專利名稱：制備n－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1,3－噻唑－4－基)－苯氧基]－戊 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒的改進方法。
背景技術：
已知一種制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒的方法，它是已知的白三烯B4受體拮抗劑(Lee，Sung-eun，Synthesis and Biological Activity of Natural Products andDesigned New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4RelatedDisease，Ph.D thesis，Graduate School of Busan Univ.，Aug.1999)。
公開在上述文獻中的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒制備方法包括制備化合物(6)(下面的反應1)，制備化合物(9)(下面的反應2)，然后使化合物(6)與化合物(9)反應，生成目標化合物(下面的反應3)。
反應1 在反應1中，使苯甲醚(2)與異戊酰氯反應而得到化合物(3)，然后化合物(3)與四正丁基三溴化銨(tetra-n-butylammoniumtribromide)反應，從而制備2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)(收率77％)。使上面的化合物(4)與硫代乙酰胺反應，制備化合物(5)。用乙硫醇和二氯甲烷(1∶1)溶劑，使化合物(5)與氯化鋁反應，從而產生中間化合物(6)(收率79％)。
然而，用在上述反應中的四正丁基三溴化銨(4)是不利的，因為它劇烈地減少了制備收率，并且昂貴且難于處理，因此不適合用在大量生產中。另外，用作制備中間化合物(6)的溶劑的乙硫醇產生令人不快的氣味，且具有缺點，使其不適合用在大量生產方法中。
反應2 在反應2中，4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，得到化合物(8)，之后使化合物(8)與碘化鈉反應，從而得到中間化合物(9)，其具有取代氯基團的碘基團(收率89％)。
然而，上述方法是不利的，原因在于中間化合物(9)的制備需要兩個步驟。因此，需要改進上述方法的經濟性，用于大量生產。
反應3 在反應3中，通過反應1制備的化合物(6)和通過反應2制備的化合物(9)與氫化鈉反應，生成化合物(10)(收率94％)。隨后，使化合物(10)與鹽酸羥胺和氫氧化鈉反應，從而制備最后化合物(1)(收率83％)。
因此，作為上述反應的酸反應劑(acid reactor)的氫化鈉難于處理，且不適合用于大量生產。此外，用柱色譜法進行純化，這難于應用于大量生產，并且收率也降低(總收率約24％)。
因此，本發明人已經研究了經濟的制備方法，該方法具有簡單的反應過程和顯著增加的制備收率，并且適合大量生產，因此實現本發明。
發明內容
本發明提供制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒的改進方法。
本發明的最佳實施方式 本發明提供制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒的改進方法，其由下面的式1表示。
式1 在本發明中，制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)的改進方法包括使4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)-其是用苯甲醚作原料生產的-與4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)或4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)偶聯，并使所得到的化合物與鹽酸羥胺反應，從而制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)。
在本發明上述制備方法中，4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)的制備包括步驟1)使苯甲醚(2)與異戊酰氯反應，制備1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，2)使在步驟1)中制備的化合物(3)與溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亞胺或溴化銅反應，制備2-鹵素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，3)使在步驟2)中制備的化合物(4)與硫代乙酰胺反應，制備5-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，和4)使在步驟3)中制備的化合物(5)與溴酸和乙酸、氰化鈉和二甲亞砜、或碘化四丁基銨和三氟化硼·乙醚反應，制備4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。
在本發明上述制備方法中，4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)是通過4-羥基-芐腈與1-溴-5-氯戊烷反應而制備的。
在本發明上述制備方法中，4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)的制備包括步驟1)使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，制備4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)，和2)使在步驟1)中制備的化合物(8)與碘化物反應，制備4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)。
