2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-聯苯-4-甲醛的金屬鹽的制作方法

專利名稱：2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-聯苯-4-甲醛的金屬鹽的制作方法
2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯苯-4-甲醛的金屬鹽
發明概述
本發明涉及制備降血壓藥例如纈沙坦的方法或過程、新的中間體以及 所述合成中的過程步驟。
酶血管緊張肽轉變酶(ACE)催化十^A管緊張肽I水解為八M管緊 張肽II。后者參與了引起血壓升高的多種生理學機制。很多這些機制是通 過血管緊張肽II與血管緊張肽受體AT,結合開始的。
血管緊張肽II與該受體結合的多種抑制劑是已知的一例如纈沙坦、氯 沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、佐 拉沙坦和沙普立沙坦。通過阻斷結合并且因此活化AL受體，這些活性化 合物可以降低血壓。因此，這些和其它相當的化合物通常被稱為血管緊張 肽II受體拮抗劑或近來被稱為血管緊張肽受體阻斷劑(ARB)。
除了替米沙坦、依普羅沙坦和沙普立沙坦外，提及的化合物共同具有 下列部分式A的藥效基團形式的通用結構特征，
其中，波浪線表示結合到分子剩余部分的位置(其也可以以互變異構體 形式存在(平衡或完全)，在四唑環1-位的氫代替了在該環2-位的氫；對于 其中可能具有此類互變異構現象的以下提及的任何化合物也是真實的并且 因此在任何情況中將不會特別提及)。
PCT申請WO 05/014602 Al描述了制備用于此類通用基團和最終藥 物活性化合物(例如上文提及的ARB,例如纈沙坦)的合成中的中間體的過
背景技術：
程。因此，描述了式I的醛的合成，將其直接或通過一步或多步進一步的
反應步驟和中間體進一步反應生成多種藥物活性物質例如ARB,例如纈沙 坦。<formula>formula see original document page 8</formula>
在WO 2005/014602描述的反應中，將羥基曱基前體氧化為式I的醛 后得到的式I的粗產物用于隨后的還原性胺化，例如用L-纈氨酸。
當制備得到式I的醛并且將其用于隨后的反應步驟中時，在工業范圍 制備的情況中，其包含顯著量的水，即直到現在認為方便使用"濕"形式 的所述醛。
ARB(特別是纈沙坦)的制備過程，該過程尤其用于工業范圍的制備過程。 本發明的通用描述
現在令人驚奇地發現通過使用式I的醛的鹽，該過程依然可以更具有 優勢，所述的式I的醛的鹽更方便地使用干燥形式的醛。這引起了大工業 范圍的生產改善并且甚至在該制備過程中更好的操作。式I化合物的鹽的 使用使得通過本發明的過程制備包含上文所示的式A的藥效基團的藥物成 為可能，所述的本發明的過程包括式I的中間體作為陰離子與陽離子一起 制備并且因此獲得鹽形式，特別是下文所示的式IA。
此類鹽非常穩定，可以非常方便地干燥并且在隨后步驟中使用它們的 干燥形式產生了非常好的確定的過程，在隨后的中間體中引進了非常低量 的雜質例如原料并且因此促進了這些隨后的中間體在最終產物的合成中的 應用。
式I的醛的鹽可以被大量干燥、處理、貯存、運輸、制備和/或反應。 它們進行隨后的反應，例如通過例如上文和下文描述的還原性胺化，得到 的連續產品的產率和/或質量改善，因此促進了經濟和(產生更少的副產物
并且因此需要更少的損耗及能量(例如對于處理))生態學改善的過程設計。 因此，它們促進了安全和有利的過程。 發明詳述
本發明涉及制備式IA的醛的鹽或其互變異構體的過程或方法，
其中[Kat]n+是陽離子并且n是l、 2、 3、 4、 5或6,優選是l、 2或3， 包括從包含上文所示的式I化合物和提供陽離子的材料的溶液中形成并且 分離所述的鹽。-氨
基卜丁酸)和/或其互變異構體，或其鹽(例如堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，
參見US 2005/0101652，其并入本文作為參考，特別是關于鹽的形成和纈沙 坦的鹽)；
并且，如果需要，將式VII的游離的化合物轉化為其鹽或將鹽轉化為 游離化合物或其不同的鹽。
