫度沒有特別的限定，通常在-20℃～50℃、優選在-5℃～室溫下進行。
本發明的乙酰丙酮法的B工序，是將A工序中得到的由通式(3-1)表示的化合物轉變成由通式(3-4)表示的化合物(肟基化合物)后，通過Beckmann重排反應來制備由通式(Ic)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的工序。
(B工序) B1工序是將由通式(3-1)表示的化合物的羰基進行肟基化，制備由通式(3-4)(式中，R9表示與前述相同含義)。表示的化合物的工序，可以按照例如J.Am.Chem.Soc.，vol.66，1293(1944).、J.Org.Chem.，vol.3，300(1938).、Chem.Ber.，vol.23，1452(1890).等中記載的方法來進行。
將羰基進行肟基化的反應，通常在羥胺或堿存在下，使用羥胺鹽來進行。作為羥胺鹽，只要是通常能夠購得的就沒有特別的限制，作為這種羥胺鹽，可列舉出例如，羥胺鹽酸鹽或羥胺硫酸鹽等。
作為在堿存在下進行反應的場合所使用的堿沒有特別的限定。作為這種堿，可列舉出例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、乙酸鈉或乙酸鉀等無機堿；氨、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或二甲基吡啶等胺類等。優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、三乙胺、吡啶。
所使用的羥胺類和堿的量，相對于所使用的通式(3-1)的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，通常為1～10當量，優選為1～5當量。
反應通常在溶劑中進行。溶劑只要是不抑制反應的就沒有特別的限制，作為這種溶劑，可列舉出例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類等或者它們的混合物，優選為水、醇類或者它們的混合物。
反應溫度沒有限制，通常在0℃～200℃、優選在室溫～80℃下進行。
B2工序是由通式(3-4)表示的化合物通過重排反應合成由通式(3-5)(式中，R9表示與前述相同含義)。表示的N-(5-甲基吡唑-4-基)乙酰胺(B2-1工序)，在反應后處理的同時將乙酰胺水解，得到由通式(Ic)(式中，R9表示與前述相同含義)。表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物(B2-2工序)的工序。
該B2-1工序是一般作為Beckmann重排反應已知的反應，按照例如，日本化學會編，實驗化學講座第4版，20卷，308頁(丸善，東京)和在其中引用的方法等來進行。
反應通常使用五氯化磷、氯氧化磷、五氧化二磷、多磷酸、濃硫酸、三氟乙酸等強酸、或者磺酰氯-吡啶等來進行。優選可以使用多磷酸、濃硫酸等強酸。
所使用的強酸的量，相對于所使用的通式(3-4)的化合物，只要在1當量以上就沒有特別的限定，優選為1～20當量，更優選為1～10當量。
反應通常在無溶劑下進行，但只要不抑制反應，有時也可以使用溶劑。作為這種溶劑，可以使用例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類。
對反應溫度沒有特別的限定，通常在-20℃～200℃、優選在0℃～180℃下進行。
B2-2工序為水解工序，將反應混合物用水稀釋并使其過熱來完成。
稀釋的水的量沒有特別的限定，通常為所使用的酸的1～10倍量，優選為1～5倍量。對水解溫度沒有特別的限定，通常在室溫～150℃、優選在80℃～120℃下進行。
而且，該水解工序也可以在堿性條件下進行。
作為所使用的堿，可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等強堿。
所使用的堿的量只要在1當量以上就沒有特別的限制，通常使用1～50當量，優選使用1～20當量。
反應通常在水中進行，只要不抑制反應，有時也可以使用溶劑。作為這種溶劑，可以使用例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇等醇類。
對水解溫度沒有特別的限定，通常在室溫～200℃、優選在80℃～180℃下進行。
在A工序和B工序的反應結束后，根據后處理后的生成物的物性，成為酸性、中性、或堿性后，進行分離操作。分離后，對生成物可以直接地或者根據需要采用蒸餾、重結晶、或色譜等通常的精制法進行精制，然后進行后續的工序。
另外，本發明的乙酰丙酮法的B1工序，包含通過對由下述通式(3-1′)表示的化合物進行加氫來制備由通式(3-1″)表示的化合物的工序，加氫反應通過通常的催化加氫來進行，可以適宜地按照上述乙酰乙酸酯法的C工序中的加氫方法來進行。