具體而言，按照本發明的一方面，所述制備方法包含下列步驟1)使苯甲醚(2)與異戊酰氯反應而制備1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，2)使在步驟1)中制備的化合物(3)與溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亞胺或溴化銅反應，制備2-鹵素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，3)使在步驟2)中制備的化合物(4)與硫代乙酰胺反應，制備5-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，4)使在步驟3)中制備的化合物(5)與溴酸和乙酸、氰化鈉和二甲亞砜、或碘化四丁基銨和三氟化硼·乙醚反應，制備4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)，5)使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，制備4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)，6)使在步驟4)中得到的化合物(6)與步驟5)中得到的化合物(8)在氫氧化鈉存在下反應，制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)，和7)使在步驟6)中制備的化合物(10)與鹽酸羥胺和堿反應，制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)，其所有步驟顯示在反應4中，如下反應4
下面單獨描述本發明制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒的改進方法的每一步。
在第一和第二步中，在苯甲醚(2)與異戊酰氯反應而得到1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)之后，使化合物(3)與溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亞胺或溴化銅反應，制備2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)。此時，反應溫度優選保持在-10℃至40℃范圍內，并且反應溶劑選自極性溶劑，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低級醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，如四氫呋喃或1，4-二烷；二甲基甲酰胺或二甲亞砜；以及它們的混合物。在第二步中與化合物(3)反應的物質中，優選使用溴，因為其便宜且增加收率(收率96％或以上)。
在第三步中，使在第二步中制備的化合物(4)與硫代乙酰胺反應，得到5-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)。因此，反應溫度優選保持在20℃至100℃的范圍內，且反應溶劑選自極性溶劑，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低級醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，如四氫呋喃或1，4-二烷；二甲基甲酰胺或二甲亞砜；及它們的混合物。
在第四步中，使在第三步中制備的化合物(5)與溴酸和乙酸、氰化鈉和二甲亞砜、或碘化四丁基銨和三氟化硼·乙醚反應，得到4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。常規地，使用乙硫醇，由此出現令人不快的氣味，并且難于處理試劑，其困難程度使其不適合用于大量生產。然而，在本發明中，使用化合物(5)和上述與其反應的物質，具體而言，即溴酸和乙酸，導致令人不快的氣味減少、低價格、簡單的試劑處理以及顯著增加的制備收率(收率84％)。
在第五步中，使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，從而得到4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)(收率90％)。因而，反應溫度優選保持在20℃至82℃的范圍內，且反應溶劑選自極性溶劑，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低級醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，如四氫呋喃或1，4-二烷；二甲基甲酰胺或二甲亞砜；和它們的混合物。為保證上述反應在堿性條件下發生，可以使用無機堿，包括碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉以及其它堿。
在上述反應中，與常規方法相比，不必要步驟的數量減少，并且過程被簡化，因此增加了制備收率(90％)。另外，在適當反應控制下，無須另外的分離和純化，化合物(8)可以結晶，這在大量生產方法中特別有用。
在第六和第七步中，在第四步中制備的化合物(6)和在第五步中制備的化合物(8)在氫氧化鈉存在下反應，從而制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)(收率90％)。進一步，使化合物(10)與鹽酸羥胺和堿反應，從而制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)(收率95％)。這樣，反應溶液被直接加水，從而被重結晶，因此可以容易地大規模制備。
在上述反應步驟中，反應溫度優選控制在室溫至溶劑回流溫度的范圍內。反應溶劑選自極性溶劑，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低級醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，如四氫呋喃或1，4-二烷；二甲基甲酰胺或二甲亞砜；和它們的混合物。用在反應中的堿選自有機堿，包括三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶，或選自無機堿，包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉以及其它堿性化合物。在本發明中，三乙胺是優選的，并且以1至4當量使用。
