專利名稱：一種異癸十異戊二烯基醇制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制備技術領域。具體涉及一種異癸十異戊二烯基醇制備方法。
背景技術：
關于異癸十異戊二烯基醇的制備方法已有報道，主要的制備方法有如下(1)Ruegt等，J Helv chim Acta，1959，422616-2621 (2)Naruta，J org chem.1980，45(21)4091-4104。
(3)Daniel Dacvid West，US2002/0156302A1 但上述制備方法存在較多的缺陷，例如試劑的價格昂貴、反應條件苛刻、合成路線繁瑣……等等。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，設計一種操作簡便、成本較低的制備異癸十異戊二烯基醇的制備方法。
本發明提供了一種異癸十異戊二烯基醇的制備方法，該方法包括下列步驟(1)鹵代反應制備化合物(III)在反應容器中放入二甲基甲酰胺—石油醚溶劑，于-20℃～10℃條件下，向反應器內滴加PX3，在攪拌的同時，加入預先溶于二甲基甲酰胺—石油醚溶劑中的茄尼醇(II)，繼續攪拌1-5h進行鹵代反應，反應畢，用石油醚萃取，水洗滌，棄去水層，油層用無水Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑，脫除溶劑后的液體冷卻后得到固體化合物(III)；(2)制備化合物(IV)在反應容器中，加入醇鈉醇溶液，再加入乙酰乙酸酯，升溫至30℃攪拌1.5h，滴加步驟(1)制得的化合物(III)的石油醚溶液，然后升溫至60℃攪拌1-5h，進行取代縮合反應，反應畢制得化合物(IV)，不需處理直接進入下步反應；(3)制備化合物(V)將步驟(2)制得的含有化合物(IV)的反應液加熱至回流，加入堿溶液，繼續攪拌回流1h，反應畢，用乙酸乙酯萃取，經水洗滌后，加無水Na2SO4干燥，濾去干燥劑，脫除溶劑后得化合物(V)；(4)制備異癸十異戊二烯基醇(I)在反應容器中加入乙烯基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，然后再加入含有化合物(V)的四氫呋喃溶液，攪拌反應2～8h，反應完全后制得化合物(VI)，向反應物中加入飽和NH4Cl、NaCl或KCl水溶液，室溫攪拌1-3h進行水解反應，反應畢，用乙酸乙酯萃取，經水洗滌后，加入無水MgSO4干燥，濾去干燥劑，脫溶劑后得到異癸十異戊二烯基醇(I)粗品，再經層析，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到無色油狀液體、經結晶純化后得含量＞90％的純品(I)。
本發明的合成路線見下式 本發明的目的在于解決現有合成路線繁瑣、反應條件苛刻、試劑價格昂貴的不足，提供一種高效、簡便、價廉且適用于工業化生產的異癸十異戊二烯基醇的制備方法。
本發明以茄尼醇(II)為起始原料，先與PX3(-X為-Cl或-I)在低溫下進行鹵代反應，經萃取、洗滌、干燥、過濾、脫溶等過程得到含鹵原子官能團的化合物(III)。再與醇鈉和乙酰乙酸乙酯在回流下進行取代縮合反應，反應完畢，直接用堿水溶液在回流下水解，經萃取、洗滌、干燥、過濾、脫溶得到含茄尼基酮(V)。不經純化與格氏劑—鹵乙烯基鎂CH2＝CH-Mg-X(X＝Cl，I)進行加成反應，生成(VI)，不經處理可用飽和NH4Cl水溶液進行水解，經萃取、干燥、過濾、脫溶等處理得到含有10個雙鍵、50個碳原子的粗異癸十異戊二烯基醇(I)。經層析、結晶即可獲得含量＞90％的產物，摩爾總收率為83～85％。
合成路線如下
