專利名稱：制備2－氨基甲基吡啶衍生物的新穎方法
技術領域：
本發明涉及一種制備2-氨基甲基吡啶衍生物的新穎方法，所述衍生物是可用來制備殺蟲劑的中間體，所述方法是鹵代吡啶衍生物與硝基甲烷縮合，形成的2-硝基甲基吡啶衍生物隨后催化氫化。
硝基乙烷與電子接受體取代的鹵代苯的縮合反應已經被公開(Tetrahedron Lett.1990，31，1093-1096)。脂族硝基的還原是普遍已知的反應(cf.J.Org.Chem.1993，58，2302用鈀/碳和氫在二乙醚中的還原，cf.Tetrahedron Lett.1989，30，731用Raney鎳和氫的還原反應，cf.J.Org.Chem.1986，51，4856用硼氫化鈉和氯化鎳六水合物催化劑的還原反應，cf.J.Org.Chem.1990，55，4474用氫化鋁鋰的還原反應，cf.Org.Syn.Coll.1943，2，617用錫在鹽酸中還原反應，cf.J Am.Chem.Soc.1951，73，1293用鐵在鹽酸中還原反應，cf.WO02/055476在成形的Raney催化劑存在下，與氫或含氫氣體混合物的還原反應)。
當硝基甲基吡啶被另外的鹵原子取代時，存在的困難是要避免吡啶環在還原步驟中的氫解脫鹵(P.N.Rylander，氫化方法，Best Synthetic Series，Academic Press，1985，第148頁)。因此，一般認為上述方法在沒有顯著的進一步改進下，不能應用于鹵素取代的硝基甲基-吡啶衍生物。
現在，本發明人發現了一種沒有上述缺陷的制備2-氨基甲基吡啶衍生物的方法，觀察到這種方法只有痕量的脫鹵產物，因此能應用于工業規模生產。
因此，本發明涉及一種制備下面通式(I)的2-氨基甲基吡啶衍生物或其鹽的方法， 其中，n代表0、1、2或3，
X代表鹵原子，Y代表鹵原子、鹵代烷基、烷氧基羰基或烷基磺酰基，如果n為2或3，Y可以相同或不同，R1代表氫、烷基、環烷基或環烷基甲基，R2代表氫或烷基，R1和R2還可以一起代表亞烷基，該方法包括第一步在堿存在下使式(II)的2-取代吡啶衍生物與式(III)的硝基烷烴反應， 其中n、X和Y按照上面定義，和A代表鹵原子、三氟甲基磺酰基或甲基磺酰基，或其他能作為帶負電荷的離去基團的基團， 其中，R1和R2按照上面定義，形成式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物 其中，n、X、Y、R1和R2按照上面定義，第二步式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物在催化劑和一種酸存在下進行氫化。
式(II)提供了對作為進行本發明方法第一步的原料的2-取代吡啶衍生物的一般定義。
對式(II)的2-取代吡啶衍生物的基團的優選定義如下。
n較好代表0、1或2，更好代表0或1，最好是1。
X較好代表氟，氯或溴，更好代表氟或氯，最好是氯。
X較好位于吡啶環的3-位，即在A基團的鄰位。
Y較好代表氟、氯、溴、有1-13個選自氟、氯和溴的鹵原子的C1-C6-鹵代烷基、(C1-C6-烷氧基)羰基環C1-C6-烷基磺酰基，更好代表氟、氯、溴、有1-9個選自氟、氯和溴的鹵原子C1-C4-鹵代烷基、(C1-C4-烷氧基)羰基或C1-C4-烷基磺酰基，最好是氯、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。
當n是1時，Y較好位于吡啶環5-位，即在A基團的對位。
A較好代表氟、氯、溴、三氟甲基磺酰基或甲基磺酰基，或其他能作為帶負電荷離去基團的基團，更好代表氯、溴或三氟甲基磺酰基，最好是氯。
式(II)優選原料是2-取代吡啶衍生物，其中，n是1，X是氯，Y是C1-C4-鹵代烷基，特別是三氟甲基，A是氯或三氟甲基磺酰基，特別是氯。
用作本發明方法原料的特別優選的式(II)2-取代吡啶衍生物是2，3-二氯-5-(三-氟甲基)吡啶。
式(II)的2-取代吡啶衍生物是已知的和/或可以采用已知方法制備。
式(III)提供對進行本發明方法第一步的原料的硝基烷烴的一般定義。
對式(III)硝基烷烴的基團的優選定義如下。
R1較好代表氫、C1-C6-烷基、C3-C8-環烷基或(C3-C8-環烷基)甲基，更好代表氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或(C3-C6-環烷基)甲基，最好是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、新己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
R2較好代表氫或C1-C6-烷基，更好代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、新己基、最好代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或異己基。
