專利名稱：4,7－二氮雜吲哚的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，具體的說涉及一種4，7-二氮雜吲哚的制備方法。
背景技術：
4，7-二氮雜吲哚(又名“吡咯[2，3-b]吡嗪”)是較為重要的藥物中間體，但是目前為止并沒有有效的合成方法來制備這一產品。文獻中曾報道了兩種制備方法，一種方法是2-氨基-3-甲基吡嗪先在甲酸/乙酸酐的作用下生成2-甲酰氨基-3-甲基吡嗪，然后在乙醇鈉的作用下高溫關環得到4，7-二氮雜吲哚(KhimiyaGeterorsiklicheskikh Soedinenii；1973；6；858)。另一種方法是用2-氨基-3-甲基吡嗪首先在鹽酸乙醇作用下與原甲酸三乙酯反應，爾后以N-甲基苯胺反應生成甲脒類中間體，再在高溫下關環得到4，7-二氮雜吲哚(J.Chem.Soc.PT1；1976；13；1361-1363；Chemistry & Industry，1975；5；215-216)；文獻合成路線1 文獻合成路線2 在文獻合成路線中，均用到高溫的條件。路線1中更是用到超高的325℃，不利于實驗室操作。而方法二在高溫的同時還用到強酸性的鹽酸乙醇條件，操作非常危險。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是在4，7-二氮雜吲哚制備過程中避免高溫，強酸不利于實驗操作的方法，提供一種制備4，7-二氮雜吲哚易于操作的方法。
本發明的技術方案本發明的4，7-二氮雜吲哚合成工藝如下 本發明通過2-氨基-3-甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反應，先保護2-氨基-3-甲基吡嗪中的氨基，然后在烷基鋰的作用下與甲酰胺類(或甲酸酯)化合物反應生成醛中間體，該中間體不用分離直接在酸性條件下脫保護關環得4，7-二氮雜吲哚。
上述工藝中，R1為叔丁基或叔丁氧基，R2為甲基、正丁基、仲丁基和叔丁基其中的一種。R3為二甲氨基、哌啶基、N-甲基-N苯基和乙氧基其中的一種。我們采用了易操作的保護基(使用試劑特戊酰氯或Boc酸酐)對原料2-氨基-3-甲基吡嗪進行保護，避免文獻中用到的高溫強酸不易操作的條件，并且可以獲得較高的產率。該操作溫度為0～40℃。另外，我們采用烷基鋰的條件首先生成醛，該操作溫度為-25～25℃。然后該中間體直接用鹽酸、硫酸、磷酸中的一種或其混合物處理關環，避免文獻使用的不易操作的高溫條件。該操作溫度為50～100℃。
本發明的有益效果本發明反應工藝選擇合理，用容易操作的保護劑對原料2-氨基-3-甲基吡嗪中的氨基進行保護，然后在易操作的條件進行關環，避免了現有技術使用的高溫條件，使4，7-二氮雜吲哚的制備能在安全且容易操作的條件下進行。
具體實施例方式下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本發明內容。
實施例11、4，7-二氮雜吲哚的合成第一步2-氨基-3-甲基吡嗪的合成參照US5861401的工藝，用2-氯-3-甲基吡嗪與氨水反應得來，產率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4，1H)，6.10(s，br，2H)，2.22(s，3H)。
第二步2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪的合成將2-氨基-3-甲基吡嗪(24g，0.22mol)溶于二氯甲烷(500mL)和三乙胺(63mL，0.44mol)中。氮氣保護下冷至0℃，滴加(40g，0.33mol)特戊酰氯。完畢，自然升溫至室溫攪拌40分鐘，再在40℃加熱攪拌4小時。TLC跟蹤反應，反應結束后，反應液倒入冰水中，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮。粗品用乙酸乙酯/正己烷重結晶得2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(34g，0.18mol，產率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝2.4，1H)，7.78(s，br，1H)，2.48(s，3H)，1.35(s，9H)。
第三步4，7-二氮雜吲哚的合成將無水THF(500mL)加入到2升三口瓶中，氮氣保護下冷至-10℃，滴加正丁基鋰(2.5M的正己烷溶液，150mL)。控制溫度-10-5℃，攪拌10分鐘后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(29g，0.15mol)的無水THF溶液(300ml)，過程中-5-0℃。在此溫度攪拌4小時后，滴加DMF(37mL，0.48mol)。加畢，在0℃攪拌40分鐘，加入3M HCl(500mL)，攪拌0.5小時后分層，有機相用3M HCl(2×200mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(500mL)洗滌，然后在100℃加熱6小時。TLC跟蹤反應，反應結束后用6M NaOH調pH至8～9，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。有機相合并用無水Na2SO4干燥，濃縮，粗品層析柱得4，7-二氮雜吲哚(8g，收率43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)。
