專利名稱：對乙酰氨基酚的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種對乙酰氨基酚的合成工藝，特別涉及以硝基苯為原料，在酸介質中經催化加氫再酰化制備對乙酰氨基酚(簡稱APAP)的工藝方法。
背景技術：
對乙酰氨基酚(簡稱APAP)是一種解熱鎮痛類藥物，已成為全世界應用最廣泛的藥物之一，是國際市場上頭號解熱鎮痛藥，同時也是我國原料中產量最大的品種之一。近年來，其國內外市場持續看好，產銷兩旺。除此之外，APAP還可用于制造偶氮染料、照相感光藥品等。
對乙酰氨基酚的合成方法很多，一般由對氨基酚(簡稱PAP)與醋酸或酸酐經酰化制得。對乙酰氨基酚的生產根據PAP和APAP的制備是否獨立進行而分為一步法和兩步法。兩步法是指PAP和APAP的制備分別獨立進行，但由于PAP在生產、運輸和貯存過程中較易氧化變色，因此對于外購PAP生產APAP的廠家在使用前必須進行精制后，才能用于合成符合藥典標準的APAP原藥，這導致工藝過程復雜、總收率降低，能耗大，生產成本高而且三廢量大，經濟效益欠佳。而一步法合成APAP，即將PAP的合成及隨后的酰化制備APAP兩步反應安排在同一個工藝過程中，則新生成的PAP隨即酰化為APAP，避免了運輸、貯存過程中的氧化問題，簡化了工藝過程。
一步法制備APAP可以使用對硝基酚、對硝基酚鈉、對硝基氯化苯為起始原料，但多數文獻集中在以對硝基酚為起始原料一步合成APAP，CN1434026A以對硝基酚為原料，在介質醋酸/醋酸水溶液中，將對硝基酚催化加氫還原為PAP，還原產物濾取催化劑后，在100～150℃下先利用介質中的醋酸酰化，對氨基酚轉化率在30～80％，然后在50～100℃加入過量的乙酐，使PAP完全酰化，經分離、精制后，APAP總收率在85％以上，但該方法的缺點是原料對硝基酚成本相對較高，經濟上不合算。
硝基苯是大宗化工原料，和對硝基酚、對硝基酚鈉、對硝基氯化苯相比，成本相對較低，因此以硝基苯為原料催化加氫合成PAP是目前國內外開發的熱門，該工藝多以稀硫酸作為反應介質，以貴金屬Pt或Pd為催化劑來制備PAP，而以硝基苯為原料一步合成APAP在國內尚無工業化報道，US5155269以硝基苯為原料，在10％的稀硫酸中以Pt/C為催化劑進行催化加氫。用濃氨水調節反應液的PH至4.5～5.0，用甲苯萃取其中的苯胺等雜質，用活性炭脫色后調節PH至6.6～7.0，再用甲苯進行二次萃取以除去其中的苯胺，得到純凈的PAP懸浮液，用少量的氨水調節PH至7.0～7.2，使PAP完全析出，再加入乙酐進行酰化得到APAP。但該方法要使用大量的氨水，副產大量的硫酸胺和醋酸胺，給三廢治理增加了難度，另外在酰化之前對反應液進行兩次萃取，導致工藝過程復雜。
發明內容
本發明主要解決現有技術中存在的副產硫胺、醋酸胺、生產成本高及工藝過程復雜等問題，從而提供一種在三氟化硼乙醚水溶液中合成對氨基酚方法，和現有技術相比，在三氟化硼乙醚水溶液中催化加氫合成PAP和以硫酸為介質相比，對PAP的選擇性更高，而且在后續的酰化過程中，不使用大量的氨水，在酸性環境下就可以進行酰化反應，因此該方法簡化了生產APAP的工藝。
本發明的技術解決方案如下以負載型的金屬鉑為催化劑，硝基苯在三氟化硼乙醚水溶液中中經加氫、重排反應合成對氨基酚，再用乙酐酰化制備APAP，其工藝步驟如下(1)以三氟化硼乙醚水溶液為介質，將硝基苯與催化劑、表面活性劑放入帶有冷凝器、溫度計、進氣管的四口瓶中；(2)加熱到溫度為40～100℃時，通入N28～10分鐘后，通H2反應3～8小時，使硝基苯轉化為對氨基酚；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺；(4)將萃取后的反應液加入到帶有冷凝器、溫度計、恒壓滴液漏斗的四口瓶中，為防止PAP在反應過程中被氧化，向反應液中加入一定量的亞硫酸氫鈉，再加入一定量的縛酸劑，向恒壓滴液漏斗內加入一定量的乙酐，加熱至20～100℃時，連續滴加乙酐，反應2～10小時；(5)反應結束后，將反應液減壓蒸餾進行濃縮，再冷卻結晶。
本發明和現有技術相比具有如下效果(1)本發明以硝基苯為原料合成APAP，降低了原料的成本；(2)本發明以三氟化硼乙醚水溶液為加氫介質，和以硫酸介質相比，對PAP的選擇性更高；(3)本發明可以在酸性的環境下進行酰化，避免了使用大量的氨水，減少了三廢的產生。
(4)本發明在將反應液進行減壓蒸餾時，可以回收部分酸液，并且可在加氫工藝中進行套用，這也減少了三廢的產生。
無圖
具體實施例方式
這種對乙酰氨基酚的合成工藝，包括如下步驟(1)以三氟化硼乙醚水溶液為介質，將硝基苯與催化劑、表面活性劑放入帶有冷凝器、溫度計、進氣管的四口瓶中；(2)加熱到溫度為40～100℃時，通入N2約10分鐘后，通H2反應3～8小時，使硝基苯轉化為對氨基酚；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺；(4)將萃取后的反應液加入到帶有冷凝器、溫度計、恒壓滴液漏斗的四口瓶中，為防止PAP在反應過程中被氧化，向反應液中加入一定量的亞硫酸氫鈉，再加入一定量的縛酸劑，向恒壓滴液漏斗內加入一定量的乙酐，加熱至20～100℃時，連續滴加乙酐，反應2～10小時；(5)反應結束后，將反應液減壓蒸餾進行濃縮，再冷卻結晶。