R1和R2還可以一起代表C2-C5-亞烷基，更好代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-。
式(III)的硝基烷烴是已知的化學物質。式(III)硝基烷烴的典型例子是硝基甲烷、硝基乙烷、1-，2-硝基丙烷、2-硝基丙烷，1-，2-，3-，4-硝基丁烷，2-甲基-1-硝基丙烷，硝基環丙烷，硝基環丁烷，硝基環戊烷，硝基環己烷，硝基甲基環丙烷。這僅列舉了式(III)硝基烷烴，并不構成對本發明范圍的限制。
式(IV)提供了對作為進行本發明方法第二步原料的式(IV)2-硝基甲基吡啶衍生物的一般定義。
同樣，對式(II)和(III)的較好，更好和最好的定義可應用于式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物的基團。
式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物是新穎化合物，也是本發明的一部分。
在所有情況下飽和或不飽和烴基如烷基和鏈烯基可以是直鏈或支鏈，只要可能，包括與雜原子的組合，如在烷氧基中。
本發明方法特別適合于制備2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，具體是，第一步在叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或氫氧化鉀存在下，DMSO作為稀釋劑，2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與硝基甲烷反應，形成3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶，第二步使用鈀/碳作為催化劑，在鹽酸中氫化，形成3-氯-2-氨基甲基-5-三氟甲基吡啶。
本發明的第一步在堿存在下進行。合適的堿是通常用于這類反應的任何無機堿和有機堿。較好的使用堿土金屬或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和異丁醇鈉，堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鈣或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉，以及叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，N-甲基哌啶，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜二環辛烷(DABCO)，二氮雜二環-壬烯(DBN)或二氮雜二環十一碳烯(DBU)。更好是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丁醇鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀，最好是叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發明方法第一步可任選在稀釋劑存在下進行。合適的稀釋劑是常用的惰性有機溶劑。優選使用任選鹵代脂族烴、脂環族烴或芳族烴，如石油醚，己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；氯苯，二氯苯，二氯甲烷；醚，如二乙醚，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基-乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇，乙醇，叔丁醇和異丁醇；腈，如乙腈，丙腈，正丁腈或異丁腈或芐腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphoric triamide)；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，如二甲基亞砜；或砜，如環丁砜。
本發明方法第一步中的反應溫度可以在寬范圍內變化。一般，在-20℃至+150℃，較好0℃至60℃，最好20℃至30℃進行該反應。
反應的第一步可以在大氣壓下進行，盡管也可以在減壓或加壓下進行。最好是大氣壓下進行該反應。
第一步的反應時間依據反應規模而不同，可以在1-48小時內變化，較好為3-24小時，最好是5-15小時。
實際進行所述方法的第一步時，例如，1mol式(II)的2-取代吡啶衍生物與1-10mol，較好1-5mol，更好1-3mol的式(III)烯基烷烴在1-10mol，較好1-5mol，更好1-3mol堿存在下反應。在某些情況還可以采用其他的比例。
