專利名稱：制備頭孢西丁鈉的方法
頭孢西丁是例如US4297488中要求保護的一種式(I)的可注射7α-甲氧基-頭孢菌素 轉化為頭孢西丁的最佳頭孢菌素是式(II)的頭孢噻吩 頭孢噻吩通過用2-噻吩基-乙酸將7-ACA酰化得到。頭孢西丁分子的特征在于7α位上具有甲氧基、3位上具有氨甲酰基-氧甲基以及7β位上具有2-噻吩基乙酰胺基團。
GB1350772要求保護一種使用異氰酸酯例如氯磺酰基異氰酸酯將式(III)的3-羥基-甲基-7-(2-噻吩基乙酰胺)-3-頭孢-4-羧酸、即3-去乙酰基-頭孢噻吩中的3-羥甲基基團
轉化為相應的3-氨甲酰基氧甲基的方法。DOS 2264651中描述了將式(V)的7α-甲氧基-3-去乙酰基-頭孢噻吩氨甲酰化的另一實例 因此似乎可以看出，使7α-甲氧基-3-去乙酰基-頭孢噻吩氨甲酰化的常用方法均包括使用異氰酸酯，特別是氯磺酰基異氰酸酯。
目前存在使用多種其它的方法在7α位上引入甲氧基。
例如，US 3994885和US4044000中描述了一系列陽性鹵素供體，大體上包括次氯酸叔丁酯、N-氯代琥珀酰亞胺、N-氯代乙酰胺、N-鹵代酰胺和N-鹵代亞酰胺、氯氣、鹵代乙內酰脲類例如二溴代乙內酰脲以及N-鹵代磺胺。這些陽性鹵素供體使得可以將頭孢菌素7β位上的噻吩基酰胺取代基中的酰胺氮在例如甲醇鈉的存在下，通過本領域熟知的消除機理(脫鹵化氫作用)和N-鹵代亞酰胺、接著再進行加成而實現鹵化，從而向頭孢母核的7α位上的碳立體選擇性地引入甲氧基。
使用陽性鹵素供體實現7α位上的甲氧基化的其它實例可參見頭孢菌素相關化學文獻，當然我們認為那些引用的文獻已經足夠。
然而，似乎上述文獻僅僅描述了其中所包括各步驟截然不同的方法，需要對其中的中間體進行分離，從而導致相對于該化學方法本身需要而言，具有產率損失和較長的無產出時間。
作為上述結論的證實，可以引用EP 0204517A2，該專利要求保護一種制備7β-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸的方法，該產物通過熟知方法可用作制備具有3-氨甲酰基氧甲基的頭孢菌素(例如頭孢西丁)的起始產物。
甚至最近的WO 2004083217按照與現有文獻中描述的所有分離方法均不相同的步驟進行操作，特別要求保護此前提及的某些鹵化劑以及那些文獻中描述的相同的異氰酸酯。
現已意外發現，可以一步制備得到式(I)的酸式頭孢西丁(acidcefoxitin)
而無需分離任何中間體，從而具有收率和產量方面的優勢。
所述方法的特征在于將式(II)化合物 或其三甲基甲硅烷基衍生物溶解于二氯甲烷中，然后在-80℃至-95℃的溫度下與至少一種選自乙基二氯代氨基甲酸乙酯(ethyldichlorourethane)和N-氯代-琥珀酰亞胺的陽性氯供體以及溶解于甲醇中的甲醇鈉反應，得到式(IV)化合物 然后用氫氧化鈉水溶液使式(IV)化合物去乙酰化，得到式(V)化合物
式(V)化合物最后通過與氯代磺酰基異氰酸酯在四氫呋喃中、在-45℃至-50℃的溫度下反應而氨甲酰化，得到以酸形式分離的前述式(I)化合物。
然后將按照此方法獲得的式(I)的酸式頭孢西丁通過用Resindion S.R.L.的陽離子樹脂Relite CNS(Mitsubishi Chem.Corp.)在甲醇性溶液中、+10℃至+25℃的溫度下處理而轉化為相應的鈉鹽，得到溶液，過濾掉樹脂后，結晶析出所述鈉鹽。
