專利名稱：制備金雞納生物堿配體的縛酸劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制備手性金雞納生物堿配體的合成過程中的縛酸劑，這類配體可有效地用于烯烴的不對稱雙羥化和氨羥化反應。
背景技術：
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基礎，生命現象依賴于手性的存在和手性識別。一切動植物以及人體對藥物都具有精確的手性識別能力。手性藥物的構型不同，它們的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治療帕金森病的良藥，但D-多巴卻有嚴重的毒副作用。(S)-萘普生的藥效是(R)-異構體的35倍。所以，怎樣獲得手性化合物就成為化學家面臨的嚴峻挑戰。雖然通過經典的外消旋體拆分和手性源合成能夠獲得光學純化合物，但七十年代發展起來的催化不對稱合成卻是獲得手性化合物最經濟和最科學的方法。
不對稱催化合成的關鍵是如何設計和合成高對映選擇性和催化活化的催化劑，其核心工作是手性配體的設計與合成。
不對稱雙羥化反應(AD)可用下式表示 不對稱氨羥化反應(AA)用下式表示 這兩種反應的產物手性鄰二醇和手性β-氨基醇是重要的合成藥物和手性天然產物的中間體，而原料烯烴又是價廉易得的潛手性功能基原料。由于目前使用的配體價格昂貴且不能回收和重復使用，從而限制了這兩種反應的工業化生產。決定該反應的關鍵是手性配體及其金屬絡合物，近十幾年來，人們對該反應進行了深入研究，并不斷推出新的配體以提高光學產率。迄今，最好的配體的結構分別用A、B、C和D表示。
ALK*＝奎寧、二氫奎寧、奎尼定和二氫奎尼定在前三種配體的合成過程中，均需縛酸劑。現在廣泛使用的縛酸劑為兩類。第一類K2CO3、Na2CO3、KOH；第二類NaH。使用第一類縛酸劑時，甲苯作溶劑，130℃回流。使用NaH作縛酸劑時，在DMF中進行，反應溫度50～80℃。盡管使用NaH作縛酸劑反應條件溫和，但是，眾所周知，NaH在空氣中極易水解燃燒，商品的NaH均用酯類包裹保護，使用時用無水乙醚洗去包層，再稱量，準確定量困難。同時，在濕度大的地區操作時極易燃燒。乙醚的使用在工業生產中也具有一定危險。
因此，尋找一種安全且反應條件溫和的縛酸劑對工業生產十分需要。
發明內容
本發明的目的是在制備手性金雞納生物堿配體的合成過程中，提供一種性能穩定、使用安全，并且易于控制反應方向，可選擇性生成目標產物的縛酸劑CaH2，克服現有技術的不足。
CaH2在金雞納生物堿配體合成中的應用，金雞納生物堿配體具有以下結構。
或 或 或 或 或
ALK*＝奎寧、二氫奎寧、奎尼定、二氫奎尼定及其衍生物。
本發明的優點1、CaH2作為金雞納生物堿配體的合成過程縛酸劑，操作簡便、定量準確、使用安全；2、反應條件溫和，如在DMF中70～90℃反應，不需回流；3、單取代物是制備大分子支載配體的原料，使用CaH2作為金雞納生物堿配體的合成過程縛酸劑可以通過控制反應時間高產率地獲得單取代物或雙取代物，反應時間較短得到單取代物，延長反應時間可獲得雙取代物，得到的產品純度高，能通過重結晶的方法進行純化，避免了繁瑣的柱層析過程，有利于大工業生產。
具體實施例方式
為了更清楚的理解本發明，以下通過發明人給出的依本發明技術方案所完成的具體的實施例對本發明作進一步的詳細描述，本發明用CaH2作縛酸劑合成了配體1～10，其結構如下所示，這些應用僅是本發明較好的部分實施例，但不限于這些實施例，也就是是說，使用CaH2作縛酸劑可合成奎寧、二氫奎寧、奎尼定、二氫奎尼定及其衍生物。
以配體3的合成為例，合成路線如下 實施例1配體1的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮雜萘，0.975g(0.003mol)二氫奎寧，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL DMF，N2保護，90℃反應，反應液呈淺黃色渾濁溶液，TLC監測反應過程至原料消失，反應時間共計1h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，分去水層，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥。過濾減壓濃縮剩約3mL液體時，放置有白色針狀晶體析出，抽干，用少許無水乙醚洗滌得白色晶體，產率95％。m.p.133～135℃。1HNMR(CDCl3，內標TMS)δ8.65(d，J＝4.6Hz，2H)，8.33(m，2H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.96(m，2H)，7.56(d，2H)，7.44(d，J＝4.7Hz，2H)，7.36(d，1H)，7.35(d，1H)，7.01(d，2H)，3.9(s，6H)，3.39(q，2H)，2.82-2.60(m，8H)，2.34(s，1H)，2.20(s，1H)，1.94(t，2H)，1.68(s，2H)，1.59-1.1.51(m，4H)，1.46-1.39(m，6H)，0.79(t，6H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)δ157.58，156.50，147.38，145.05，144.75，132.11，131.56，127.38，122.80，122.43，121.78，118.56，102.09，76.35，60.27，55.57，50.89，49.97，37.46，27.34，26.29，25.30，23.20，11.19。
實施例2配體2的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮雜萘，0.975g(0.003mol)二氫奎寧定，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N2保護，90℃反應，反應液呈淺黃色渾濁溶液，TLC監測反應過程至原料消失，反應時間共計5h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，分去水層，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥。過濾減壓濃縮剩約3mL液體時，放置有白色針狀晶體析出，抽干，用少許無水乙醚洗滌得白色晶體，產率78％。m.p.176～178℃。1H NMR(CDCl3，內標TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H)，8.33(m，2H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.94(m，2H)，7.58(d，2H)，7.43(d，J＝5.2Hz，2H)，7.36(d，1H)，7.35(d，1H)7.01(d，2H)，3.92(s，6H)，3.46(m，2H)，3.11(m，2H)，3.02(d，1H)，2.99(d，1H)，2.53(m，2H)，2.31(d，2H)，2.01(s，1H)1.79(d，6H)，1.70(m，2H)，1.40-1.28(m，7H)，0.83(t，6H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)δ157.62，156.39，147.35，144.75，144.73，132.24，131.51，127.21，122.79，122.48，121.97，118.42，101.99，76.35，60.01，58.57，55.64，42.80，37.46，28.60，27.68，25.36，23.54，12.09。
