一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的手性全合成方法

專利名稱：一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的手性全合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體來講涉及一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑Trichostatin A新的手性全合成方法。
背景技術：
Trichostatin A是由日本科學家Tsuji在1976年從Streptomyces hygroscopicus的一個種屬中分離得到的天然產物，Tsuji發現該天然產物具有抗真菌作用。1985年，Yoshida和Morioka等發現Trichostatin A對人白血病、人頭頸腫瘤等多種腫瘤細胞有分化誘導作用，引起腫瘤細胞凋亡。1990年，Yoshida等發現了Trichostatin A.為強的HDAC(組氨酸脫乙酰化酶)抑制劑，Trichostatin A能影響轉錄而干擾細胞周期，抑制腫瘤細胞的增值。同時，Yoshida等還發現S構型的Trichostatin A(天然的Trichostatin A為R構型)沒有分化誘導作用，說明進行此天然產物的手性合成是十分必要的。
1988年，Mori(Tetrahedron 1988，44，6013-6020)等報道了迄今為止唯一的一篇關于Trichostatin A手性全合成的路線。此路線不僅采用了昂貴的手性源3-羥基-2-甲基丙酸甲酯以及很多比較貴重的試劑，而且中間體穩定性差，實驗操作要求嚴格，合成步驟長，總收率也不是很高(6.1％)。
近年來，大量的文獻對Trichostatin A的多種生理活性進行了研究報道，顯示了此天然產物的重要作用，所以有必要發展一種簡潔有效實用的合成路線。

發明內容
本發明的目的在于提供一種很有前景的抗腫瘤天然產物Trichostatin A的手性全合成方法。
其包括以下步驟(1)將對硝基苯甲醛與丙醛及催化劑混合于溶劑中，室溫反應數小時，得到兩個非對映異構體化合物2a和2b。

其中催化劑是脯氨酸或者它的如下衍生物，優選脯氨酸 催化劑用量為大于0.1當量，優選0.2當量；丙醛用量為大于1.0當量，優選2.0當量；反應所用的溶劑可以為氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈等或是它們的混合溶劑，優選N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，更優選N，N-二甲基甲酰胺。
(2)化合物2a和2b與原酸酯在路易斯酸催化下得到化合物3a和3b； 反應所用的原酸酯可以是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三芐酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三丙酯、原乙酸三丁酯、原乙酸三芐酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯、原丙酸三丙酯、原丙酸三丁酯或原丙酸三芐酯等，優選原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三芐酯，更優選原甲酸三甲酯；反應所用的路易斯酸可以是對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、四氯化鈦、四氯化錫、硫酸、鹽酸、硝酸、三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化鎳、二氯化鈷、硝酸銨、氯化銨等，優選對甲苯磺酸和樟腦磺酸，更優選對甲苯磺酸。
(3)化合物3a和3b與三烷基氯硅烷和一種堿在溶劑中室溫反應得到化合物4a和4b。化合物4a和4b通過柱層析可以完全分離，得到所需化合物4a。
反應所用的三烷基氯硅烷可以是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷等，優選叔丁基二甲基氯硅烷。
反應所用的堿可以是咪唑、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啡啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺等，優選咪唑和三乙胺，更優選咪唑。
(4)化合物4a在脫縮醛保護條件下得到化合物5； 脫縮醛保護條件可以是硫酸/硅膠體系、三甲基碘硅烷/二氯甲烷體系、三氟乙酸/氯仿體系、醋酸/水體系、對甲苯磺酸/丙酮體系、二水氯化亞錫/二氯甲烷體系、二甲亞砜/水/二氧六環體系，優選對甲苯磺酸/丙酮體系。