下述非限制性實施例用于對本專利申請的方法進行示例性說明。
實施例1酸式頭孢西丁的制備將200g頭孢噻吩鈉加入至1600ml二氯甲烷和165ml甲醇的混合物中。
向上述冷卻至-5℃的懸浮液中逐滴加入34ml甲磺酸，同時保持溫度為-5℃。
混合物攪拌15分鐘，同時保持溫度為0℃/-5℃，直到得到完全的溶液。
將溶液冷卻至-85℃/-90℃，然后加入60.5g N-氯代琥珀酰亞胺。
在三小時內逐滴加入保持在-10℃/-15℃下并通過將688.5g 30重量％甲醇鈉的甲醇溶液稀釋在300ml甲醇中制備得到的甲醇鈉溶液，同時保持反應溫度-85℃/-87℃。用于甲醇鈉溶液的滴液漏斗用13ml甲醇洗滌。
在-80℃下加入30.2g N-氯代琥珀酰亞胺，混合物在-80℃下攪拌一小時。在-80℃下繼續加入31.15g N-氯代琥珀酰亞胺，同時在-80℃下保持攪拌2小時，然后加入41.2g偏亞硫酸氫鈉。繼續攪拌5分鐘，同時保持溫度為-78℃/-80℃，然后加入302.7g 80％乙酸。
加入284g NaCl在2360ml水中的溶液，使用大約1000ml的1∶1 HCl調節pH至2。混合物攪拌10分鐘，然后分離二氯甲烷相，水相用240ml二氯甲烷洗滌。合并二氯甲烷相后，用106g NaCl在1060ml水中的溶液洗滌。混合物在pH 7下用碳酸氫鈉在320ml水中的溶液萃取。分離水相后，二氯甲烷相用pH為7的200ml水洗滌。向合并后的水相中加入680ml甲醇，并冷卻至-35℃/-37℃。
在90分鐘內加入30重量％的88.4g氫氧化鈉在160ml水中的水溶液，同時保持溫度為-35℃/-37℃。混合物放置允許其反應大約1小時，直到底物反應完全。
反應結束時，加入48ml 80％乙酸，將溫度升至+10℃。
使用80％乙酸將pH校正至6.5，然后在低于+30℃的溫度下減壓蒸餾除去甲醇。向殘余的水溶液中加入氯化鈉直到飽和。向該飽和氯化鈉溶液中加入138.2g四丁基溴化銨在540ml二氯甲烷中的溶液，然后在環境溫度下攪拌60分鐘。兩相分離后，水相再次用8.7g四丁基溴化銨在150ml二氯甲烷中的溶液萃取兩次。所得到的水相用二氯甲烷再萃取三次，直到水相產物被完全萃取。
合并上述二氯甲烷相后，在大約+30℃的溫度下減壓蒸餾除去溶劑，直到得到油狀殘余物。將其投入三份300ml無水乙腈中，再次減壓蒸餾，每次均直到得到油狀殘余物。將所得到的油狀殘余物溶于500ml無水四氫呋喃中，減壓蒸餾直到得到油狀殘余物，將其溶于500ml四氫呋喃中，用四氫呋喃稀釋至1200ml，然后冷卻至-50℃，傾入80g氯代磺酰基異氰酸酯，同時保持溫度為-45℃/-50℃。將反應混合物轉移至含有270ml預冷至+5℃的水的反應器中，溫度保持不超過+10℃。混合物在0℃至+5℃的溫度下攪拌2小時。
加入750ml乙酸乙酯，分離有機相后用190g NaCl在1900ml水中的溶液洗滌三次。該富集有機相用97.3g NaCl在1300ml水中的溶液萃取，用碳酸氫鈉校正pH至7。混合物攪拌10分鐘后，分離兩相。有機相用90ml 10％NaCl溶液萃取。
將水相加入至前面的水相中，用386ml乙酸乙酯洗滌兩次。使用80％乙酸校正該富集水相的pH至5.5，然后加入1.8g亞硫酸氫鈉和18.9g脫色碳。混合物攪拌30分鐘后過濾，過濾器用380ml水洗滌。該富集水相用1∶1 HCl酸化至pH為2，然后冷卻至+5℃。過濾掉沉淀后，用含有200ml水和11.2乙酸乙酯的混合物洗滌。