因此，發現反應4中所示的本制備方法的總反應收率(33％)顯著高于在上述文獻中公開方法的總收率(24％)。
具體而言，按照本發明的另一方面，所述制備方法包括下面的步驟1)使苯甲醚(2)與異戊酰氯反應，制備1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，2)使在步驟1)中制備的化合物(3)與溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亞胺或溴化銅反應，制備2-鹵素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，3)使在步驟2)中制備的化合物(4)與硫代乙酰胺反應，制備5-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，4)使在步驟3)中制備的化合物(5)與溴酸和乙酸、氰化鈉和二甲亞砜、或碘化四丁基銨和三氟化硼·乙醚反應，制備4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)，5)使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，制備4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)，然后化合物(8)與碘化物反應，制備4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)，6)使在步驟4)中得到的化合物(6)與步驟5)中得到的化合物(9)在氫氧化鈉存在下反應，制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)，和7)使在步驟6)中制備的化合物(10)與鹽酸羥胺和堿反應，制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)，其所有步驟顯示在反應5中，如下反應5
下面單獨描述本發明制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒的改進方法的每一步。
第一至第四步如上所述。
在第五步中，使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，產生4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)(收率90％)。此刻，反應溫度優選保持在20℃至82℃的范圍內，且反應溶劑選自極性溶劑，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低級醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，如四氫呋喃或1，4-二烷；二甲基甲酰胺或二甲亞砜；和它們的混合物。為保證上述反應在堿性條件下發生，可以使用無機堿，包括碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉以及其它堿。隨后，使4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)與碘化物反應，從而制備4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)(收率99％)。作為碘化物，可以使用碘化鈉。
在第六和第七步中，在第四步中制備的化合物(6)和在第五步中制備的化合物(9)在氫氧化鈉存在下反應，從而制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)(收率94％)。使化合物(10)與鹽酸羥胺和堿反應，最終得到N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)(收率91％)。這樣，反應溶液被直接加入水，從而被重結晶，因此可以容易地大規模制備。
在上述反應步驟中，反應溫度優選控制在室溫至溶劑回流溫度的范圍內。反應溶劑選自極性溶劑，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低級醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，如四氫呋喃或1，4-二烷；二甲基甲酰胺或二甲亞砜；和它們的混合物。用在反應中的堿選自有機堿，包括三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶，或選自無機堿，包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉以及其它堿。在本發明中，三乙胺是優選的，并且以1至4當量使用。
因此，發現反應5中所示的本制備方法的總反應收率(34％)顯著高于在上述文獻中公開方法的總收率(24％)。
如上所述，本發明的制備方法是經濟且簡單的，并具有高制備收率，因此適合N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐脒(1)的大量生產。
通過下面的實施例可以獲得對本發明更好的理解，所述實施例被提出以闡明本發明，而不應當被解釋為對本發明的限定。
實施例11-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(化合物3)的制備 在將40g異戊酰氯和44g氯化鋁加入140ml二氯甲烷并攪拌的同時，將32.6ml苯甲醚在-10℃或更低溫度下緩慢逐滴加入，并在室溫下繼續攪拌40min。隨后，將36.6ml異戊酰氯緩慢逐滴加入，并在室溫下另外繼續攪拌18hr。在反應結束之后，將200ml二氯甲烷加入所生成的反應混合物中，然后依次用碳酸氫鈉的飽和水溶液和水洗滌，之后，經無水硫酸鎂干燥二氯甲烷層，然后減壓濃縮，從而得到56.9g標題化合物(收率98.6％)，為淺黃色液體。
m/z 193[M++1]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.96(d，6H)，2.26(m，1H)，2.75(d，2H)，3.84(s，3H)，6.90(d，2H)，7.92(d，2H)。