實施例3配體3的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮雜萘，0.97g(0.003mol)奎寧，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL DMF，N2保護，90℃反應，反應液呈淺黃色渾濁溶液，TLC監測反應過程至原料消失，反應時間共計6h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，分去水層，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥。過濾減壓濃縮剩約3mL液體時，放置有白色針狀晶體析出，抽干，用少許無水乙醚洗滌得白色晶體，產率95％。m.p.160～161℃。1H NMR(CDCl3，內標TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H，Ar-H)，8.33(m，2H，Ar-H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，7.58(s，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.03(br，2H，HC-O)，5.83(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.93(s，6H，CH3O)，3.50(m，2H)，3.13(m，4H)，2.60(m，4H)，2.26(s，2H)，1.40-1.89(m，10H)。
實施例4配體4的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮雜萘，0.975g(0.003mol)奎寧定，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N2保護，90℃反應，反應液呈淺黃色渾濁溶液，TLC監測反應過程至原料消失，反應時間共計10h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，分去水層，用D25酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥。過濾減壓濃縮剩約3mL液體時，放置有白色針狀晶體析出，抽干，用少許正己烷洗滌得白色晶體，產率77％，m.p.135～138℃，＝-230.3°(c1.0，CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，內標TMS)δ8.63(d，J＝4.5Hz，2H，Ar-H)，8.36(m，2H，Ar-H)，7.97(m，4H，Ar-H)，7.53(d，J＝2.6，2H，Ar-H)，7.42-7.25(m，4H，Ar-H)，7.03(m，2H，Ar-H)，5.93(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.90(s，6H，CH3O)，3.41(d，J＝6.4，2H)，2.94(m，8H)，2.23-2.05(m，4H)，1.20-1.80(m，10H)。
實施例5配體5的合成于100mL三頸瓶中加入3，6-二氯噠嗪0.298g(0.002mmol)，奎寧1.3g(0.004mmol)，DMF 6mL。氮氣保護下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反應12h。反應結束(TLC監測)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，靜置分層，分出酯層，水層再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯層，再用水洗(8mL×3)。無水MgSO4干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結晶。抽濾得白色固體，產率為81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.4Hz，2HAr-H)，8.00(d，2H Ar-H)，7.40(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.32(m，4H，Ar-H)，7.23(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.00(s，2H，HC-O)，6.75(s，J＝8.8Hz，2H)，5.78(m，2H，HC＝C)，4.95(m，4H H2C＝C)，3.90(s，6H，CH3O)，3.37(m，2H，NCH)，3.01(m，4H，NCH2)，2.60(m，4H，NCH2)，2.21(m，2H，CH)，1.50～1.81(m，10H)。
實施例6配體6的合成于100mL三頸瓶中加入3，6-二氯噠嗪0.298g(0.002mmol)，奎寧1.3g(0.004mmol)，DMF 6mL。氮氣保護下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反應12h。反應結束(TLC監測)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，靜置分層，分出酯層，水層再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯層，再用水洗(8mL×3)。無水MgSO4干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結晶。得白色晶體，產率為80％。[α]24D＝-77.5°(c＝1.0，甲醇)[文獻值-81.3°(c1.04，甲醇)]，測得e.e.為96％。HRMS(ESI)計算值729.4128，測得值729.4124。