即，本發明還提供一種由通式(Ic′)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法，其特征在于，對由下述通式(3-1′)表示的化合物進行加氫，制備由下述通式(3-1″)表示的化合物，將其肟基化，得到下述通式(3-4′)表示的化合物，進而通過Beckmann重排反應得到下述通式(Ic′)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物 (式中，R9′表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
(式中，R9″表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、或者可以具有取代基的環烷基甲基)。
(式中，R9″表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、或者可以具有取代基的環烷基甲基)。
(式中，R9″表示與前述相同含義)。
下面示出本發明的實施例和比較例，進一步地進行詳細說明。
實施例〔實施例1〕鋰化法
(實施例1-1)1-異丁基吡唑(A工序)在1H-吡唑(100.0g，1.47mol)的甲基環己烷(200ml)溶液中加入溴異丁烷(176ml，1.62mol)、溴化四正丁基銨(4.8g，0.015mol)、以及40％氫氧化鈉水溶液(192ml，2.94mol)，在油浴溫度110℃下，一邊劇烈攪拌，一邊回流5.5小時。冷卻至室溫后，將有機相分液，用水、接著用食鹽水洗滌。將得到的有機相用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，得到約含0.5％甲基環己烷的目標化合物(183.1g，1.47mol)。收率100％。
MASS(EI)；M/z124(M+)，109，81.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.9Hz)，2.21(1H，brhep，J＝6.9Hz)，3.92(2H，d，J＝7.3Hz)，6.23(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝2.1Hz)，7.35(1H，d，J＝2.1Hz)，7.50(1H，d，J＝1.7Hz).
(實施例1-2)1-環丁基甲基吡唑(A工序)在1H-吡唑(25.0g，0.37mol)的甲基環己烷(50ml)溶液中加入溴環丁基甲烷(45ml，0.40mol)、溴化四正丁基銨(1.2g，0.004mol)、以及40％氫氧化鈉水溶液(48ml，0.734mol)，在油浴溫度110℃下，一邊劇烈攪拌，一邊回流5.5小時。冷卻至室溫后，將有機相分液，用水、接著用食鹽水洗滌。將得到的有機相用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，得到約含0.6％甲基環己烷的目標化合物(52.1g，0.360mol)。收率98％。
MASS(EI)；M/z136(M+)，107，81，64.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69-2.15(6H，m，)，2.82(1H，hep，J＝7.4Hz)，4.14(2H，d，J＝7.4Hz)，6.22(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝2.2Hz)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz).
(實施例1-3)
1-新戊基吡唑(A工序)在1H-吡唑(20.0g，0.294mol)的甲基環己烷(40ml)溶液中加入溴新戊烷(45ml，0.324mol)、溴化四正丁基銨(0.95g，0.003mol)、以及40％氫氧化鈉水溶液(38ml，0.581mol)，在油浴溫度130℃下，一邊劇烈攪拌，一邊回流攪拌4小時。向其中進一步加入溴化四正丁基銨(8.55g，0.03mol)，回流攪拌5小時后，在室溫下放置12小時。(由于反應基本上不進行)向其中加入1，2，4-三甲基環己烷(40ml)，在油浴溫度160℃下回流攪拌5小時后，在室溫下放置12小時。進而加入溴新戊烷(8.1ml，0.06mol)，在油浴溫度160℃下回流攪拌4天。冷卻至室溫后，加入水，用甲基環己烷進行萃取。將萃取層用水、接著用食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的油狀物(19.44g)減壓蒸餾(沸點42～110℃)，得到目標化合物的、1-丁基吡唑、1，2，4，-三甲基環己烷、以及甲基環己烷的約4∶3∶3∶1的混合物。
MASS(EI)；M/z138(M+).