(5)化合物5經wittig反應或者Horner-Emmons-Wittig反應得到化合物6； Wittig反應所用的Wittig試劑為以下結構 Horner-Emmons-Wittig反應所用的烷基磷酸酯為以下結構
其中R3可以是甲基、乙基、丙基、丁基等脂肪烷基，也可以是苯基、萘基等芳香基，還可以是芐基、烯丙基等，優選甲基和乙基，更優選甲基。
(6)化合物6被還原為化合物7； 反應中的還原劑可以是二異丁基氫化鋁、紅鋁等，優選二異丁基氫化鋁。
(7)化合物7被氧化為化合物8； 反應中的氧化劑可以是PCC、活性二氧化錳、Dess-Martin試劑、Swern氧化條件以及本領域所知的一切可以實現此氧化的氧化條件，優選PCC及活性二氧化錳，更優選PCC。
(8)化合物8再經wittig反應或者Horner-Emmons-Wittig反應得到化合物9。
Wittig反應所用的Wittig試劑為以下結構
Horner-Emmons-Wittig反應所用的烷基磷酸酯為 其中R4可以是相同或不同的甲基、乙基、丙基、丁基等脂肪烷基，也可以是苯基、萘基等芳香基，還可以是芐基、烯丙基等，優選甲基和乙基；(9)化合物9脫除三烷基硅基保護得到化合物10； 脫除三烷基硅基的方法可以選用以下反應體系四丁基氟化銨/四氫呋喃、氫氟酸/乙腈、醋酸/水/四氫呋喃、三乙胺/氫氟酸、鹽酸/乙醇、碘/甲醇等，優選四丁基氟化銨/四氫呋喃和氫氟酸/乙腈體系，更優選氫氟酸/乙腈體系。
(10)化合物10還原得到化合物11； 還原條件可以選用以下反應體系氫氣/Lindlar催化劑、二硫化鈉/乙醇、二氯化錫/乙醇、鐵粉/醋酸、錫/鹽酸等，優選氫氣/Lindlar催化劑體系。
(11)由化合物11得到化合物12； 甲基化條件可以選用以下反應體系甲醛/三乙酰氧基硼氫化鈉、甲醛/氰基硼氫化鈉、碘甲烷/己腈/碳酸鉀、甲醛/甲酸等，優選甲醛/三乙酰氧基硼氫化鈉體系。
(12)化合物12與NH2OH反應得到化合物13； (13)化合物13被氧化芐位羥基得到Trichostatin A。
反應所用的氧化劑可以為二氧化錳、DDQ、硝酸鈰銨、PCC、NBS等，優選DDQ。
此方法不僅采用的原料便宜易得，而且實驗操作簡單，中間體穩定性高，總收率(12.9％)也大大高于已有路線。
具體實施例方式實施例一化合物2a和2b的制備將1.51g對硝基苯甲醛溶于35mLDMF中，加入230mgL-脯氨酸，然后加入1.44mL丙醛，室溫攪拌7小時，TLC跟蹤反應完全。加入100mL水，乙酸乙酯提取三次，合并有機層，硫酸鎂干燥，真空泵抽干溶劑，得到含2a和2b的粗產物，直接投入下一步。
化合物2a的氫譜1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.802(1H，d，J＝0.9Hz)，8.224(2H，d，J＝6.6Hz)，7.548(2H，d，J＝6.3Hz)，4.974(1H，d，J＝6.0Hz)，3.409(1H，br)，2.774(1H，m)，0.996(3H，d，J＝5.7Hz)。
實施例二化合物3a和3b的制備將含2a和2b的粗產物加入30mL甲醇，3.00g原甲酸三甲酯以及380mg一水合對甲苯磺酸，室溫攪拌30分鐘。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液及100mL水，乙酸乙酯提取三次，合并有機層，硫酸鎂干燥，抽干溶劑，得粗產物。經柱層析提純得到化合物3a和3b共2.26g(1HNMR分析證明3a∶3b＝11∶1)，兩步總收率88.6％。
化合物3a的氫譜1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.202(2H，d，J＝8.7Hz)，7.513(2H，d，J＝8.7Hz)，4.719(1H，d，J＝8.4Hz)，4.313(1H，d，J＝5.7Hz)，3.497(3H，s)，3.416(3H，s)，2.114(1H，m)，0.686(3H，d，J＝7.2Hz)；化合物3b的氫譜1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.179(2H，d，J＝8.8Hz)，7.497(2H，d，J＝8.8Hz)，5.217(1H，s)，4.302(1H，d，J＝4.4Hz)，3.503(3H，s)，3.463(3H，s)，2.045(1H，m)，0.790(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(EI)m/z(％)256[M+H]，223(2.0)，152(10)，75(100)，72(67)；化合物3a和3b(11∶1)混合物的比旋光度[α]D23-6.94°(c＝3.10，CHCl3)。