實施例22、4，7-二氮雜吲哚的合成將無水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮氣保護下冷至-10℃，滴加正丁基鋰(2.5M的正己烷溶液，10mL)。控制溫度-10-5℃，攪拌10分鐘后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的無水THF溶液(20ml)，過程中控制溫度-5-0℃。在此溫度攪拌4小時后，滴加N-甲酰基哌啶(0.36g，3.2mmol)。在0℃攪拌40分鐘后，反應液升至室溫，加入3M HCl(40mL)，攪拌0.5小時后分層，有機相用3M HCl(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然后在100℃加熱6小時。TLC跟蹤反應，反應結束后用6MNaOH調pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機相合并用無水Na2SO4干燥，濃縮，粗品層析柱得4，7-二氮雜吲哚(0.6g，5mmol，收率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)。
實施例33、4，7-二氮雜吲哚的合成第一步2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪的合成將2-氨基-3-甲基吡嗪(1.09g，10mmol)溶于乙腈(40mL)和三乙胺(2.02g，20mol)中。常溫下，加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.12g，1mmol)，然后滴加Boc酸酐(3.27g，20mmol)的乙腈(5mL)溶液，室溫攪拌過夜。TLC跟蹤反應，發現原料未反應完全，將反應液加熱回流4小時。反應結束后，濃縮反應液，層析柱得2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪(1.17g，5.6mmol，產率56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝2.4，1H)，7.98(s，br，1H)，2.51(s，3H)，1.45(s，9H)。
第二步4，7-二氮雜吲哚的合成將無水THF(20mL)加入到100mL三口瓶中，氮氣保護下冷至-10℃，滴加正丁基鋰(2.5M的正己烷溶液，5mL)。控制溫度-10～-5℃，攪拌10分鐘后滴加2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪(1.05g，5mmol)的無水THF溶液(10mL)，過程中控制溫度低于0℃。在此溫度攪拌4小時后，加入DMF(1.17g，16mmol)。加畢，在5～20℃攪拌1小時，加入5.5M HCl(30mL)，然后在45～50℃加熱2小時。TLC跟蹤反應，反應結束后冷至20℃，加入乙酸異丙酯(50mL)，冷至5℃，用5M NaOH調pH至8～9，期間控制溫度不超過15℃。有機相分離，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有機相合并用無水Na2SO4干燥，濃縮，粗品層析柱得4，7-二氮雜吲哚(0.39g，3.3mmol，收率65％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)。
實施例44、4，7-二氮雜吲哚的合成將無水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮氣保護下冷至-20℃，滴加正丁基鋰(2.5M的正己烷溶液，10mL)。控制溫度-20～-15℃，攪拌10分鐘后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的無水THF溶液(20ml)，過程中控制溫度-20℃。在此溫度攪拌18小時后，滴加DMF(0.23g，3.2mmol)。在0℃攪拌40分鐘后，反應液升至室溫，加入3M HCl(40mL)，攪拌0.5小時后分層，有機相用3M HCl(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然后在100℃加熱6小時。TLC跟蹤反應，反應結束后用6MNaOH調pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機相合并用無水Na2SO4干燥，濃縮，粗品層析柱得4，7-二氮雜吲哚(0.38g，3.2mmol，收率32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)。