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(9H，s)，3.92(2H，s)，6.24(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝2.1Hz)，7.34(1H，d，J＝2.1Hz)，7.49(1H，d，J＝1.7Hz).
(比較例1-1)1-異丁基吡唑(按照Synthetic Commun.，vol.20，2849(1990).中記載的方法)將1H-吡唑(5.1g，74.91mmol)、氫氧化鉀(9.1g，162.18mmol)、以及溴化四丁基銨(2.0g，6.20mmol)在乳缽中充分混合后，轉移至燒瓶中，用超聲波洗滌機照射50分鐘超聲波。向其中加入碘異丁烷(8.8ml，76.47mmol)，攪拌60小時。向反應混合物中注入水，用甲醇-氨仿(110)進行萃取。將萃取層干燥后，濃縮，蒸餾得到目標化合物(3.97g，30.52mmol)。收率41％。
(實施例1-4)
1-異丁基-5-甲基吡唑(B工序)在2L的4口燒瓶上，安裝機械式攪拌裝置、ジムロ一ト、溫度計、以及橡膠塞，在氮氣氛下，加入(實施例1-1)中合成的1-異丁基吡唑(104.0g，0.838mol)。進而加入THF(500ml)制成溶液后，冷卻至-50℃。一邊攪拌一邊花30分鐘向其中滴入10當量濃度的正丁基鋰(100ml，1.000mol)(不使溫度超過-20℃)。然后，將反應混合液在-20～-15℃下攪拌1.5小時后，將橡膠塞用200ml的等壓滴液漏斗替換，花40分鐘滴入碘甲烷(63ml，1.012mol)的THF(100ml)溶液(不使溫度超過-10℃)。將反應混合液在-30～-15℃下攪拌1.5小時后，花20分鐘滴入水(200ml)(不使溫度超過-10℃)。使反應混合物升溫至室溫，將其濃縮至約500ml。向其中加入水500ml，用乙酸乙酯己烷(2∶1)進行萃取。將萃取相用水、接著用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到目標化合物(107.8g，0.780mol)。收率93％。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.91(6H，d，J＝6.9Hz)，2.20(1H，brhep，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，3.81(2H，d，J＝6.9Hz)，5.98(1H，d，J＝1.1)，7.38(1H，d，J＝1.1Hz).
(比較例1-2)1-異丁基-5-甲基吡唑(按照Liebigs Ann.Chem.，Vol.625，55(1959).中記載的方法)在1-異丁基吡唑(333.7mg，2.719mmol)的乙醚(5ml)溶液中，一邊在-15℃下攪拌，一邊滴入1.59當量濃度的正丁基鋰(2.6ml，4.134mmol)。將反應混合液在同溫度下攪拌40分鐘后，加入硫酸二甲酯(0.4ml，4.227mmol)的乙醚(3ml)溶液。將反應混合液攪拌1小時后，加入水，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取相用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到目標化合物與原料按3.6∶1的混合物(約420mg)。換算收率78％。
(實施例1-5)1-異丁基-5-甲基-4-硝基吡唑(C1工序)在2L的4口燒瓶上，安裝機械式攪拌裝置、ジムロ一ト、溫度計、以及200ml的等壓滴液漏斗，加入(實施例1-2)中合成的1-異丁基-5-甲基吡唑(107.8g，0.780mol)。用冰浴冷卻至10℃后，一邊攪拌一邊向其中花40分鐘滴入97％的硫酸(350ml，6.369mol)。反應溫度最高上升至50℃。冷卻至10℃后，除去冰浴，花2.5小時滴入60％的硝酸(85ml，1.085mol)(不使反應溫度超過60℃)，再攪拌3小時。用食鹽-冰浴冷卻至-10℃，花1小時滴入25％氨水(950ml)(不使反應溫度超過60℃)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯進行萃取。將有機相用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到目標化合物(136.0g，0.742mol)。由1-異丁基吡唑計算的收率為89％。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.94(6H，d，J＝6.9Hz)，2.20(1H，brhep，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，3.88(2H，d，J＝6.9Hz)，8.09(1H，s).