還原性胺化a)是在還原劑的存在下進行的。適合的還原劑是例如在氫 化催化劑存在下的硼氫化物或氫或氫供體或適合的灑化物或硅烷。
還原性胺化經由相應的醛亞胺(席夫堿)和它隨后的還原以兩步進行， 并且它可能首先形成醛亞胺，將其分離，然后將其還原為式V化合物或其 鹽，或不分離醛亞胺而進行醛亞胺的形成和還原。
適合的條件和材料(例如還原劑，例如上文提及的那些)、相應的反應 條件(例如溶劑和適合的溫度)以及適合的保護基Rzi優選如WO 05/014602 中描述的，考慮到這點，將其并入本文作為參考。
酰化b)優選在適合的堿存在下發生。
適合的條件和材料(例如適合的堿)、適合的反應條件(例如溶劑和適合 的溫度)以及適合的活化基團Rz2優選是WO 05/014602中描述的，考慮到 這點，將其并入本文作為參考。
(a)保護基的除去可以在本領域已知的條件下進行。例如，除去可以如 在J. F. W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry (有機化學中 的保護基)"，Plenum Press, London and New York 1973，在T. W. Greene 和P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中 的保護基)"，第三版，Wiley, New York 1999，在"The Peptides (肽)"， 巻3(編者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981 ，在"Methoden der organischen Chemie'， (Methods of Organic Chemistry(有才TU化學方法))，HoubenWeyl,第四版，巻15/1， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974,在H. D. Jakubke和H. Jeschdt "Aminosauren， Peptide, Proteine" (Amino acids. Peptides, Proteins(氛基酸、狀、蛋白 質))，Verlag Chemie， Weinheim ， Deerfield Beach和Basel 1982，以及在 Jochen Lehmann " Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide undDerivate ，， (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物的化學單糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中描述的進行。保護基的特征在于它們可以容易地除去(即 不發生不需要的副反應)例如通過溶劑解、還原、光解或可選擇地在生理條 件下(例如通過酶解)。可以選擇不同的保護基以便它們可以在不同的步驟 中被選擇性地除去同時其它的保護基仍然完整。本領域的技術人員可以容 易地從上文提及的標準參考文獻或描述或特別是在WO 05/014602中描述 的選擇相應的選擇，其并入本文作為參考，特別是關于保護基(特別是RzO 的除去。
活化基團RZ2可以是例如在肽化學領域中使用的活化基團，例如卣素，
例如氯、氟或溴；CVCV烷硫基，例如曱硫基、乙硫基或叔丁硫基；吡啶 ^i^危基，例如2-他^S^l;咪唑基，例如l-咪唑基；苯并噻唑基-氧基，例 如苯并噻唑基-2-氧基；苯并三唑基-氧基，例如苯并三唑基-l-氧基；C2-C8-烷酰基氧基，例如丁酰基氧基或新戊酰基氧基；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基；活化也可以在相應于式VI化合物的游離酸的存在下用常規的活化 試劑原位進4亍。
在一個優選的實施方案中，形成式IA的鹽或藥物的本發明的反應， 還包括形成式I化合物的反應步驟，然后將式I化合物以粗形式和/或直接 根據本發明反應形成并分離式IA的鹽。
例如，式I化合物可以通過將式II的羥基甲基化合物或其鹽氧化為式 I化合物得到
H