實施例三化合物4a和4b的制備將3.63g4a和4b的混合物與4.28gTBSCl以及2.90g咪唑溶于25mLDMF中，室溫攪拌20小時。加入80mL水，乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂干燥后抽干，得到含4a和4b的粗產物。經柱層析分離4a和4b，得到化合物4a共3.75g，為淡黃色固體，產率71.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)68.173(2H，d，J＝8.7Hz)，7.467(2H，d，J＝8.7Hz)，4.804(1H，d，J＝6.6Hz)，4.152(1H，d，J＝5.4Hz)，3.376(3H，s)，3.365(3H，s)，0.883(9H，s)，0.689(3H，d，J＝6.9Hz)，0.053(3H，s)，-0.236(3H，s)；MS(EI)m/z(％)369[M+]，266(35)，240(100)，89(11)；[α]D22+35.3°(c＝2.20，CHCl3)。
Mp 35-36℃。
實施例四化合物5的制備把3.85g4a溶于180mL2％TsOH·H2O/丙酮(g/mL)中，室溫攪拌一小時。加入20mL飽和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂干燥后抽干，得到化合物53.20g，直接投入下一步反應。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.779(1H，d，J＝2.4Hz)，8.218(2H，d，J＝8.7Hz)，7.498(2H，d，J＝8.7Hz)，4.924(2H，d，J＝7.2Hz)，2.704(1H，m)，0.923(3H，d，J＝7.2Hz)，0.858(9H，s)，0.046(3H，s)，-0.217(3H，s)。
實施例五化合物6的制備將3.20g化合物5與9.20g reagent A溶于100mL無水CH2Cl2中，氬氣保護下加熱回流20小時。蒸干溶劑，柱層析得到化合物63.60g，兩步總收率87.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.167(2H，d，J＝8.7Hz)，7.427(2H，d，J＝8.4Hz)，6.622(1H，dd，J＝1.2，10.2Hz)，4.623(1H，d，J＝5.4Hz)，3.729(3H，s)，2.748(1H，m)，1.650(3H，d，J＝1.2Hz)，0.946(3H，d，J＝6.3Hz)，0.856(9H，s)，0.035(3H，s)，-0.202(3H，s)；MS(EI)m/z(％)378[M+-Me]，336(37)，304(4)，266(100)，240(42)，185(24)，115(14)，89(34)，73(70)，59(7)；[α]D23+77.4°(c＝0.575，CHCl3)。
實施例六化合物7的制備將2.06g化合物6溶于30mL無水甲苯中，冷至-70℃，在15分鐘內滴加16mL1mol/L的DIBAL-H的庚烷溶液，滴完后繼續攪拌20分鐘。加入20mL酒石酸鈉鉀的飽和溶液，升至室溫，繼續攪拌1小時，加入乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂干燥后抽干，經柱層析得到化合物71.61g，產率84.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.147(2H，d，J＝9.0Hz)，7.417(2H，d，J＝9.3Hz)，5.235(1H，m，J＝9.9，1.5，1.2Hz)，4.607(1H，d，J＝5.1Hz)，3.953(2H，d，J＝1.2Hz)，2.664(1H，m)，1.433(3H，d，J＝1.5Hz)，0.915(3H，d，J＝6.6Hz)，0.873(9H，s)，0.039(3H，s)，-0.195(3H，s)；MS(EI) m/z(％)340，308，292，266(100)，250(6)，226(36)，210(3)，194(2)，163(4)，145(12)，115(14)，73(74)，59(4)；[α]D23+30.6°(c＝1.46，CHCl3)。
實施例七化合物8的制備將2.02g6溶于60mL四氫呋喃中，加入15g硅膠，冰浴并攪拌下一次性加入3.00gPCC在30mL四氫呋喃中的溶液，撤去冰浴，室溫攪拌10小時。濾掉硅膠，濾液加入30mL水后旋蒸掉大部分的四氫呋喃，殘留物用乙酸乙酯提取，合并有機層，用硫酸鎂干燥后抽干，經柱層析得到化合物81.78g，產率88.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.393(1H，s)，8.178(2H，d，J＝8.7Hz)，7.433(2H，d，J＝9.0Hz)，6.370(1H，dd，J＝9.9，1.2Hz)，4.715(1H，d，J＝5.1Hz)，2.953(1H，m)，1.520(3H，d，J＝1.2Hz)，1.057(3H，d，J＝6.9Hz)，0.878(9H，s)，0.054(3H，s)，-0.197(3H，s)；MS(EI) m/z(％)363[M+]，266(100)，238(27)，155(44)，143(66)，115(21)，75(25)，73(78)，69(17)；[α]D23+54.5°(c＝0.725，CHCl3)。