將潮濕固體溶解于500ml水中，加入碳酸氫鈉直到pH為6.5-7.0，溶液用碳和亞硫酸氫鈉脫色，過濾器(filter)用100ml水洗滌。向脫色后的溶液中加入10％乙酸乙酯，使用1∶1 HCl調節pH至2。
將其放置在5℃/10℃下結晶析出，產物用混合有10ml乙酸乙酯的150ml水洗滌，然后在40℃/45℃下減壓干燥。
得到98g酸式頭孢西丁，本身(as such)含量為94.4％(以無水形式計為98.6％)。
實施例2酸式頭孢西丁酸的制備將200g頭孢噻吩鈉懸浮于3330ml二氯甲烷中。加入82.7g三甲基氯代硅烷，混合物在環境溫度下攪拌過夜。冷卻至-90℃后，在75分鐘內逐滴加入1216g 30％甲醇鈉的甲醇溶液(用2320ml甲醇稀釋，同時冷卻至-15℃/-20℃)。混合物在-90℃下攪拌60分鐘，冷卻至-95℃，加入64ml二氯代氨基甲酸乙酯，隨后在-90℃下保持攪拌90分鐘。反應停止后，加入45.3g偏亞硫酸氫鈉，混合物放置允許其反應5分鐘。加入500g 80％乙酸，再接著加入284g NaCl在2360ml水中的溶液，使用大約1升的1∶1 HCl校正pH至2。混合物攪拌10分鐘后，分離富集二氯甲烷相后，水相用240ml二氯甲烷萃取。合并有機相，用106g NaCl在1060ml水中的溶液洗滌，然后在pH 7用320ml碳酸氫鈉水溶液萃取。分離富集水相后，二氯甲烷相用pH為7的200ml水萃取，分離兩相，合并兩份富集相。所得到的水相用200ml二氯甲烷洗滌，向分離后的水相中加入680ml甲醇。混合物冷卻至-35℃/-37℃，在大約90分鐘內加入用160ml水稀釋的88.4g30％氫氧化鈉溶液。反應停止后，加入48ml 80％乙酸，溫度升至10℃，使用80％乙酸調節pH至6.5。混合物在低于30℃的溫度下減壓蒸餾，直到甲醇消失。向所得到的水溶液中加入NaCl直到飽和，然后加入138.2g四丁基溴化銨在540ml二氯甲烷中的溶液，混合物在環境溫度下保持攪拌60分鐘。分離兩相后，水相用含有8.7g四丁基溴化銨的150ml二氯甲烷萃取兩次。分離富集有機相。分離后的水相用二氯甲烷充分萃取2-3次，然后將二氯甲烷洗液加入至富集二氯甲烷相中。有機相在大約30℃的溫度下減壓蒸餾，直到得到油狀殘余物。將其溶于300ml無水乙腈中吸收三次，每次均減壓蒸餾得到油狀殘余物，其最后用500ml四氫呋喃稀釋。減壓稀釋后，再次溶于500ml四氫呋喃中。使用冷卻至-50℃的四氫呋喃使體積升至1200ml，然后加入80g氯代磺酰基異氰酸酯，保持溫度為-45℃至-50℃。反應混合物轉移至含有預冷至5℃的270ml水的反應器中，溫度保持低于+10℃。反應停止后，加入750ml乙酸乙酯，有機相用190g NaCl 在1900ml水中的溶液洗滌三次。向該富集有機溶液中加入97.3g NaCl在1300ml水中的溶液，使用碳酸氫鈉校正pH至7。混合物攪拌后，分離兩相，有機相再次用190ml 10％NaCl水溶液萃取。分離后，合并pH為7的水相，水相用385ml乙酸乙酯洗滌兩次，使用80％乙酸將水相的pH校正至5.5，然后加入1.8g亞硫酸氫鈉和18.9g脫色碳。混合物攪拌30分鐘后，過濾，過濾器用380ml水洗滌。向富集水相中加入245ml乙酸乙酯，使用1∶1 HCl校正pH至2。混合物冷卻至+5℃后，放置結晶60分鐘，過濾后產物用含有200ml水和11.2乙酸乙酯的混合物洗滌。