然后將式I化合物在相同的反應瓶中或將粗材料分離后，根據本發明 反應成為式IA的鹽。氧化在適合氧化劑例如堿金屬(例如鋰、鈉或鉀)次氯 酸鹽、"TEMPO"或類似物或選自HN02、 HN03或其酸酐以及過硫酸鹽
的氧化劑的存在下，在適合的溶劑中并且在適合的溫度下，例如如在wo
05/014602中描述的進行。式II化合物的鹽可以是相應的陰離子與在式IA 的鹽中描述的金屬陽離子[Katn+的鹽。此類式II化合物的鹽也形成本發明 的實施方案。可以通過例如上文或下文中描述的方法將其類似的制備成為 式IA化合物的鹽。
式II化合物優選可以通過將式III的氰化物與式(R，)(R2)-M-N3的氮化 物反應得到，<formula>formula see original document page 15</formula>
在式(R,)(R2)-M-N3中，R！和R2彼此獨立地表示有機殘基，特別是 C廣Cs-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基或正辛 基；Q-C7-鏈烯基，例如烯丙基或巴豆基；QrCV環烷基，例如環己基；苯 基-C廣CV烷基，例如卡基或2-苯乙基；苯基-CVC5-鏈烯基，例如肉桂基； C3-C8-環烷基-CrQ-烷基，例如環丙基曱基或環己基甲基；或苯基-C2-CV 鏈烯基；并且M是硼或鋁。該[2+3環加成生成了式II化合物或其鹽，式 II化合物或其鹽也可以通過式IA的鹽的形成中描述的類似的方法從游離 化合物形成。
Ri、 R2和M的優選含義以及優選的反應條件(例如摩爾比、溶劑和反 應溫度)可以;時生自WO 05/014602,優選考慮到這點，將其并入本文作為 參考。
優選的是，形成四唑環以得到式II化合物或其鹽，并且氧化為式I化 合物順次在一個反應瓶中進行。
所有的反應步驟(除了制備式IA的鹽的那些)以及這些反應步驟的優選 的反應條件，也可以衍生自WO 05/014602中的通用描述或實施例，優選 考慮到這點，將其并入本文作為參考。
其中術語"低級"用于描述基團，例如"低級烷基，，，旨在表示相應 的基團優選具有至多7個、更優選至多4個碳原子。烷基、例如低級烷基，CVCV烷基或CrCr烷基，可以是直鏈的或者具有一個或多個支鏈。
本發明優選涉及下文附加的權利要求中定義的實施方案，因此將其并 入本說明書作為參考。在該權利要求中，更通用的表達或反應步驟可以在 每個權利要求中單獨、以兩個或多個或全部的組，被在說明書和亞權利要 求中描述的更特別的(例如優選的)表達或反應步驟代替，因此，產生各自 發明實施方案的更優選的實施方案。
以下的實施例，雖然它們本身也提供了本發明的鹽和制備方法或過程 的優選的實施方案，但是用于說明本發明而沒有限制本發明的范圍。 實施例1: 2，-(1H-四唑-5-基M,l，-聯苯-4-曱醛鉀鹽及其制備 在室溫下，將2.50g2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯苯-4-甲醛(下文的"聯苯 四唑醛")溶于25mL曱醇中。在室溫下，歷經30分鐘將1.12g氫氧化鉀 在攪拌下加入到溶液中。在20-22。C下攪拌30分鐘后，將溶液蒸發并且將 類白色固體在4(TC下真空干燥得到標題的鹽。
NMR: 1H (d6-DMSO)和結構一致。熔點高于235。C。 實施例2: 2，-(lH-四唑-5-基)-U，-聯苯-4-曱搭鈉鹽及其制備 在室溫下，將10g(40mmo1)"聯苯四唑醛"溶于50mL甲醇中。在 室溫下，歷經30分鐘將1.6 g (40 mmol)氫氧化鈉在攪拌下加入到溶液中。 在20-22'C下攪拌30分鐘后，將溶液蒸發并且將固體在40。C下真空干燥。 然后將白色固體從異丙醇中結晶。將懸浮液冷卻到O'C并且在該溫度下放 置24小時。過濾后，將濾餅用冷的異丙醇洗滌并且在40。C下真空干燥得 到標題的鹽。
NMR: 1H(d6-DMSO)和結構一致。熔點達到165。C降解。 實施例3: 2，-(1H-四哇-5-基M,l，-聯苯-4-甲醛鈉鹽及其從在甲醇中的 30%曱醇鈉的制備
