專利名稱：生產氨基酸二鹽酸鹽的直接方法
技術領域：
本發明涉及一種制備無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的方法。
美國專利4910301(11欄)和它的相關專利(例如US4994451)描述了從硫酸頭孢吡肟制備一水合二鹽酸頭孢吡肟。該方法包括沉淀硫酸鹽，其作為一種純化合成獲得的頭孢吡肟的方法，隨后轉換成兩性離子，和通過用鹽酸酸化和用丙酮稀釋直到一水合二鹽酸鹽沉淀完全而從兩性離子到一水合二鹽酸頭孢吡肟的轉變。已經令人驚訝地發現上述過程可通過取消合成獲得的硫酸頭孢吡肟的沉淀代之直接沉淀一水合二鹽酸頭孢吡肟來簡化。在這方面，包含合成獲得的頭孢吡肟的水溶液用碳脫色，過濾，用水和甲醇洗滌，然后用濃鹽酸酸化以通過用丙酮稀釋而結晶成前述的二鹽酸鹽。這樣獲得的二鹽酸鹽溶解于甲醇或水、無菌過濾并逐滴加入到丙酮中。通過過濾包含丙酮和甲醇或丙酮和水的懸浮液得到無菌產品。
特別地，本發明方法的特征在于合成獲得的頭孢吡肟的溶液用碳脫色，在15°到30℃之間的溫度下用濃鹽酸處理成pH0.4-0.6，然后允許結晶15-60分鐘，隨后通過添加水混溶性的有機溶劑在20°-30℃下稀釋歷經60-90分鐘直到粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟完全沉淀，然后將其濾出，在15°-25℃下再溶解于選自由甲醇和水組成的組的溶劑，無菌過濾，用先前用過的同樣的有機溶劑稀釋歷經30-60分鐘，以促使結晶，最后用同樣的溶劑再稀釋歷經90-150分鐘以完成無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的結晶過程，其被濾出，用丙酮洗滌和在真空下干燥至K.F.在3.0％和4.5％之間。因此顯然本發明的方法提供了一些值得考慮的優點，比如工作時間上明顯的減少，沒有硫酸鈉要處理，因為沒有使用硫酸使得最終產品中不存在灰分。同樣注意到通過共同使用非常純的合成用原料和非常仔細及注意的過程監控，能獲得如此純的最后合成水溶液，以致于能夠使一水合二鹽酸頭孢吡肟獲得這樣的純度，使最后合成水溶液的簡單的無菌過濾能夠使無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟沉淀，因而避免了第二步的純化和滅菌，并具有增加10％的巨大的產量優點，它被添加到兩個上述步驟中已經顯示的本方法的優點中。
一個進一步且未預料到的優點是事實上根據本發明方法制備的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟，呈現出密度幾乎兩倍于根據已知方法獲得的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟。這個事實顯示了確實的優點，因為易化了過濾和洗滌，正如易化了其分配入無菌容器，在分配入用于臨床實踐的無菌容器之前，無菌產品在庫房和運輸中占用較少的空間。
現在結合下面的實施例將詳細描述以上概述的方法。
實施例1粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟合成獲得的290富液包含大約65g作為內鹽的頭孢吡肟，用1.5g碳在環境溫度下攪拌20分鐘脫色。將混合物過濾和用43ml水和10ml甲醇洗滌。隨著逐滴加入濃鹽酸(91.5g)在25°和30℃之間繼續攪拌。混合物然后被種晶和允許結晶30分鐘。通過在25℃下逐滴加入丙酮(3.31)歷經60分鐘完成結晶。濾出產物，用丙酮洗滌和40℃下真空干燥。產率74g粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟，在原核上等于理論值的90％，純度84.7％。
實施例2無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟20g粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟在環境溫度下溶解于甲醇(85ml)。得到的溶液無菌過濾然后維持在18°和22℃之間，攪拌下歷經45分鐘逐滴加入丙酮(50ml)。混合物被種晶和允許結晶2小時；歷經2小時加入另外的丙酮(450ml)，然后濾出產品，用丙酮洗滌和在45℃下真空干燥至K.F.在3.0％和4.5％之間。
產率18.6g無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟，相對粗制產品等于理論值的93％。獲得的產品密度為0.55g/ml，而在同樣條件下根據已知技術制備的樣品的密度小于0.3g/ml。
通過溶解粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟于水而不是甲醇，并用由非常純的原料得到的最終合成水溶液，能獲得疊加的結果，然后通過小心謹慎地實施合成，得到在原核上90％產率的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟。
根據已知方法而實施獲得的產率是在原核上90％的硫酸頭孢吡肟，而隨著硫酸頭孢吡肟轉換成無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟，獲得90％產率因此明顯的是盡管在方法的第一步中已知技術和本發明方法之間存在精確相等，但是假如根據本發明實施，則在第二也即最后步驟中獲得在產率上清楚的增長(3％)。除了晶體密度的不同和根據本發明方法獲得的產品無灰分外，在分析水平上未發現兩種產品之間的不同。
權利要求
1.一種生產無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的方法，其特征在于合成獲得的頭孢吡肟溶液用碳脫色，在15°和30℃之間的溫度下用濃鹽酸處理成pH0.4-0.6，然后允許結晶15-60分鐘，隨后在20°-30℃下歷經60-90分鐘通過加入水混溶性有機溶劑稀釋直到粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟完全沉淀，然后將其濾出，在15°-25℃下再溶解于選自由甲醇和水組成的組的溶劑，無菌過濾，歷經30-60分鐘用已經用過的同樣的有機溶劑稀釋以促使結晶，最后再用同樣的溶劑稀釋歷經90-150分鐘以完成無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的結晶，將其濾出，用丙酮洗滌和真空下干燥至K.F.在3.0％和4.5％之間。
2.一種生產無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的方法，其特征在于合成獲得的特別純的頭孢吡肟水溶液用碳脫色，無菌過濾，在15°和30℃之間的溫度下用濃鹽酸處理成pH0.4-0.6，然后允許結晶15-60分鐘，隨后在20°-30℃下歷經60-90分鐘通過加入水混溶性有機溶劑稀釋直到無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟完全沉淀，然后將其濾出，用丙酮洗滌和真空下干燥至K.F.在3.0％和4.5％之間。
3.根據權利要求1和2所述的方法，其特征在于進行所述的用濃鹽酸酸化直到達到pH0.5。
4.根據權利要求1-3所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑是丙酮。
5.根據權利要求1、3和4所述的方法，其特征在于粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟溶解于甲醇，然后被無菌過濾。
6.根據權利要求1、3和4所述的方法，其特征在于粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟溶解于水，然后被無菌過濾。
7.根據權利要求1-6所述的方法，其特征在于獲得的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟具有大約兩倍于根據已知方法制備的產品的密度。
全文摘要
一種氨基酸在溶液中用濃鹽酸沉淀和分離為一水合二鹽酸鹽。該二鹽酸鹽通過添加一種溶劑再溶解和再沉淀。
文檔編號C07D501/46GK101033234SQ20061013575
公開日2007年9月12日 申請日期2006年8月31日 優先權日2006年3月9日
發明者M·澤諾尼, M·菲利皮 申請人:哈韋斯特洛吉有限公司