本發明方法第二步在催化劑存在下進行。合適的催化劑有Raney鎳，Raney鈷，鈀/碳，鈀鹽，鉑和鉑氧化物。優選Raney鎳，Raney鈷和鈀/碳。具體的，鈀/碳用量范圍在式(IV)的2-硝基-甲基吡啶衍生物的0.0001-2當量。可以使用氯化銨作為助催化劑，其用量范圍在0-10當量。為使脫鹵化最小，加入催化劑抑制劑(如KBr)(cf.WO02/16322)可能有利。
可以按照本領域技術人員已知的方法對催化劑再循環。特別是，通過過濾可以方便地再循環。
本發明方法的第二步可以在酸存在下進行。合適的酸可以是通常用于這類反應的任何無機酸和有機酸。優選使用無機酸，如鹽酸、硫酸和磷酸；有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸和甲磺酸。特別優選使用鹽酸和乙酸。
本發明方法的第二步還可任選在稀釋劑存在下進行。合適的稀釋劑是常用的有機溶劑。優選使用任選鹵代的脂族烴、脂環族烴或芳族烴，如石油醚，己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；氯苯，二氯苯，二氯甲烷；醚，如二乙醚，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇，乙醇，叔丁醇和異丁醇；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；有機酸如乙酸。
本發明方法第二步的反應溫度可以在寬范圍內變化。反應一般在-20℃至+150℃，較好0℃至60℃，最好在20℃至30℃進行。
該第二步可在0.5至200bar，較好2至50bar，最好3至10bar氫壓下進行。第二步的反應時間依據反應規模而不同，可以在1-48小時范圍，較好為3-26小時。
實際進行該反應第二步時，例如，是1mol式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物在催化劑存在下以及0-10mol，較好1-5mol，更好2-3mol的酸存在下進行。
下面，參照實施例說明本發明的方法。
制備例實施例1(3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶)將叔丁醇鉀(20.2g，0.18mol，2eq.)與90ml無水二甲基亞砜一起放入250ml三口燒瓶中。在干氬氣氣氛下，機械攪拌下緩慢加入硝基甲烷(11g，0.18mol，2eq.)，同時用冰浴冷卻。在20℃繼續攪拌反應混合物15分鐘。然后，在17℃，5分鐘內加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(19.44g，0.09mol，1eq.)。溫度先下降到13℃，而在添加結束后，觀察到放熱反應達到27℃。將混合物冷卻至室溫，再繼續攪拌14小時。
將深棕色粗產物倒入150ml水中，隨后用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。合并后的有機層每次用30ml水洗滌，共三次，隨后在無水硫酸鈉上干燥。過濾后，在20℃和150mbar減壓下除去溶劑。
產量22.8g 3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶(95.7％理論產率，90.9％純度)1H NMR(d6-DMSO)δ＝6.21(s，2H)，8.68(d，1H)，9.05(dd，1H)ppm。
MS(LC/MS-偶合)m/z(％)＝243(36)和241(100)每個[M++H]。
實施例2(3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶，PyMN)將粉末氫氧化鉀(9.35g，0.15mol，3eq.)與70ml無水DMSO一起放入250ml三口燒瓶中，在干氬氣氣氛下，機械攪拌下在30分鐘內，加入溶解在30ml無水DMSO中的硝基甲烷(6.1g，0.1mol，2eq)，同時用冰浴冷卻，保持溫度為20℃。在20℃再繼續攪拌反應混合物15分鐘。然后，一份加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(10.80g，0.05mol，1eq.)，沒有吸熱或放熱反應。混合物加熱至50℃，在此溫度攪拌3小時，然后冷卻至室溫。
將深棕色粗產物倒入500ml水中，加入稀鹽酸進行酸化，隨后用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。合并后的有機層每次用30ml水洗滌，共三次，隨后在無水硫酸鈉上干燥。過濾后，在20℃和150mbar減壓下除去溶劑。