步驟(1)所使用的水與三氟化硼乙醚的體積比為20∶1～5∶1，較好的體積比為15∶1～10∶1。
步驟(1)所使用的硝基苯與催化劑的質量比為40∶1～10∶1，較好的質量比為30∶1～20∶1。
步驟(1)所使用的催化劑是負載型的金屬鉑為催化劑，載體為三氧化二鋁、活性炭、氧化硅、硅鋁復合氧化物中的一種；金屬鉑的負載量為0.5％～10％，較好的負載量為2％～5％。
步驟(1)所使用的三氟化硼乙醚與硝基苯的體積比為5∶1～1∶1。
步驟(1)所使用的表面活性劑為十二烷基三甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、十二烷基三甲基氯化胺、十二烷基二甲基硫酸鹽、十二烷基苯磺酸鈉中的一種，與硝基苯的質量比為1∶150～1∶50。
步驟(4)所使用的縛酸劑為乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、三丙胺、二甲胺、吡啶中的一種，與三氟化硼乙醚的體積比為1∶5～1∶10。
步驟(4)所使用乙酐與硝基苯的摩爾比為1∶1～4∶1，較好的比例為1.5∶1～3∶1。
步驟(4)所用亞硫酸氫鈉與硝基苯的質量比為0.05∶1～0.3∶1。
步驟(2)較好的反應溫度為60～90℃，較好的反應時間為5～7小時。
步驟(4)較好的反應溫度為70～100℃，較好的反應時間為5～8小時。
下面用具體實例進一步說明本發明實例1(1)將5ml硝基苯，10ml三氟化硼乙醚，100ml水，0.15gPt/C催化劑(Pt負載量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；(2)加熱至50℃，通N2約10分鐘后，通入H2，反應7小時；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，濾液用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺，將萃取后的濾液加入到四口瓶中，加入0.05g亞硫酸氫鈉，2ml乙二胺，向恒壓滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反應液的溫度升至50℃后，滴加乙酐，反應7h；(4)將反應液進行減壓蒸餾，再冷卻結晶，得粗品；(5)將粗品用液相色譜進行分析，純度在90％以上，APAP的收率為55％。
實例2(1)將5ml硝基苯，20ml三氟化硼乙醚，100ml水，0.15gPt/C催化劑(Pt負載量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；(2)加熱至50℃，通N2約10分鐘后，通入H2，反應7小時；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，濾液用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺，將萃取后的濾液加入到四口瓶中，加入0.05g亞硫酸氫鈉，2ml乙二胺，向恒壓滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反應液的溫度升至50℃后，滴加乙酐，反應7h；(4)將反應液進行減壓蒸餾，再冷卻結晶，得粗品；(5)將粗品用液相色譜進行分析，純度在90％以上，APAP的收率為45％。
實例3(1)將5ml硝基苯，10ml三氟化硼乙醚，100ml水，0.15gPt/C催化劑(Pt負載量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；(2)加熱至90℃，通N2約10分鐘后，通入H2，反應4小時；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，濾液用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺，將萃取后的濾液加入到四口瓶中，加入0.05g亞硫酸氫鈉，2ml乙二胺，向恒壓滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反應液的溫度升至90℃后，滴加乙酐，反應3h；(4)將反應液進行減壓蒸餾，再冷卻結晶，得粗品；(5)將粗品用液相色譜進行分析，純度在90％以上，APAP的收率為65％。
實例4(1)將5ml硝基苯，10ml三氟化硼乙醚，100ml水，0.3gPt/C催化劑(Pt負載量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；(2)加熱至90℃，通N2約10分鐘后，通入H2，反應5小時；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，濾液用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺，將萃取后的濾液加入到四口瓶中，加入0.05g亞硫酸氫鈉，3ml乙二胺，向恒壓滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反應液的溫度升至90℃后，滴加乙酐，反應3h；(4)將反應液進行減壓蒸餾，再冷卻結晶，得粗品；(5)將粗品用液相色譜進行分析，純度在95％以上，APAP的收率為50％。