實施例55、4，7-二氮雜吲哚的合成將無水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮氣保護下冷至-10℃，滴加正丁基鋰(2.5M的正己烷溶液，10mL)。控制溫度-5～0℃，攪拌10分鐘后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的無水THF溶液(20ml)，過程中控制溫度-5～0℃。加畢，升至20℃攪拌1小時，滴加DMF(0.23g，3.2mmol)。在此溫度下攪拌40分鐘后，加入3M HCl(40mL)，攪拌0.5小時后分層，有機相用3M HCl(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然后在100℃加熱6小時。TLC跟蹤反應，反應結束后用6M NaOH調pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機相合并用無水Na2SO4干燥，濃縮，粗品層析柱得4，7-二氮雜吲哚(0.43g，3.6mmol，收率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)。
實施例66、4，7-二氮雜吲哚的合成將無水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮氣保護下冷至-20℃，滴加仲丁基鋰(1.6M的正己烷溶液，15.6mL)。控制溫度-20～-15℃，攪拌10分鐘后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的無水THF溶液(20ml)，過程中控制溫度-20℃。在此溫度攪拌5小時后，滴加DMF(0.23g，3.2mmol)。在0℃攪拌40分鐘后，反應液升至室溫，加入1.5M H2SO4(40mL)，攪拌0.5小時后分層，有機相用1.5M H2SO4(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然后在100℃加熱6小時。TLC跟蹤反應，反應結束后用6M NaOH調pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機相合并用無水Na2SO4干燥，濃縮，粗品層析柱得4，7-二氮雜吲哚(0.49g，4.1mmol，收率41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8 & 2.8，1H)。
權利要求
1.一種4，7-二氮雜吲哚的制備方法，該方法包括以下步驟a.2-氨基-3-甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反應，得到2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪或者2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪；b.將得到的2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪或者2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪和R2Li、HCOR3反應，生成醛中間體；c.將b步驟的醛中間體反應液，無需分離純化，直接在酸性條件下脫保護關環得4，7-二氮雜吲哚；步驟a、b、c合成工藝的反應式為 其中R1為叔丁基或叔丁氧基、R2為甲基、正丁基、仲丁基和叔丁基中的一種；R3為二甲氨基、哌啶基、N-甲基-N苯基和乙氧基中的一種。
2.根據權利要求1所述的4，7-二氮雜吲哚的制備方法，其特征是，步驟a的反應溫度為0～40℃。
3.根據權利要求1所述的4，7-二氮雜吲哚的制備方法，其特征是，步驟b的反應溫度為-25～25℃。
4.根據權利要求1所述的4，7-二氮雜吲哚的制備方法，其特征是，步驟c反應溫度為50～100℃。
5.根據權利要求1所述的4，7-二氮雜吲哚的制備方法，其特征是，所述的酸性條件為鹽酸、硫酸、磷酸中的一種或其混合物。
全文摘要
本發明涉及一種4，7－二氮雜吲哚的制備方法。主要解決在現有4，7－二氮雜吲哚制備過程中采用高溫，強酸不利于實驗操作的技術問題，一種4，7－二氮雜吲哚的制備方法，該方法包括以下步驟a.氨基－3－甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反應，得到2－特戊酰胺基－3－甲基吡嗪或者2－叔丁氧甲酰胺基－3－甲基吡嗪；b.將得到的2－特戊酰胺基－3－甲基吡嗪或者2－叔丁氧甲酰胺基－3－甲基吡嗪和R
文檔編號C07D487/00GK1986544SQ20051011185
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月22日 優先權日2005年12月22日
發明者陳華祥, 武志恒, 張宗華, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司