在室溫下，將20g(80mmo1)"聯苯四唑醛，，溶于25mL甲醇中。在 室溫下，歷經30分鐘將14.4 g曱醇鈉(80 mmol)加入到溶液中。在20-22 。C下攪拌10分鐘后，將溶液加熱到45°C 。將160 mL叔丁基甲基醚(TBME) 歷經30分鐘加入到四唑基-聯苯-醛鹽的溶液中。將溶液冷卻到室溫。在 20-22。C下攪拌12小時后，將懸浮液用50 mL TBME稀釋，冷卻到0。C并且在該溫度下攪拌4小時。過濾后，將濾餅用冷TBME洗滌并且在40°C 下真空干燥得到標題的鹽。
鹽的性質和實施例2中給出的那些一致。
實施例4: 2，-(lH-四唑-5-基)-l,l，-聯苯-4-甲S^鹽及其制備
在室溫下，將5.0 g (20 mmol)"聯苯四唑醛"溶于25mL甲醇中。在 室溫下，歷經5分鐘將0.48 g (20 mmol)氬氧化鋰加入到溶液中。在20-22 'C下攪拌30分鐘后，將溶液蒸發并且將固體在40'C下真空干燥。將白色 固體從異丙醇中重結晶。將懸浮液冷卻到0 'C并且在該室溫下放置24小時。 過濾后，將濾餅用冷的異丙醇洗滌并且在40。C下真空干燥得到標題的鹽。
NMR: 1H (d6-DMSO)和結構一致。熔點高于235。C。
實施例5: 2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯苯-4-曱醛鈉鹽及其在曱醇中用曱 醇鈉的制備(中等范圍)
在室溫下，將75 g (300 mmol)"聯苯四唑醛，，溶于75mL甲醇中。在 室溫下，歷經30分鐘將54.02 g甲醇鈉30%(300 mmol)在攪拌下加入到溶 液中。在20-22。C下攪拌10分鐘后，將溶液加熱到45°C 。將500 mL TBME 歷經30分鐘加入到四唑基-聯苯-醛鹽的溶液中。然后將溶液冷卻到室溫。 在20-22。C下攪拌12小時后，將懸浮液過濾。過濾后，將濾餅用冷TBME 洗滌并且在40'C下真空干燥得到86.15 g類白色粉末。
對于某些上文提及的鹽，進行了DSC測定，其顯示了式IA的鹽的高 穩定性。
權利要求
1.制備式IA的醛的鹽或其互變異構體的過程或方法，其中[Kat]n+是陽離子并且n是1、2、3、4、5或6，包括從包含式I化合物和提供陽離子的材料的溶液中形成和分離所述的鹽
2.權利要求1的過程或方法，其中在式IA中，[Katf+是選自下列的 陽離子至少一種n=l的堿金屬陽離子，11=2的堿土金屬陽離子，n-3的 鋁陽離子，鉬、鎢、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅，以及未取代或取代的銨陽 離子例如銨離子或取代的銨陽離子，特別是單、二、三或優選四取代的銨 陽離子，其中取代基優選是通過碳原子連接的有機基團并且可以例如選自 烷基例如d-C2Q-烷基，芳基例如具有6至20個環原子的單、二或三環芳 基，芳基-烷基其中芳基和烷基優選如剛才定義的，環烷基例如<:3-<:12-環 烷基，環烷基-烷基其中環烷基和烷基優選如剛才定義的，雜環基其中雜環 基優選是具有3至20個環原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的單、二或 三環并且至少1個、例如至多3個環原子是獨立地選自氮或優選氧或硫的 雜原子，以及雜環基-烷基其中雜環基和烷基優選如剛才定義的，或銨氮可 以是環的一部分例如作為雜環的一部分例如具有3至20個環原子的不飽 和、部分飽和或完全飽和的單、二或三環并且其中至少1個、優選至多3個環原子是獨立地選自氮、氧或石克的雜原子，條件是至少存在一個環氮。
3. 權利要求1或2中任意一項的過程或方法，其中提供陽離子的材料 是鹽、金屬、金屬氬化物或陽離子交換樹脂。
4. 權利要求3的過程或方法，其中鹽是金屬或未取代或取代的銨陽離 子，優選與權利要求2的式IA的Kat廣中描述的金屬或陽離子的堿鹽， 特別是弱有機或無機酸的酸加成鹽，例如碳酸的酸加成鹽，磷酸鹽或尤其 是碳酸鹽，或更優選是氬氧化物或醇鹽，作為醇鹽，芳族、脂環族、芳族-脂族、脂環族-脂族或優選是脂族醇的陰離子，其中每個可以優選具有至多 20個、更優選至多7個碳原子、例如具有至多20個、更優選至多7個碳 原子的烷基醇的陰離子，更優選例如優選曱醇或乙醇的陰離子。