(實施例1-6)4-氨基-1-異丁基-5-甲基吡唑(C2工序)在1L的高壓釜容器中加入1-異丁基-5-甲基-4-硝基吡唑(146g，796.9mmol)的甲醇(400ml)溶液，加入10％含水鈀炭(鈀4.85％)(8.7g，3.97mmol)。將容器密閉后，進行排氣、用氫氣置換(8～15kg/cm2)，加熱、攪拌30分鐘。反應熱最終使溫度上升至130℃。冷卻至40℃后，一邊攪拌一邊重復進行排氣、用氮氣置換三次。將反應混合液用硅藻土過濾，用甲醇洗滌。將濾液·洗滌液合并，濃縮，得到結晶的目標化合物(117.1g，764.20mmol)。收率96％。
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.89(6H，d，J＝7.0Hz)，2.15(3H，s)，2.15(1H，brquint，J＝7.0Hz)，2.49(2H，brs)，2.75(1H，brquint，J＝7.6Hz)，3.96(2H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，s).
(實施例1-7)4-氨基-1-環丁基甲基-5-甲基吡唑(B工序、C1工序和C2工序)在(實施例1-2)中得到的1-環丁基甲基吡唑(20.68g，151.85mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液中，在-40℃下滴入1.57M丁基鋰(116.0ml，182.12mmol)，在-50℃～-20℃下攪拌2小時。向其中花10分鐘滴入碘甲烷(11.5ml，184.73mmol)，使溫度維持在-30℃～-10℃，再攪拌30分鐘。向反應混合液中注入水，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層干燥后，濃縮，得到1-環丁基甲基-5-甲基吡唑(23.23.g)。在該1-環丁基甲基-5-甲基吡唑中一邊用冰浴冷卻，一邊花20分鐘滴入濃硫酸(84ml，1528.6mmol)，接著，花20分鐘滴入濃硝酸(18ml，229.7mmol)。除去冰浴，攪拌2小時。冷卻至-20℃，花30分鐘滴入25％氨水(224ml)，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層干燥后濃縮，得到1-環丁基甲基-5-甲基-4-硝基吡唑(30.52g)。將該1-環丁基甲基-5-甲基-4-硝基吡唑轉移至1L的高壓釜容器中，加入甲醇(250ml)和10％含水鈀炭(鈀4.85％)(1.75g，0.798mmol)。排氣后，將氫氣以10氣壓置換，在70℃下攪拌5小時。冷卻至45℃后，重復進行3次排氣-氮氣置換，將反應混合物用硅藻土過濾。將濾液濃縮，得到目標化合物(24.83g，150.27mmol)。總收率99％。
MASS(EI)；M/z165(M+)，150，137，110，97，83，70，56.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-2.10(6H，m，)，2.15(3H，s)，2.49(2H，brs)，2.75(1H，brquint，J＝7.6Hz)，3.75(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，s).
(實施例1-8)1-新戊基-5-甲基-4-硝基吡唑(B工序和C1工序)在(實施例1-3)中得到的1-新戊基吡唑的混合物(3.03g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，在-15℃下滴入1.57M丁基鋰(17.0ml，26.69mmol)，在相同溫度下攪拌40分鐘。花3分鐘向其中滴入碘甲烷(1.70ml，27.31mmol)，再攪拌30分鐘。向反應混合液中注入水，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層干燥后，濃縮。向該濃縮液中一邊用冰浴冷卻，一邊花20分鐘滴入濃硫酸(9ml，163.8mmol)，接著，花2分鐘滴入濃硝酸(3ml，38.3mmol)。除去冰浴，攪拌2小時。再花5分鐘滴入濃硫酸9ml，163.8mmol)，接著，花3分鐘滴入濃硝酸(4ml，51.1mmol)，攪拌1小時。用冰浴冷卻，花15分鐘滴入25％氨水(53ml)，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層干燥后濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(洗脫液；己烷～乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)精制，得到目標化合物(2.835g，14.37mmol)。由1H-吡唑計算的收率為65％。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(9H，s)，2.65(3H，s)，3.82(2H，s)，8.10(1H，s).
