專利名稱：：鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，具體的是采用鄰氨基酚與氯.乙酰氯酰基化反應合成鄰氯乙酰氨基酚的工藝。
背景技術：
：鄰氯乙酰氨基酚，化學名2-氯-N-(2-羥基苯基)-乙酰胺(2-chloro-N-(2-hydroxyphenyl)acetamide)，是一種有機原料中間體，可用于醫藥、染料、記憶材料和熱轉移材料等合成中間體，特別是在抗艾滋病的藥物方面有廣泛的用途，并有較大的出口量。目前，世界上雖然有生產鄰氯乙酰氨基酚的廠家，但產品的質量和數量都不能滿足市場需要。ConmdR.Burkholder，WilliamR.DolbierJr.,MauriceMe人debielle,Thesynthesesofnonnucleoside,HIV-lreversetranscriptaseinhibitorscontainingaCF2groupTheSRNlreactionsof2-(bromodi-uoromethyl)benzoxazolewiththeanionsderivedfromheterocyclicthiolsandphenoliccompounds[J].JournalofFluorineChemistry,2000,102(1-2):369-376介紹的合成方法是在50ml乙酸乙酯溶劑中，以5g(0.458mol)鄰氨基酚和5.18g(0.459mol)氯乙酰氯為原料進行酰基化反應，收率只有59%。其中溶劑加入量、氯乙酰氯的滴加量、酰基化試劑的滴加溫度以及反應時間對該反應產物的收率影響都很大，而影響產品收率的關鍵是其合成條件的確定，因此，如何確定優化的合成條件對鄰氯乙酰氨基酚的生產及相關的產業有重要意義。
發明內容.-本發明所要解決的技術問題是提供一種收率高的鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝。為實現上述發明目的，本發明的技術解決方案是鄰氨基酚:氯乙酰氯:l，2—二氯乙烷的摩爾比為l:2.03.5:1030，酰基化反應酰化試劑為含有摩爾百分比為5%10%氯乙酸的氯乙酰氯，酰化試劑的滴加溫度01(TC，滴加時間為3090min，反應溫度4585。C，反應時間14h。所述鄰氨基酚:氯乙酰氯l，2—二氯乙烷的摩爾比為1:2.1:10。所述反應時間為3h。本發明的合成機理是氨基酚既含有羥基又含有氨基，在堿性介質中酚鹽的親核性大于氨基，而在中性或弱酸性介質中氨基的親核能力大于羥基，因此在酸性介質中有可能使氨基酰基化而保留羥基。本發明的技術效果是.，采用本合成工藝生產鄰氯乙酰氨基酚其產率可以達到70%92%，較現有生產工藝收率僅為59%高出許多，既采用本合成工藝完全可以替代現有的合成工藝。具體實施例方式實施例一先配制含有5%氯乙酸的氯乙酰氯C2H2C120(分子量112.94)四份分別取氯乙酰氯43.5ml(0.546mol)(國藥集團化學試劑有限公司)，氯乙酸1.6mL(0.027mol)混合均勻。在裝有溫度計、電動攪拌器并置于冰水浴中的1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚C6H7NO(分子量109.13)28.37g(0.26mol)(天津市光復精細化工研究所)和溶劑l，2—二氯乙烷(分子量98.96相對密度，d2。41.2501.256)，溶劑的加入量分別為210ml、315ml、420ml、625ml(2.6~7.8mol)，并分別滴加前面已經配制好的含有摩爾百分比為5%氯乙酸的氯乙酰氯，三頸瓶中溶液溫度保持在010T,滴加時間為50min，滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度(即冷凝管口有液滴緩慢滴下)45-85°C，反應3h。最后將反應液冷卻至有晶體析出，抽濾，水洗，真空千燥，得到粗產品，然后用1，2-二氯乙烷重結晶，即得目的產物。表1溶劑量變化對產品收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>根據表1中的4組數據可知，在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙垸=1:2.1:10~30(摩爾比)的條件下，目的產物的收率為75.690.2%;在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙烷-l:2.1:10(摩爾比)的條件下，目的產物的收率為90.2%;可以看出在依次改變溶劑的加入量的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著溶劑量的增加，產品收率逐漸降低。其原因是加入過量的溶劑必將使部分產品溶解于溶劑之中。但是溶劑使用量不能過少，因為在滴加氯乙酰氯的過程中，溶劑量過少會使反應液的黏度增大，過少的溶劑將會導致攪拌不均勻，不利于反應的進行。另外，溶劑過少會導致在冷卻結晶過程中雜質析出多，產品的純度低。從而我們確定該合成工藝優選為鄰氨基酚1，2—二氯乙烷=1:1030(摩爾比)，最優選鄰氨基酚1,2—二氯乙烷=1:10(摩爾比)。實施例二先配制含有5%氯乙酸的氯乙酰氯(:晶(:120(分子量:112.94)四份分別取氯乙酰氯43.5ml(0.546mol)、87.0ml、103.5ml、145.0ml，并分別加入氯乙酸1.6mL(0.027mol)、3.2mL(0.054mol)、3.8mL(0.064mol)、5.3mL(0'090mo1)混合均勻。按照實施例一所述的反應條件，在1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚56.74g(0.52mol)、1，2—二氯乙烷420ml(5.2mo1),不同的實驗分別滴加前面已經配制好的含有摩爾百分比為5%氯乙酸的氯乙酰氯，使三頸瓶中溶液溫度保持在0~10。C，滴加時間為1.5h，在氯乙酰氯滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度45-85°C，反應3h。后處理過程同實施例l，得到目的產物。