實施例7配體7的合成于100mL三頸瓶中加入3，6-二氯噠嗪0.298g(0.002mmol)，奎寧1.296g(0.004mmol)，DMF 6mL。氮氣保護下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反應12h。反應結束(TLC監測)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，靜置分層，分出酯層，水層再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯層，再用水洗(8mL×3)。無水MgSO4干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結晶。得淡黃色固體，產率為75％。m.p.123～125℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝4.4Hz，2H Ar-H)，8.00(d，2H Ar-H)，7.45(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，4H，Ar-H)，7.27(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.00(s，2H，HC-O)，6.79(s，J＝8.8Hz，2H)，5.80(m，2H，HC＝C)，4.97(m，4H H2C＝C)，3.92(s，6H，CH3O)，3.39(m，2H，NCH)，3.08(m，4H，NCH2)，2.60(m，4H，NCH2)，2.26(m，2H，CH)，1.50～1.81(m，10H)；13C NMR(100MHz)δ160.74，157.80，147.27，144.56，144.18，141.56，131.47，127.14，121.99，121.43，114.54，101.75，77.26，59.74，56.42，55.77，42.56，39.60，27.57，23.59，16.96。
實施例8配體8的合成于100mL三頸瓶中加入3，6-二氯噠嗪0.298g(0.002mmol)，奎寧1.296g(0.004mmol)，DMF6mL。氮氣保護下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反應12h。反應結束(TLC監測)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，靜置分層，分出酯層，水層再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯層，再用水洗(8mL×3)。無水MgSO4干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結晶得產物，產率為77％。mp103～105℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝4.4Hz，2H Ar-H)，7.97(d，2H Ar-H)，7.42(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.35(m，4H，Ar-H)，7.26(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，6.68(s，2H，HC-O)，6.73(s，J＝8.8Hz，2H)，5.76(m，2H，HC＝C)，4.90(m，4H H2C＝C)，3.87(s，6H，CH3O)，3.30(m，2H，NCH)，3.01(m，4H，NCH2)，2.43(m，4H，NCH2)，2.21(m，2H，CH)，1.45～1.73(m，10H)。
實施例9配體9的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮雜萘，0.97g(0.0015mol)奎寧，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL DMF，N2保護，90℃反應，反應液呈淺黃色渾濁溶液，TLC監測反應過程至原料消失，反應時間共計1h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，分去水層，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥。過濾減壓濃縮剩約3mL液體時，放置有白色針狀晶體析出，抽干，用少許無水乙醚洗滌得白色晶體，產率95％。1H NMR(CDCl3，內標TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H，Ar-H)，8.33(m，2H，Ar-H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，7.58(s，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.03(br，2H，HC-O)，5.83(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.93(s，6H，CH3O)，3.50(m，2H)，3.13(m，4H)，2.60(m，4H)，2.26(s，2H)，1.40-1.89(m，10H)。
實施例10配體10的合成于100mL三頸瓶中加入3，6-二氯噠嗪0.298g(0.002mmol)，奎寧1.296g(0.002mmol)，DMF 6mL。氮氣保護下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反應2h。反應結束(TLC監測)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水攪拌，靜置分層，分出酯層，水層再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯層，再用水洗(8mL×3)。無水MgSO4干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結晶。得淡黃色固體，產率為75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝4.4Hz，2HAr-H)，8.00(d，2H Ar-H)，7.45(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，4H，Ar-H)，7.27(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.00(s，2H，HC-O)，6.79(s，J＝8.8Hz，2H)，5.80(m，2H，HC＝C)，4.97(m，4H H2C＝C)，3.92(s，6H，CH3O)，3.39(m，2H，NCH)，3.08(m，4H，NCH2)，2.60(m，4H，NCH2)，2.26(m，2H，CH)，1.50～1.81(m，10H)；13C NMR(100MHz)δ160.74，157.80，147.27，144.56，144.18，141.56，131.47，127.14，121.99，121.43，114.54，101.75，77.26，59.74，56.42，55.77，42.56，39.60，27.57，23.59，16.96。
權利要求
1.CaH2在金雞納生物堿配體合成中的應用。
2.根據權利要求1所述的CaH2在金雞納生物堿配體合成中的應用，其特征在于所述的金雞納生物堿配體具有以下結構， 或 或 或 或 或 ALK*＝奎寧、二氫奎寧、奎尼定、二氫奎尼定及其衍生物。
全文摘要
本發明公開了CaH
文檔編號C07D519/00GK1733762SQ20051004314
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月24日 優先權日2005年8月24日
發明者孫曉莉, 張生勇, 南鵬娟 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學