實施例22-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(化合物4)的制備 在將在實施例1中制備的56.9g 1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)加入200ml乙酸乙酯中并攪拌的同時，在室溫下加入18.2ml溴，并在同樣的溫度下繼續攪拌1hr。在反應結束之后，將所生成的反應混合物依次用鹽水和水洗，之后，經無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后減壓濃縮，從而得到77.0g標題化合物(收率96.0％)，為淺黃色液體。
m/z 271[M+]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.97(d，3H)，1.17(d，3H)，2.42(m，1H)，3.82(s，3H)，4.86(d，1H)，6.88(d，2H)，7.89(d，2H)實施例35-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(化合物5)的制備 在將在實施例2中制備的77.0g 2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)加入200ml乙醇中并攪拌的同時，加入42.7g硫代乙酰胺。隨后，逐漸升溫，并在回流下繼續攪拌22hr。在反應結束之后，將300ml乙酸乙酯加入所生成的反應混合物中，然后，用碳酸鉀飽和水溶液洗。經無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后減壓濃縮，從而得到為褐色液體的35.8g標題化合物(收率51.0％)。
m/z 248[M++1]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(d，6H)，2.67(s，3H)，3.37(m，1H)，3.84(s，3H)，6.94(d，2H)，7.46(d，2H)實施例44-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(化合物6)的制備 在將實施例3中制備的35.8g 5-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(5)加入86ml乙酸中并攪拌的同時，加入500ml 48％溴酸。隨后，逐漸升溫，并在回流下繼續攪拌18hr。使溫度降至室溫，加入400ml二氯甲烷，并進一步繼續攪拌30min。然后，去除二氯甲烷層。其后，將碳酸鉀的飽和水溶液加入所得到的反應溶液中，以中和為pH7-8，之后，過濾沉淀的固體，然后用水洗，從而得到28.4g標題化合物(收率84％)，其為固體。
m.p.165℃；m/z 234[M++1]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，6H)，2.72(s，3H)，3.38(m，1H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)
實施例54-(5-氯-戊氧基)-芐腈(化合物8)的制備 在將70g 4-羥基芐腈(7)加入500ml乙腈中并攪拌的同時，加入85.3g碳酸鉀和77.4ml 1-溴-5-氯戊烷。隨后，逐漸升溫，并在回流下繼續攪拌8hr，然后在室溫下另外繼續攪拌18hr。在反應結束之后，將500ml乙酸乙酯加入所生成的反應混合物中，并用水洗。其后，經無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后減壓濃縮。將濃縮化合物溶解在280ml甲醇中，在0℃下攪拌2hr，然后過濾，從而得到118g標題化合物(收率90％)，其為白色固體。
m.p.47℃；m/z 224[M++1]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，2H)，1.82(m，4H)，3.57(t，2H)，4.01(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)實施例64-(5-碘-戊氧基)-芐腈(化合物9)的制備 在將在實施例5中制備的50g 4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)加入500ml 2-丁酮并攪拌的同時，加入167g碘化鈉。隨后，逐漸增加反應溫度，并在70℃-80℃繼續攪拌6hr。在反應結束之后，將反應溫度降至室溫，并將1L乙酸乙酯加入所生成的反應混合物中，然后用水和鹽水洗。經無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后減壓濃縮。用甲醇使剩余溶液結晶，從而得到69.7g標題化合物(收率99％)，其為白色固體。
m.p.61℃；m/z 316[M++1]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.54(m，2H)，1.87(m，4H)，3.22(t，2H)，3.98(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)實施例74-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(化合物10)的制備 在將在實施例4中制備的72.6g 4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)加入850ml二甲基甲酰胺并攪拌的同時，加入15.0g氫氧化鈉。逐漸增加反應溫度，并在50℃-55℃下繼續攪拌30min。其后，加入70.0g在實施例5中制備的4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)或者95.3g在實施例6中制備的4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)。逐漸增加反應溫度，并在80℃-90℃繼續攪拌3hr。在反應結束之后，使溫度降至室溫，并將850ml乙酸乙酯加入所形成的反應混合物中，然后用水和鹽水洗。隨后，經無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后減壓濃縮。用乙酸乙酯和正己烷使剩余溶液結晶，從而通過與化合物(8)的反應得到114g標題化合物(收率90％)，其為淺黃色固體，或者通過與化合物(9)的反應得到為淺黃色固體的119.6g標題化合物(收率94％)。