(實施例1-9)4-氨基-1-新戊基-5-甲基吡唑(C2工序)在(實施例1-8)中得到的1-新戊基-5-甲基-4-硝基吡唑的甲醇(10ml)溶液中重復進行3次排氣-氮氣置換后，加入10％含水鈀炭(鈀4.85％)(34.05mg，0.1522mmol)。排氣后，將氫氣以18氣壓置換，攪拌3小時。重復進行3次排氣-氮氣置換，將反應混合物用硅藻土過濾。將濾液濃縮，得到目標化合物(1.995g，11.93mmol)。收率83％。
MASS(EI)；M/z167(M+)，152，110，97，83，69，56.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(9H，s)，2.15(3H，s)，2.63(2H，brs)，3.74(2H，s)，7.15(1H，s).
〔實施例2〕乙酰乙酸酯法(實施例2-1)1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸乙酯(A工序)在異丁基肼(26ml，249mmol)的乙醇(70ml)溶液中，在0℃下一邊攪拌一邊滴入濃鹽酸(21ml，252mmol)。向其中花20分鐘滴入2-乙氧基亞甲基-3-氧代丁酸乙酯(47g，252mmol)的乙醇(100ml)溶液，攪拌4小時。將反應混合液濃縮至約100ml，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和碳酸氫鈉，將pH值調節至8后，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，得到目標化合物與1-異丁基-3-甲基-4-吡唑基羧酸乙酯的10∶1的混合物(49g)。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.91(6H，d，J＝6.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2(1H，brm)，2.53(3H，s)，3.85(2H，d，J＝7.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，7.86(1H，s).
(實施例2-2)1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸甲酯(A工序)在異丁基肼(1.3ml，12.0mmol)的甲醇(10ml)溶液中，在0℃下一邊攪拌一邊滴入濃鹽酸(1.0ml，12.0mmol)。向其中滴入2-甲氧基亞甲基-3-氧代丁酸甲酯(1.84g，11.6mmol)，攪拌2小時。向反應混合液中加入約飽和的碳酸氫鈉水溶液和碳酸氫鈉，將pH值調節至13后，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，得到目標化合物與1-異丁基-3-甲基-4-吡唑基羧酸甲酯的17∶1的混合物(2g)。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.91(6H，d，J＝6.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2(1H，brm)，2.53(3H，s)，3.85(2H，d，J＝7.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，7.86(1H，s).
(實施例2-3)1-烯丙基-5-甲基-4-吡唑基羧酸甲酯(A工序)在烯丙基肼(2.1ml，27.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中，在0℃下一邊攪拌一邊滴入濃鹽酸(2.4ml，22.8mmol)。向其中滴入2-甲氧基亞甲基-3-氧代丁酸甲酯(4.6g，29.1mmol)，攪拌1小時。向反應混合液中加入約飽和的碳酸氫鈉水溶液和碳酸氫鈉，將pH值調節至10后，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，得到目標化合物1-烯丙基-3-甲基-4-吡唑基羧酸甲酯(5.1g)。
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.52(3H，s)，3.82(3H，s)，4.72(2H，ddd，J＝5.3Hz，1.7Hz，1.7Hz)，5.0(1H，brd，J＝10.5Hz)，5.23(1H，brd，J＝10.5Hz)，5.86-6.03(1H，m)，7.87(1H，s).