實施例八化合物9的制備將1.42g8和4.08g reagent B溶于25mL無水CH2Cl2中，氬氣保護下加熱回流20小時。蒸干溶劑，柱層析得到化合物91.50g，產率88.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.148(2H，d，J＝9.0Hz)，7.402(2H，d，J＝8.4Hz)，7.273(1H，d，J＝15.9Hz)，5.741(1H，d，J＝10.2Hz)，5.740(1H，d，J＝15.0Hz)，4.656(1H，d，J＝4.8Hz)，4.212和4.208(總共2H，q，J＝7.2Hz)，2.787(1H，m)，1.509(3H，d，J＝0.9Hz)，1.300(3H，t，J＝7.2Hz)，0.996(3H，d，J＝6.9Hz)，0.874(9H，s)，0.040(3H，s)，-0.199(3H，s)；MS(ESI)434(M+H)；[α]D23+94.2°(c＝0.705，CHCl3)。
實施例九化合物10的制備將690mg9溶于28.5mL乙腈中，再滴加1.5mL40％的HF水溶液，室溫攪拌12小時。加入15mL2mol/L的NaOH水溶液及50mL水，乙酸乙酯提取，合并有機層，用硫酸鎂干燥后抽干，得到化合物10530mg，直接投入下一步反應。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.191(2H，d，J＝9.0Hz)，7.495(2H，d，J＝8.7Hz)，7.301(1H，dd，J＝0.6，15.9Hz)，5.799(1H，d，J＝15.3Hz)，5.796(1H，d，J＝10.5Hz)，4.648(1H，d，J＝6.6Hz)，4.197(2H，q，J＝7.2Hz)，2.866(1H，m)，1.673(3H，d，J＝1.2Hz)，1.290(3H，t，J＝7.2Hz)，0.971(3H，d，J＝6.6Hz)；MS(EI)m/z(％)320[M+H]，274(7)，168(100)，152(23)，139(34)，122(24)，111(13)，95(81)，79(18)，67(6)，55(5)；[α]D23+128°(c＝0.140，CHCl3)。
實施例十化合物11的制備將530mg10溶于18mL甲醇，加入700mg5％Lindlar催化劑(Pd/CaCO3/PbO)和0.30mL喹啉，常溫常壓下用氫氣催化氫化20小時。過濾除掉催化劑，濾液抽干后柱層析，得淡黃色晶體420mg，兩步總產率91.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.349(1H，dd，J＝15.6，0.9Hz)，7.110(2H，d，J＝8.4Hz)，6.667(2H，d，J＝8.4Hz)，5.842(1H，d，J＝9.6Hz)，5.807(1H，d，J＝15.6Hz)，4.359(1H，d，J＝7.5Hz)，4.207(2H，q，J＝7.2Hz)，2.838(1H，m)，1.771(3H，d，J＝1.2Hz)，1.298(3H，t，J＝7.2Hz)，0.856(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(EI)m/z(％)289[M+]，271(2)，198(5)，168(14)，149(5)，139(5)，122(100)，94(16)，77(11)；[α]D23+177°(c＝0.850，CHCl3)；Mp 122-124℃。
實施例十一化合物12的制備將600mg11溶于25mL1，2-二氯乙烷中，滴加0.5mL37％的甲醛水溶液，滴完后攪拌10分鐘，加入1.76g三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌10小時。濾掉不溶物，濾液蒸干后經柱層析得到化合物12525mg，產率79.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.362(1H，d，J＝15.6Hz)，7.207(2H，d，J＝8.7Hz)，6.750(2H，d，J＝7.5Hz)，5.860(1H，d，J＝11.7Hz)，5.814(1H，d，J＝15.9Hz)，4.379(1H，d，J＝7.8Hz)，4.208(2H，q，J＝7.2Hz)，2.955(6H，s)，2.871(1H，m)，1.794(3H，s)，1.300(3H，t，J＝7.2Hz)，0.852(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(EI)m/z(％)317[M+]，299(55)，226(100)，211(38)，150(73)；[α]D23+180°(c＝0.441，CHCl3)。