m.p.173℃；m/z 421[M++1]；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(d，6H)，1.66(m，2H)，1.87(m，4H)，2.67(s，3H)，3.35(m，1H)，4.01(m，4H)，6.93(d，4H)，7.46(d，2H)，7.56(d，2H)實施例8N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(化合物1)的制備 在將在實施例6中制備的45g 4-5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基-芐腈(10)加入300ml乙醇并攪拌的同時，加入15g鹽酸羥胺和30ml三乙胺。逐漸升溫，并在回流下繼續攪拌15hr。在反應結束之后，使溫度降至40℃，并將水緩慢加入所生成的反應混合物中，從而結晶。過濾沉淀的固體，并用水洗，從而得到44.2g標題化合物(收率95％)，其為白色固體。
m.p.97℃；m/z 454[M++1]；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(d，6H)，1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.59(s，3H)，3.33(m，1H)，4.00(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，6.98(d，2H)，7.42(d，2H)，7.57(d，2H)工業實用性 如上所述，本發明提供制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的改進方法。本發明的制備方法是有利的，因為其具有比常規方法更簡單的反應過程，而且，其也采用重結晶方法，這比常規純化技術更容易且適合大量生產，因此極大增加了純度和制備收率。
盡管為舉例說明的目的，已經公開了本發明的優選實施方式，但本領域普通技術人員將認識到，在不背離如所附權利要求所公開的本發明的范圍和精神的情況下，各種各樣的修改、增加和替換都是可能的。
權利要求
1.制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)的方法，包括步驟1)使苯甲醚(2)與異戊酰氯反應，制備1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)；2)使在所述步驟1)中制備的化合物(3)與溴、硫酰氯、N-溴丁二酰亞胺或溴化銅反應，制備2-鹵素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)；3)使在所述步驟2)中制備的化合物(4)與硫代乙酰胺反應，制備5-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)；4)使在所述步驟3)中制備的化合物(5)與溴酸和乙酸、氰化鈉和二甲亞砜、或碘化四丁基銨和三氟化硼·乙醚反應，制備4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)；5)使在所述步驟4)中得到的化合物(6)與4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)或與4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)反應，制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)；和6)使在所述步驟5)中制備的化合物(10)與鹽酸羥胺和堿反應，制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒(1)。
2.根據權利要求1所述的方法，其中在所述步驟5)中，使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，得到4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)，然后使該化合物與在所述步驟4)中得到的化合物(6)在氫氧化鈉存在下反應，制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)。
3.根據權利要求1所述的方法，其中在所述步驟5)中，使4-羥基-芐腈(7)與1-溴-5-氯戊烷反應，得到4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)，然后使4-(5-氯-戊氧基)-芐腈(8)與碘化物反應，得到4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)，然后使4-(5-碘-戊氧基)-芐腈(9)與在所述步驟4)中得到的化合物(6)在氫氧化鈉存在下反應，制備4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-芐腈(10)。
4.根據權利要求1所述的方法，其中在所述步驟2)中，使在所述步驟1)中制備的化合物(3)與溴反應，制備2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)。
5.根據權利要求1所述的方法，其中在所述步驟4)中，使在所述步驟3)中制備的化合物(5)與溴酸和乙酸反應，制備4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。
6.根據權利要求1所述的方法，其中在所述步驟6)中所使用的堿選自三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述堿是三乙胺。
全文摘要
本發明涉及制備N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)－苯氧基]－戊氧基}－芐脒的改進方法。
文檔編號C07D277/24GK1980905SQ200580022553
公開日2007年6月13日 申請日期2005年7月5日 優先權日2004年7月5日
發明者李振洙, 安錫勛, 陳領究, 樸在勛, 申東赫, 趙恩希, 張桓鳳, 鄭龍浩 申請人:同和藥品工業株式會社