在本發明的鹵代反應中，原料茄尼醇(II)含量≥90％，用石油醚與二甲基甲酰胺溶解，加入PX3。茄尼醇(II)與PX3(X＝I、Cl)的摩爾比為1∶1.0～2.8，溶劑的用量不是特別關鍵，-20°～10℃反應1～5h。用石油醚萃取，干燥、過濾、脫溶得化合物(III)，不純化與醇鈉同乙酰乙酸酯進行縮合的縮合物進行反應，其配料比為化合物(III)∶乙酰乙酸酯∶醇鈉(甲醇鈉、甲醇鉀或乙醇鈉)的摩爾比為1∶3∶2.8，其中酯可為甲、乙均可，溶劑為對應的醇和石油醚，反應在20°～60℃進行。醇鈉先與乙酰乙酸酯進行取代反應，然后加鹵化物在攪拌下進行反應，1～5h完成，產物為(IV)，反應混合液加堿(NaOH或KOH)回流下水解1～5h，經處理得產物為(V)。化合物(V)(W)∶堿(W)＝1∶2～5。
化合物(V)乙烯基鹵化鎂的摩爾比為1∶1.1～2.9按比例投料。
化合物(V)溶解于四氫呋喃中，此液加入乙烯基鹵化鎂CH2＝CH-Mg-X(X＝Cl，I)四氫呋喃溶液中，使其反應，繼續攪拌2～8h，使反應完全生成(VI)，加入飽和NaCl、KCl或NH4Cl水溶液[(V)∶NH4Cl＝1∶1.7]。于室溫繼續攪拌1～3h，進行水解反應，經萃取、干燥、過濾、脫溶等處理得白色固體粉末狀化合物(I)，連續五步化學反應，不分離一次完成，含量90％以上，摩爾總收率83～85％，。
具體實施例方式
實施例1化合物(III)的制備在100ml三口瓶中，加入24ml(二甲基甲酰胺—石油醚)于-20°～10℃中滴加入0.022molPCl3，攪拌下再加入溶有0.016mol茄尼醇(II)二甲基甲酰胺—石油醚溶液，繼續攪拌5h，反應完成。用石油醚萃取，水洗滌，油層用Na2SO4干燥、過濾、脫溶處理得棕褐色液體，冷卻后成固體化合物(III)。
實施例2化合物(IV)的制備在100ml三口瓶中，加入溶有0.027mol甲醇鈉的甲醇溶液，于室溫將0.03mol乙酰乙酸甲酯加入瓶內，升溫于30℃攪拌1.5h，滴加溶有11g(0.015mol)化合物(III)的石油醚溶液，升溫于60℃攪拌1～5h，反應完成得(IV)。不需處理直接用于下步的水解反應。
實施例3在100ml三口瓶中，加入溶有0.027mol乙醇鈉的乙醇溶液，于室溫將0.03mol乙酰乙酸乙酯加入瓶內，加畢后升溫于50℃攪拌4h，然后于30℃加入溶有11g(0.015mol)化合物(III)的石油醚，加畢后升溫于回流攪拌5h反應完成得(IV)。
實施例4化合物(V)的制備將上述含有化合物(IV)的反應混合液加熱至回流，加入溶有0.72mol NaOH的堿液，繼續攪拌回流1h，反應完成，用乙酸乙酯萃取，經水洗滌、Na2SO4干燥、過濾、脫溶處理得棕色液體(V)。
實施例5將上述含有化合物(IV)的反應混合液加熱至回流，加入溶有0.72mol KOH的堿液，攪拌回流5h反應完成，用乙酸乙酯萃取，經洗滌、干燥、過濾、脫溶后處理得棕色液體(V)。
實施例6化合物(I)的制備在100mol三口瓶中，加入0.02mol格氏劑(CH2＝CH-Mg-Cl)的四氫呋喃溶液，加入溶有10g(0.013mol)化合物(V)的四氫呋喃溶液，使其反應，繼續攪拌8h得(VI)。加入溶有0.019mol NH4Cl的水溶液，水解，繼續攪拌3h反應完成，經萃取、水洗MgSO4干燥、過濾、脫溶處理得化合物異癸十異戊二烯基醇(I)粗品12g，再經過層析，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到無色油狀液體、經結晶純化處理得含量92.5％的(I)純品。
以上五步化學反應中間不精制，一次純化，完成得異癸十異戊二烯基醇，總收率為83～85％，含量＞90％。
權利要求