(實施例2-4)5-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-吡唑基羧酸甲酯(A工序)在甲代烯丙基肼與雙甲代烯丙基肼的約5∶3的混合物(7g)的甲醇(15ml)溶液中，在0℃下一邊攪拌一邊滴入濃鹽酸(3.8ml，45.6mmol)。花3分鐘向其中滴入2-甲氧基亞甲基-3-氧代丁酸甲酯(4.8g，30.5mmol)，攪拌1小時。向反應混合液中加入約飽和的碳酸氫鈉水溶液和碳酸氫鈉，將pH值調節至13后，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷～乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)精制，得到目標化合物5-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-吡唑基羧酸甲酯(2.0g)。
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.51(3H，s)，3.82(3H，s)，4.55(1H，brs)，4.63(2H，brs)，4.92(1H，brs)，7.87(1H，s).
(實施例2-5)1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸酰胺(B2工序、B4工序、和B5工序)在1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸甲酯(6.85g，34.9mmol)的甲醇(30ml)溶液中，在室溫下加入氫氧化鈉(11.6g，290.5mmol)水(35ml)溶液，攪拌2.5小時。冷卻至0℃后，加入濃鹽酸，使pH值為1。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到淡黃色結晶的1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸。
在得到的結晶的二氯甲烷(20ml)溶液中，在0℃下滴入亞硫酰氯(3.2ml，43.87mmol)，然后回流1.5小時。冷卻至室溫后，濃縮，得到油狀物質的1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羰基氯。
在得到的油狀物的四氫呋喃(20ml)溶液中，在0℃下滴入25％氨水(8ml，106mmol)，攪拌20分鐘。向反應混合液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷～乙酸乙酯～甲醇∶乙酸乙酯＝1∶20)精制，得到淡黃色粉末的目標產物1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸酰胺(4.65g，25.66mmol)。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.92(6H，d，J＝7.0Hz)，2.22(1H，m)，2.56(3H，s)，3.86(2H，d，J＝7.5Hz)，5.5(2H，brs)，7.64(1H，s).
(實施例2-6)4-氨基-1-異丁基-5-甲基吡唑(B6工序)在氫氧化鈉(1.78g，44.42mmol)水溶液(10ml)中，在0℃下滴入約21％次氯酸鈉水溶液(7.2ml，24mmol)，在10℃下攪拌5分鐘。向其中加入1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸酰胺(730.2mg，4.03mmol)，在58℃下攪拌2小時，在70℃下攪拌1小時。冷卻至0℃后，加入濃鹽酸以使pH＝1.0，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入氫氧化鈉，使pH＝14后，用乙酸乙酯進行萃取。干燥后，濃縮，得到目標產物(505.8mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.89(6H，d，J＝7.0Hz)，2.15(3H，s)，2.15(1H，brquint，J＝7.0Hz)，2.49(2H，brs)，2.75(1H，brquint，J＝7.6Hz)，3.96(2H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，s).
(實施例2-7)1-異丁基-5-甲基-4-吡唑基羧酸乙酯(C工序)對5-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-吡唑基羧酸甲酯(196.9mg，1.014mmol)的甲醇溶液(10ml)重復進行3次排氣、氮氣置換。向其中加入7.5％含水鈀炭催化劑(116mg，0.05mmol)，排氣后，進行氫氣置換，攪拌1小時。進行3次排氣、用氮氣置換后，用硅藻土過濾，將濾液濃縮，得到目標化合物(186.2mg)。
〔實施例3〕乙酰丙酮法(實施例3-1)1-(1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯酮(エタノン)(A工序)在異丁基肼(18.5g，210mmol)的乙醇(100ml)溶液中，在0℃下加入濃鹽酸(17.5ml，210mmol)，攪拌10分鐘。在相同溫度下，花40分鐘向其中滴入3-乙氧基亞甲基戊烷-2，4-二酮(31.24g，200mmol)的乙醇(200ml)溶液，在室溫下攪拌1.5小時。反應結束后，減壓蒸餾除去乙醇，向得到的殘渣中注入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用食鹽水洗滌1次后，用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)精制，得到目標產物1-(1-異丁基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯酮的混合物(35.25g，196mmol；HPLC比98.9∶1.1)。收率98％。
MASS(EI)m/z180(M+)，165，137，125，109，95.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.92(6H，d，J＝7.0Hz)，2.23(1H，hep，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，2.56(3H，s)，3.86(2H，d，J＝7.0Hz)，7.84(1H，s).