實例5(1)將5ml硝基苯，10ml三氟化硼乙醚，100ml水，0.15gPt/C催化劑(Pt負載量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；(2)加熱至90℃，通N2約10分鐘后，通入H2，反應5小時；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，濾液用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺，將萃取后的濾液加入到四口瓶中，加入0.05g亞硫酸氫鈉，3ml乙二胺，向恒壓滴液漏斗中加入7ml乙酐，待反應液的溫度升至90℃后，滴加乙酐，反應3h；(4)將反應液進行減壓蒸餾，再冷卻結晶，得粗品；(5)將粗品用液相色譜進行分析，純度在90％以上，APAP的收率為55％。
權利要求
1.一種對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟(1)以三氟化硼乙醚水溶液為介質，將硝基苯與催化劑、表面活性劑放入帶有冷凝器、溫度計、進氣管的四口瓶中；(2)加熱到溫度為40～100℃時，通入N28～12分鐘后，通H2反應3～8小時，使硝基苯轉化為對氨基酚；(3)反應結束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺；(4)將萃取后的反應液加入到帶有冷凝器、溫度計、恒壓滴液漏斗的四口瓶中，加入亞硫酸氫鈉、縛酸劑、向恒壓滴液漏斗內加入乙酐，加熱至40～100℃時，連續滴加乙酐，反應2～10小時；(5)反應結束后，將反應液減壓蒸餾進行濃縮，再冷卻結晶。
2.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(1)所使用的水與三氟化硼乙醚的體積比為20∶1～5∶1。
3.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(1)所使用的硝基苯與催化劑的質量之比為40∶1～10∶1。
4.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(1)所使用的催化劑是負載型的金屬鉑為催化劑，載體為三氧化二鋁、活性炭、氧化硅、硅鋁復合氧化物中的一種；金屬鉑的負載量為0.5％～10％。
5.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(1)所使用的三氟化硼乙醚與硝基苯的體積比為5∶1～1∶1。
6.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(1)所使用的表面活性劑為十二烷基三甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、十二烷基三甲基氯化胺、十二烷基二甲基硫酸鹽、十二烷基苯磺酸鈉中的一種，與硝基苯的質量之比為1∶150～1∶50。
7.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(4)所使用的縛酸劑為乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、三丙胺、二甲胺、吡啶中的一種，與三氟化硼乙醚的體積比為1∶5～1∶10。
8.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(4)所用亞硫酸氫鈉與硝基苯的質量比為0.05∶1～0.3∶1。
9.按照權利要求1所說的對乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于步驟(4)所使用的乙酐與硝基苯的摩爾比為1∶1～4∶1。
全文摘要
本發明涉及一種對乙酰氨基酚的合成工藝，特別涉及以硝基苯為原料，在酸介質中經催化加氫再酰化制備對乙酰氨基酚(簡稱APAP)的工藝方法。對乙酰氨基酚的合成方法很多，對乙酰氨基酚的生產根據PAP和APAP的制備是否獨立進行而分為一步法和兩步法，但都工藝復雜、收率低，能耗大，成本高。本發明的技術解決方案如下以硝基苯為原料，以負載型的金屬鉑為催化劑，硝基苯在三氟化硼乙醚水溶液中中經加氫、重排反應合成對氨基酚，再用乙酐酰化制備APAP。和現有技術相比，對PAP的選擇性更高，而且在后續的酰化過程中，不使用大量的氨水，在酸性環境下就可以進行酰化反應，該方法簡化了生產工藝，減少了三廢的產生。
文檔編號C07C233/07GK1569819SQ20041001910
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月30日 優先權日2004年4月30日
發明者王延吉, 王淑芳, 李芳 , 趙茜, 趙新強, 高志軍, 張文會, 崔詠梅, 郝東珍 申請人:河北工業大學