表2氯乙酰氯用量變化對產品收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>根據表2中的4組數據可知，在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙烷=1:2.0-3.5:10(摩爾比)的條件下，目的產物的收率為79.4-90.2%;在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2_二氯乙垸=1:2.1:10(摩爾比)的條件下，目的產物的收率為90.2%;在依次改變氯乙酰氯的滴加量的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著氯乙酰氯用量的不同呈現出如下的變化在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙垸=1:2.1:10(摩爾比)時，鄰氯乙酰氨基酚的收率為最高；而在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2-二氯乙烷=1:2.53.5:10(摩爾比)時，鄰氯乙酰氨基酚的收率又逐漸降低。由此可知，在反應過程中，滴加適量氯乙酰氯有利于反應的進行，能使原料鄰氨基酚反應完全。但是過多的氯乙酰氯不僅造成原料的浪費，改變體系的酸度，直接影響反應的進行，而且在后期產品處理的過程中不易除去，對產品的干燥重結晶造成影響，使產品顏色變深，并導致產物的收率降低。從而我們確定該合成工藝優選為鄰氨基酚氯乙酰氯=1:2.03.5(摩爾比)；最優選為鄰氨基酚氯乙酰氯=1:2.1(摩爾比)。先配制含有10Q/。氯乙酸的氯乙酰氯C晶Cl20(分子量:112.94)四份分別取氯乙酰氯87.0ml(U0mo1)，并分別加入氯乙酸6.4mL(0.109mol)混合均勻。按照實施例一所述的反應條件，在1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚56.74g(0.52mol)、1，2—二氯乙烷420ml(5.2mo1)，分別滴加前已配制好的含有摩爾百分比為10%氯乙酸的氯乙酰氯，使三頸瓶中體系溫度保持在030。C之間，滴加時間為lh，在氯乙酰氯滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度45-85t，反應3h。后處理過程同實施例l，得到目的產物。表3加入物料溫度的變化對產品收率的影響\<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據表3中的4組數據可知，在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙垸=1:2.1:10(摩爾比)且反應時間相同的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨加料溫度的變化呈現出如下規律。鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著加料溫度(030°C)的不斷升高而收率呈逐漸下降的變化；當加料的溫度在010。C之間變化，產物的收率幾乎不發生變化，而當加料溫度越接近1(TC時更有利于工藝操作；當加料溫度繼續升高便導致副反應的增加，使產品的純度減低，顏色加深，進而使目的產物的收率降低。從而我們確定該合成工藝的最佳加料溫度為0~10°C。實施例四先配制含有10%氯乙酸的氯乙酰氯(:晶(:120(分子量112.94)四份分別取氯乙酰氯87.0ml(1.10mo1)，并分別加入氯乙酸6.4mL(0.109mol)混合均勻。按照實施例一所述的反應條件，在1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚56.74g(0.52mol)、1，2—二氯乙烷420ml(5.2mol)，分別滴加前已配制好的含有摩爾百分比為10%氯乙酸的氯乙酰氯，使三頸瓶中溶液溫度保持在01(TC，滴加時間為lh。在氯乙酰氯滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度45-85°C，反應時間分別為25h。后處理過程同實施例l，得到目的產物。表4反應時間變化對產品收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根據表4中的4組數據可知，在投料比為鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙烷=1:2.1:10(摩爾比)時，且酰基化反應溫度相同的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著加熱反應時間的適當延長而使反應更徹底，產品的收率不斷地提高。在反應時間為l3h時，產品的收率隨著反應時間的延長提高較快；在反應3小時以后，產品的收率增加趨于平緩，從生產的角度來看，在反應時間超過3小時以后，能源的消耗遠大于產品的收率提高所帶來的產值。從而我們確定該合成工藝的最佳反應時間為3小時。權利要求1、一種鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，所采用的具體工藝條件為鄰氨基酚:氯乙酰氯:1,2—二氯乙垸的摩爾比為l:2.03.5:1030，酰基化反應用酰化試劑為含有5%10%氯乙酸的氯乙酰氯，酰化試劑的滴加溫度010°C，滴加時間為3090min，反應溫度4585。C，反應時間14h。2、按照權利要求1所述的鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于所述鄰氨基酚:氯乙酰氯:1,2—二氯乙烷的摩爾比為1:2.1:10。3、按照權利要求1所述的鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于所述反應時間為3h。全文摘要本發明公開了一種鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，所采用的具體工藝條件為鄰氨基酚∶氯乙酰氯∶1，2-二氯乙烷的摩爾比為1∶2.0～3.5∶10～30，酰基化反應酰化試劑為含有5％～10％氯乙酸的氯乙酰氯，酰化試劑的滴加溫度0～10℃，滴加時間為30～90min，反應溫度45～85℃，反應時間1～4h；采用本合成工藝生產鄰氯乙酰氨基酚其產率可以達到70％～92％。文檔編號C07C231/00GK101121673SQ20071014436公開日2008年2月13日申請日期2007年9月26日優先權日2007年9月26日發明者丁智勇,朱雪峰,李國祥,解永成,強顧申請人:大慶新世紀精細化工有限公司