實施例十二化合物13的制備(1)1.5mol/L羥胺/甲醇溶液的制備將2.34g羥胺鹽酸鹽溶于12mL熱的甲醇中，氬氣保護下加入2.81g氫氧化鉀在10mL甲醇中的溶液，加完后繼續攪拌30分鐘。冷卻至室溫，過濾，得到1.5mol/L羥胺/甲醇溶液。
(2)化合物13的制備將130mg12溶于2mL甲醇中，氬氣保護下加入5mL1.5mol/L羥胺/甲醇溶液，室溫攪拌2.5小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機層，用硫酸鎂干燥后抽于，得化合物13的粗產物，直接投入下一步。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.228(1H，d，J＝12.6Hz)，7.155(2H，d，J＝8.4Hz)，6.704(2H，d，J＝8.4Hz)，5.779(1H，d，J＝6.9Hz)，5.745(1H，d，J＝13.5Hz)，4.291(1H，d，J＝7.5Hz)，2.904(6H，s)，1.712(3H，s)，0.752(3H，d，J＝6.3Hz)。
實施例十三Trichostatin A的制備將實施例十二得到的化合物13的粗產物溶于5mL二氧六環中，攪拌下滴加50mgDDQ在5mL二氧六環中的溶液，滴完后攪拌10分鐘。反應液過濾，抽干濾液，柱層析得到Trichostatin A 60mg，兩步產率48.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.846(2H，d，J＝9.0Hz)，7.208(1H，d，J＝15.3Hz)，6.673(2H，d，J＝9.0Hz)，5.963(1H，d，J＝9.3Hz)，5.807(1H，d，J＝15.9Hz)，4.418(1H，m)，3.078(6H，s)，1.910(3H，s)，1.304(3H，d，J＝6.6Hz)；MS(EI)m/z(％)302[M+]，287(0.6)，274(3.5)，148(100)；[α]D21+106°(c＝0.095，EtOH)。
化合物3a通過mosher酯分析來確定其ee值(1)化合物3a與(S)-(-)-mosher酸反應將30mg(S)-(-)-mosher酸放入反應瓶中，油泵抽30分鐘，加入1mL無水二氯甲烷，再加入10mg3a在0.2mL二氯甲烷中的溶液，冰浴及氬氣保護下加入50mgDCC和6mgDMAP，保持0℃攪拌2.5小時，得到化合物3a的(S)-(-)-mosher酯。
(2)化合物3a與(R)-(+)-mosher酸反應操作同化合物3a與(S)-(-)-mosher酸的反應，得到化合物3a的(R)-(+)-mosher酯。
通過比較兩個mosher酯的1HNMR，證明3a為接近光學純的化合物。
權利要求
1.一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑Trichostatin A的手性合成方法，該化合物的結構式為 其合成工藝包括以下步驟(1)將對硝基苯甲醛與1.0-3.0當量丙醛混合于溶劑中，在0.1-0.2當量催化劑作用下室溫反應數小時，得到兩個非對映異構體化合物2a和2b； (2)化合物2a和2b與原酸酯在路易斯酸催化下得到化合物3a和3b； (3)化合物3a和3b與三烷基氯硅烷和一種堿在溶劑中室溫反應得到化合物4a和4b。化合物4a和4b通過柱層析可以完全分離，得到所需化合物4a； (4)化合物4a在脫縮醛保護條件下得到化合物5； (5)化合物5經wittig反應或者Horner-Emmons-Wittig反應得到化合物6； Wittig反應所用的Wittig試劑為 Horner-Emmons-Wittig反應所用的烷基磷酸酯為 其中R3可以是相同或不同的甲基、乙基、丙基、丁基等脂肪烷基，也可以是苯基、萘基等芳香基，芐基、烯丙基；(6)化合物6經還原劑還原為化合物7； (7)化合物7被氧化為化合物8； (8)化合物8再經wittig反應或者Horner-Emmons-Wittig反應得到化合物9； Wittig反應所用的Wittig試劑為 Horner-Emmons-Wittig反應所用的烷基磷酸酯為 其中R4可以是相同或不同的甲基、乙基、丙基、丁基等脂肪烷基，也可以是苯基、萘基等芳香基，還可以是芐基、烯丙基等，優選甲基和乙基；(9)化合物9脫除三烷基硅基保護得到化合物10； (10)化合物10經還原劑還原得到化合物11； (11)由化合物11甲基化得到化合物12； (12)化合物12與NH2OH反應得到化合物13； (13)化合物13芐位羥基被氧化得到Trichostatin A