1.一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)鹵代反應制備化合物(III)在反應器中放入二甲基甲酰胺—石油醚溶劑，于-20℃～10℃條件下，向反應器內滴加PX3，在攪拌的同時，加入預先溶于二甲基甲酰胺—石油醚溶劑中的茄尼醇(II)，繼續攪拌1-5h進行鹵代反應，反應畢，用石油醚萃取，水洗滌，棄去水層，油層用無水Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑，脫除溶劑后的液體冷卻后得到固體化合物(III)；(2)制備化合物(IV)在反應容器中，加入醇鈉醇溶液，再加入乙酰乙酸酯，升溫至30℃攪拌1.5h，滴加步驟(1)制得的化合物(III)的石油醚溶液，然后升溫至60℃攪拌1-5h，進行取代縮合反應，反應畢制得化合物(IV)，不需處理直接進入下步反應；(3)制備化合物(V)將步驟(2)制得的含有化合物(IV)的反應液加熱至回流，加入堿溶液，繼續攪拌回流1h，反應畢，用乙酸乙酯萃取，經水洗滌后，加無水Na2SO4干燥，濾去干燥劑，脫除溶劑后得化合物(V)；(4)制備異癸十異戊二烯基醇(I)在反應容器中加入乙烯基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，然后再加入含有化合物(V)的四氫呋喃溶液，攪拌反應2～8h，反應完全后制得化合物(VI)，向反應物中加入飽和NH4Cl、NaCl或KCl水溶液，室溫攪拌1-3h進行水解反應，反應畢，用乙酸乙酯萃取，經水洗滌后，加入MgSO4干燥，濾去干燥劑，脫溶劑后得到異癸十異戊二烯基醇(I)粗品，再經層析，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到無色油狀液體、經結晶純化后得含量＞90％的純品(I)。反應式
2.根據權利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于各步驟反應中化合物的配比為(1)茄尼醇(II)∶三鹵化磷的摩爾比為1∶1.0～2.5；(2)化合物(III)∶乙酰乙酸乙酯∶醇鈉的摩爾比為1∶3∶2.8；(3)化合物(III)∶堿的質量比為1∶2～5；(4)化合物(V)∶乙烯基鹵化鎂的摩爾比為1∶1.1～2.9；(5)化合物(V)∶NH4Cl的質量比為1∶1.7。
3.根據權利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于步驟(1)所述的PX3為PCl3或PI3，堿液為NaOH或KOH。
4.根據權利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于步驟(2)所述的醇納為甲醇鈉、甲醇鉀或乙醇鈉。
5.根據權利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于步驟(4)所述的乙烯鹵化鎂為乙烯基氯化鎂或乙烯基碘化鎂。
全文摘要
本發明涉及一種異癸十異戊二烯基醇制備方法。該法是以茄尼醇(II)為起始原料，經過鹵代、縮合、成酮、加成、水解五步化學反應不分離一個單元完成，得到一種含有十個雙鍵，50個碳原子的衍生物異癸十異戊二烯基醇(I)，含量＞90％，五步總收率為83～85％。本發明操作簡便，收率高，產品易于提純，所用試劑價廉易得，反應條件溫和，具有工業化生產價值。
文檔編號C07C29/32GK1762942SQ20051001092
公開日2006年4月26日 申請日期2005年7月21日 優先權日2005年7月21日
發明者王國平, 朱錫英, 符濤 申請人:昆明通發實業有限公司