將該濕產物懸浮于500ml水中，然后通過加入碳酸氫鈉至pH為6.5-7.0溶解。溶液用碳和亞硫酸氫鈉脫色后，過濾器用100ml水洗滌，加入90％乙酸乙酯，使用1∶1 HCl在5℃/10℃下校正pH至2。過濾掉產物后，用混合有10ml乙酸乙酯的150ml水洗滌，然后在40℃/45℃下減壓干燥。收率96g，含量94.1％(以無水形式計為98.3％)。
實施例3頭孢西丁鈉鹽的制備將70g酸式頭孢西丁在18℃/22℃下溶解于無水甲醇中，冷卻至14℃/16℃，然后在14℃/16℃下加入150g Relite CNS(鈉鹽)。
混合物在14℃/16℃下攪拌90分鐘，然后加入水直到出現清亮的上清液，同時樹脂作為底層沉積在反應器中。過濾掉液體后，先用50ml甲醇+30ml丙酮洗滌，再用含有75ml乙醇+50ml丙酮的混合物洗滌。
產物用2.8g碳在14℃/16℃下脫色20分鐘，過濾器用含有25ml甲醇+25ml丙酮的混合物洗滌，然后再次用相同的混合物洗滌。在15分鐘內加入350ml丙酮，同時保持溫度為14℃/16℃。在保持在14℃/16℃的溫度下攪拌的同時，加入無菌頭孢西丁鈉籽晶(75-100mg)，然后在3小時內加入1800ml丙酮。在14℃/16℃下再次攪拌30分鐘，然后過濾掉結晶固體。過濾器用含有120ml丙酮+30ml甲醇的混合物洗滌兩次，再用75ml丙酮、最后用125ml丙酮洗滌。
產物在60℃的烤箱中減壓干燥。
收率60g白色結晶產物，其中不含2-乙基己酸鹽、乙酸鹽等陰離子殘余物。
含量無水鈉鹽為98.8％，其中不含溶劑。
權利要求
1.一步制備式(I)的酸式頭孢西丁的方法， 其特征在于，將式(II)化合物 或其三甲基甲硅烷基衍生物溶解于二氯甲烷中，然后在-80℃至-95℃的溫度下與至少一種選自乙基二氯代氨基甲酸乙酯和N-氯代-琥珀酰亞胺的陽性氯供體以及溶解于甲醇中的甲醇鈉反應，得到式(IV)化合物 然后用氫氧化鈉水溶液使式(IV)化合物去乙酰化，得到式(V)化合物 式(V)化合物最后通過與氯代磺酰基異氰酸酯在四氫呋喃中、在-45℃至-50℃的溫度下反應而氨甲酰化，得到以酸形式分離的前述式(I)的頭孢西丁。
2.制備式(I)的頭孢西丁鈉鹽的方法，其特征在于，將所述式(I)的頭孢西丁用鈉鹽形式的Relite CNS陽離子樹脂在甲醇性溶液中、在+10℃至+25℃的溫度下處理90分鐘，得到溶液，過濾掉樹脂后，從中結晶析出所述鈉鹽。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述陽性氯供體試劑是二氯代氨基甲酸乙酯，并且所述氨甲酰化試劑是氯代磺酰基異氰酸酯。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述陽性氯供體試劑是N-氯代琥珀酰亞胺，并且所述氨甲酰化試劑是氯代磺酰基異氰酸酯。
全文摘要
將頭孢噻吩在7α位上甲氧基化，再在3位上脫乙酰化、氨甲酰化，可以不分離中間產物而制備得到酸式頭孢西丁。然后借助于離子交換樹脂將酸式頭孢西丁轉化為鈉鹽。
文檔編號C07D501/34GK1903861SQ20061010804
公開日2007年1月31日 申請日期2006年7月26日 優先權日2005年7月27日
發明者A·曼卡, R·蒙古齊, M·澤諾尼, L·馬爾西利 申請人:艾斯.多伯法股份公司