2.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的合成方法，其特征在于步驟(1)中的催化劑為脯氨酸或者它的如下衍生物
3.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(1)所用的溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈等或是它們的混合溶劑，優選N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
4.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應所用的原酸酯HC(OR1)3是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三芐酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三丙酯、原乙酸三丁酯、原乙酸三芐酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯、原丙酸三丙酯、原丙酸三丁酯或原丙酸三芐酯。
5.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)中催化所用的路易斯酸是對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、四氯化鈦、四氯化錫、硫酸、鹽酸、硝酸、三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化鎳、二氯化鈷、硝酸銨、氯化銨。
6.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(3)中的三烷基氯硅烷是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷。
7.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(3)中所用的堿是咪唑、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啡啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺。
8.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(4)中脫縮醛保護條件是硫酸/硅膠體系、三甲基碘硅烷/二氯甲烷體系、三氟乙酸/氯仿體系、醋酸/水體系、對甲苯磺酸/丙酮體系、二水氯化亞錫/二氯甲烷體系、二甲亞砜/水/二氧六環體系。
9.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(6)中的還原劑是二異丁基氫化鋁、紅鋁。
10.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(7)中的氧化劑是PCC、活性二氧化錳、Dess-Martin試劑、Swern氧化條件。
11.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(9)中脫除三烷基硅基的方法選用以下反應體系四丁基氟化銨/四氫呋喃、氫氟酸/乙腈、醋酸/水/四氫呋喃、三乙胺/氫氟酸、鹽酸/乙醇、碘/甲醇。
12.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(10)中還原條件選用以下反應體系氫氣/Lindlar催化劑、二硫化鈉/乙醇、二氯化錫/乙醇、鐵粉/醋酸、錫/鹽酸。
13.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(11)中甲基化條件選用以下反應體系甲醛/三乙酰氧基硼氫化鈉、甲醛/氰基硼氫化鈉、碘甲烷/己腈/碳酸鉀、甲醛/甲酸。
14.根據權利要求1所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟(13)中所應用的氧化劑為二氧化錳、DDQ、硝酸鈰銨、PCC、NBS。
全文摘要
本發明提供了一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑Trichostatin A新的手性合成方法，該方法不僅采用的原料便宜易得，而且實驗操作簡單，中間體穩定性好，收率比現有工藝有較大提高。
文檔編號C07C259/06GK1939898SQ200510030149
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月29日 優先權日2005年9月29日
發明者段文虎, 張土磊 申請人:中國科學院上海藥物研究所