產量9.72g 3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶(73.9％理論產率，91.4％純度)實施例3(鹽酸3-氯-2-氨基甲基-5-三氟甲基吡啶)制備7.69g(0.211mol，2eq.)鹽酸在無水甲醇的溶液，方法如下用適量甲醇稀釋30％甲醇(methanolic)HCl。將3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶(25.9g，0.106mol，1eq.)和5.50g 5％鈀/碳與上面制得的甲醇HCl一起放入哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金高壓釜，在室溫和5bar氫壓下反應26小時。
調節壓力至1bar后，過濾除去催化劑，用少量甲醇洗滌后，合并全部有機相，于30℃和150mbar減壓下除去溶劑。
獲得的粗產物懸浮于二氯甲烷進行純化。過濾并用二氯甲烷洗滌后，淺灰色結晶在五氧化磷上干燥。
產量24.13g鹽酸3-氯-2-氨基甲基-5-三氟甲基吡啶(92.5％理論產率，99.9％純度1H NMR(d6-DMSO)δ＝4.37(d，2H)，8.61(d，1H)，8.83(s寬，3H)，9.03(d，1H)ppm。
MS(GC/MS-偶合)m/z(％)＝212(13)和210(38)每個[M+]，184(24)和182(79)，30(100)。
權利要求
1.一種制備通式(I)的2-氨基甲基吡啶衍生物或其鹽的方法， 其中，n代表0、1、2或3，X代表鹵原子，Y代表鹵原子，鹵代烷基，烷氧基羰基或烷基磺酰基，如果n為2或3時，Y可以相同或不同，R1代表氫，烷基，環烷基或環烷基甲基，R2代表氫或烷基，R1和R2還可以一起代表亞烷基，所述方法包括第一步在堿存在下，使式(II)的2-取代吡啶衍生物與式(III)的硝基烷烴反應， 其中，n，X和Y按照上面定義，A代表鹵原子、三氟甲基磺酰基或甲基磺酰基，或其他能作為帶負電荷的離去基團的基團， 其中，R1和R2按照上面定義，形成式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物， 其中，n，X，Y，R1和R2按照上面定義，第二步在催化劑和酸存在下，使式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物氫化。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，第一步中，使用甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丁醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀作為堿，較好使用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀作為堿。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，第二步中，使用Raney鎳，Raney鈷或鈀/碳，較好是鈀/碳作為催化劑。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，在第二步中，使用鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或甲磺酸，較好是鹽酸或乙酸作為酸。
5.式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物， 其中n代表0、1、2或3，X代表鹵原子，Y代表鹵原子，鹵代烷基，烷氧基羰基或烷基磺酰基，如果n為2或3時，Y可以相同或不同，R1代表氫，烷基，環烷基或環烷基甲基，R2代表氫或烷基，R1和R2還可以一起代表亞烷基。
6.一種制備如權利要求5所述的式(IV)2-硝基甲基吡啶衍生物的方法，該方法包括在堿存在下，使式(II)的2-取代吡啶衍生物與式(III)硝基烷烴反應， 其中，n，X和Y按照權利要求5所述定義A代表鹵原子、三氟甲基磺酰基、甲基磺酰基，或其他能作為帶負電荷的離去基團的基團， 其中，R1和R2按照權利要求5所述定義。
全文摘要
本發明涉及一種制備式(I)2－氨基甲基吡啶衍生物的新穎方法，該方法包括第一步，在堿存在下，使式(II)的2－取代吡啶衍生物與式(III)的硝基烷烴反應，形成式(IV)的2－硝基甲基吡啶衍生物，第二步，在催化劑和酸存在下使形成的2－硝基甲基吡啶衍生物氫化，式中的n、X、Y、R
文檔編號C07D213/26GK1777588SQ200480011008
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月26日 優先權日2003年4月28日
發明者J·斯托爾特林, B·伯頓 申請人:拜爾農科股份公司