(實施例3-2)1-(1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯酮肟(B1工序)在1-(1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯酮(10.28g，57.0mmol)的甲醇(30ml)溶液中，在室溫下依次加入羥胺鹽酸鹽(4.90g，68.4mmol)和吡啶(5.5ml，68.4mmol)，攪拌8小時。反應結束后，減壓蒸餾除去甲醇，用乙酸乙酯稀釋。將有機層用食鹽水洗滌2次后，用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮，得到的粗結晶用己烷洗滌，干燥，得到目標產物(9.92g，50.8mmol)。收率89％。
MASS(EI)m/z195(M+)，180，152，139，122，107.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.91(6H，d，J＝7.0Hz)，2.18(1H，hep，J＝7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.43(3H，s)，3.86(2H，d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，s)，7.79(1H，brs).
(實施例3-3)1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(B2工序)在1-(1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯酮肟(9.92g，50.8mmol)中，在室溫下加入濃硫酸(27ml，507mmol)，在160℃下攪拌90分鐘。空氣冷卻至室溫后，將該反應混合物注入到蒸餾水(55ml)中，加熱回流30分鐘。反應結束后，在冰冷下，注入25％氨水(70ml)，使其為堿性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮，得到1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(6.55g，42.7mmol)。收率84％。
MASS(EI)m/z153(M+)，138，110.
NMR(200MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.89(6H，d，J＝7.0Hz)，2.15(3H，s)，2.16(1H，hep，J＝7.0Hz)，2.65(2H，brs)，3.75(2H，d，J＝7.0Hz)，7.15(1H，s).
(實施例3-4)1-{5-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-1H-吡唑-4-基}乙烯酮(A工序)在甲代烯丙基肼(0.91g，10.6mmol)的甲醇(5ml)溶液中，在0℃下加入濃鹽酸(2.7ml，32.4mmol)，攪拌30分鐘。在相同溫度下，向其中滴入3-甲氧基亞甲基戊烷-2，4-二酮(1.43g，10.1mmol)的甲醇(5ml)溶液，在0℃下攪拌2小時。反應結束后，向反應溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，用乙酸乙酯進行萃取。將萃取層用食鹽水洗滌1次后，用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮，得到目標產物與1-(3-甲基)-1-(2-甲基-2-丙烯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯酮的混合物(1.74g，9.8mmol；HPLC比98.2∶1.8)。收率97％。
NMR(270MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70(3H，s)，2.47(3H，s)，2.53(3H，s)，4.51(1H，brs)，4.55(2H，brs)，4.94(1H，brs)，7.85(1H，s).