5. 權利要求1至4中任意一項的過程或方法，其中式IA的鹽的形成 是通過將式I化合物和形成陽離子的材料、特別是權利要求3或4中任意 一項的形成陽離子的材料溶于一種或多種溶劑或稀釋劑中并且分離式IA 的鹽，特別是通過分配、中和、結晶、重結晶、消化、色譜、蒸發、干燥、 過濾、洗滌、濃縮或這些方法中兩種或多種的組合進行的<formula>see original document page 3</formula>
6.式IA的鹽或其互變異構體,<formula>see original document page 3</formula>其中[Katn+是陽離子并且n是l、 2、 3、 4、 5或6。
7.權利要求6的式IA的鹽，其中[Kat]n+是堿金屬陽離子例如鋰、鈉、鉀、銣或銫(11=1)，堿土金屬陽離子例如鎂、釣、鍶或鋇(11=2)，鋁、銦或鎵； 鋅或未取代或取代的銨陽離子，特別是如權利要求2中定義的。
8. 權利要求6或7中任意一項的式IA的鹽，其選自具有下列名稱的鹽2，畫(lH-四唑-5-基)-l ，1 ，-聯苯-4-甲醛鉀鹽、2'-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯苯-4-甲醛鈉鹽和2'-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯苯-4-甲搭鋰鹽。
9. 權利要求1至5中任意一項的過程，其進一步包括通過將式II的羥 基甲基化合物或其鹽氧化為式I化合物而制備權利要求5中給出的式I化 合物，<formula>see original document page 4</formula>(II)然后在相同的反應瓶中或將粗原料分離后，根據本發明將其反應成為 式IA的鹽。
10.權利要求9的過程，其進一步包括通過將式III的氰化物與式 (R,)(R2)-M-N3的氮化物反應形成權利要求9中給出的式II化合物，<formula>see original document page 4</formula> (III)在式(R1)(R2)-M-N3中，R1和R2彼此獨立地表示有機殘基，特別是 C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基或正辛 基；C3-C7-鏈烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-環烷基，例如環己基；苯 基-C1-C4-烷基，例如節基或2-苯乙基；苯基-C2-C5-鏈烯基，例如肉桂基； C3-C8-環烷基-C1-C8-烷基，例如環丙基甲基或環己基甲基；或苯基-C2-C5-鏈烯基；并且M是硼或鋁。
11. 制備藥物的過程或方法，其包括應用在權利要求1或2或6至(特 別是)8中任意一項定義的式IA的鹽。
12. 權利要求11的過程或方法，其中藥物是血管緊張肽受體阻斷劑， 優選纈沙坦。
13. 權利要求11或12中任意一項的過程或方法，其包括應用根據權 利要求1至5中任意一項描述的方法或過程得到的、更優選根據權利要求 9得到的、最優選根據權利要求10得到的式IA的鹽。
14. 權利要求11至13中任意一項的過程或方法，其用于制備式VII 的纈沙坦或其鹽，a)將式IA的鹽與式IV的纈氨酸衍生物或其鹽在還原性胺化的條件下<formula>see original document page 5</formula>(IV)其中Rz1是氫或皿保護基； b)將產生的式(V)化合物或其鹽用式VI化合物酰化<formula>see original document page 5</formula> (V)其中Rz，如在式IV化合物中定義的，<formula>see original document page 6</formula> (VI)其中Rz2是活化基團； 并且將存在的任何保護基除去,
全文摘要
本發明涉及制備降血壓藥例如纈沙坦的方法或過程、新的中間體以及所述合成中的過程步驟。方法或過程通過式(IA)的新的中間體鹽或其互變異構體進行，其中[Kat]ⁿ⁺是陽離子并且n是1、2、3、4、5或6。
文檔編號C07D257/04GK101208313SQ200680023070
公開日2008年6月25日 申請日期2006年7月10日 優先權日2005年7月11日
發明者D·格里勒, G·塞德爾邁爾 申請人:諾瓦提斯公司