(實施例3-5)1-(1-異丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯酮(B1工序)在氮氣氛下，向10％含水鈀炭催化劑(0.09g)中加入1-{5-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-1H-吡唑-4-基}乙烯酮(1.39g，7.80mmol)的甲醇(15ml)溶液，排氣后，進行氫氣置換，在室溫下攪拌2小時。進行排氣、用氮氣置換后，用硅藻土過濾除去鈀催化劑，將濾液濃縮，得到目標產物(1.39g)。收率99％。
發明的效果根據本發明，可以高效率地合成可用作為醫藥、農藥等的合成中間體的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物。
權利要求
1.一種由下述通式(I)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物或其鹽 (式中，R1表示從a組、b組、或c組中選出的基團《但甲基除外》，a組為由直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基構成的組；b組為由可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基構成的組；c組為由可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基構成的組)。
2.一種由下述通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法， (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)其中包括使1H-吡唑與烷基鹵在氫氧化鈉水溶液和有機溶劑的2層體系中，使用相轉移催化劑進行反應，獲得由下述通式(1-1)表示的化合物的工序 (式中，R2表示與前述相同含義)。
3.一種由下述通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法， (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)。其中包括使下述通式(1-1)表示的化合物在四氫呋喃中，與使用烷基鋰在吡唑的5位選擇性地進行鋰化后與甲基化劑進行反應，得到由下述通式(1-2)表示的化合物的工序 (式中，R2表示與前述相同含義)。 (式中，R2表示與前述相同含義)。
4.一種由下述通式(Ia)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法 (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)其特征在于，將下述通式(1-2)表示的化合物硝基化后，進行還原 (式中，R2表示與前述相同含義)。
5.一種由下述通式(1-3)表示的化合物 (式中，R2表示為直鏈或支鏈烷基而且是可以具有C3-C6環烷基作為取代基的C1-C6烷基)。
6.一種由下述通式(2-1)表示的化合物 (式中，R3表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基，R4表示羥基、低級烷氧基或氨基)。
7.一種由下述通式(2-4)表示的化合物的制備方法 (式中，R5表示低級烷基，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)其特征在于，使下述通式(2-2)表示的化合物與下述通式(2-3)表示的化合物在酸的共存下進行反應 (式中，R5和R6各自獨立地表示低級烷基) (式中，R7表示與前述相同含義)。
8.一種由下述通式(2-4)表示的化合物 (式中，R5表示低級烷基，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
9.一種由下述通式(2-5)表示的化合物的制備方法 (式中，R4表示羥基、低級烷氧基或氨基，R8表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基)其特征在于，對下述通式(2-1)表示的化合物進行加氫 (式中，R3表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基，R4表示與前述相同含義)。
10.一種由下述通式(2-5)表示的化合物 (式中，R4表示羥基、低級烷氧基或氨基，R8表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基)。
11.一種由通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法，其特征在于，將下述通式(2-4)表示的化合物的官能團變換后，通過Hofmann重排反應、Schmidt重排反應、Curtius重排反應、或者Lossen重排反應，得到下述通式(Ib)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物 (式中，R5表示低級烷基，R7表示可以具有取代基的直鏈或支鏈烷基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基) (式中，R7表示與前述相同含義)。
12.一種由下述通式(3-1)表示的化合物 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
13.一種由下述通式(3-1)表示的化合物的制備方法 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)其特征在于，使下述通式(3-2)表示的化合物與下述通式(3-3)表示的化合物在酸的共存下進行反應 (式中，R10表示低級烷氧基、苯氧基、或者二烷基氨基) (式中，R9表示與前述相同含義)。
14.一種由下述通式(3-1″)表示的化合物的制備方法 (式中，R9″表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、或者可以具有取代基的環烷基甲基)其特征在于，對下述通式(3-1′)表示的化合物進行加氫 (式中，R9′表示通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
15.一種由下述通式(3-4)表示的化合物 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基)。
16.一種由通式(Ic)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(3-4)表示的化合物通過Beckmann重排反應，得到下述通式(Ic)表示的4-氨基-5-甲基吡唑衍生物 (式中，R9表示可以具有取代基的碳鏈在3個以上的直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的環烷基甲基、通過sp3碳原子鍵合的鏈烯基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈烯基、通過sp3碳原子鍵合的炔基而且是可以具有取代基的直鏈或支鏈炔基、或者環烯基甲基) (式中，R9表示與前述相同含義)。
全文摘要
本發明提供一種可用作醫藥、農藥等的合成中間體的新的化合物，即，由下述通式(I)表示的4－氨基－5－甲基吡唑衍生物或其鹽(見右圖)，式中，R
文檔編號C07D231/14GK1732155SQ20038010756
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月25日 優先權日2002年12月27日
發明者梶野久喜, 森本宗嗣 申請人:三共農業株式會社