專利名稱：抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，屬于藥物合成領域。頭 孢孟多酯鈉主要用于制備注射粉針劑和口服制劑等劑型，在臨床上使用較廣。
背景技術：
頭孢孟多酯鈉屬于第二代頭孢菌素類抗生素，其化學名稱為7-D-(2-甲酰 氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，該 產品是最初由美國Lilly公司開發成功的第二代頭孢菌素類抗生素。
頭孢孟多酯鈉是頭孢孟多的前藥，其抗菌活性僅為頭孢孟多的1/5，頭孢 孟多酯鈉進入體內迅速水解為頭孢孟多，所以兩者在體內的抗菌作用基本相 同。頭孢孟多對多數革蘭陽性球菌有較強的抗菌作用。其作用機制主要是與細 菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和 細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制， 細菌形態變長，最后溶解和死亡。
頭孢孟多酯鈉適用于敏感細菌所致的肺部感染、尿路感染、膽道感染、皮 膚軟組織感染、骨和關節感染以及敗血癥、腹腔感染等。
頭孢孟多酯鈉的合成方法，根據已經報道的文獻主要是以7-氨基頭孢烷 酸(7-ACA)或7-氨基-3-(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸 (7-ATCA)為起始原料，通過活性酯的方法或酰氯法來合成。活性酯的方法如 美國專利(US4351947)所介紹的，甲酰基扁桃酸與1-甲基-5-巰基-l， 2， 3， 4-四氮唑反應制成活性酯，再與7-ACA或7-氨基-3-(1-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)反應，得到頭孢孟多酯酸，再經成鹽反應得 到頭孢孟多酯鈉。該方法工藝比較復雜。工藝中用到DCC等毒性和過敏性比較 大的物質，在生產中需要嚴格的勞動防護，而且合成總收率不高，為72%左右， 產品質量也不穩定。歐洲專利(EP0432297)中介紹了采用酰氯的方法合成頭 孢孟多酯鈉。7-ACA與1-甲基-5-巰基-l，2，3,4-四氮唑反應得到7-ATCA, 7-ATCA再經硅烷基化保護，再與D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯進行酰化反 應，經水解、脫色、成鹽反應后分離得到頭孢孟多酯酸鈉固體。在該方法中， 硅垸基化反應中產生副產物氨氣，需要盡量從硅烷基化反應體系中驅除干凈，
否則會影響到酰化反應的進行，同時，該方法還在酰化反應時又加入額外的傅 酸劑來中和產生的氯化氫，所使用的傅酸劑N， N-二甲基苯胺有致癌毒性，并 且工藝中需要先單獨分離出頭孢孟多酯酸，增加了操作步驟，降低了得率，也 因此增大了該產品的制造成本。
發明內容
本發明的目的是提供一種操作更簡單、更適合工業化生產、產品得率更高、 質量更好的頭孢孟多酯鈉的合成方法的合成方法。
本發明的技術方案是 一種抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其采用7-氨基-3-(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸為原料，并包括以下五 個步驟
(1) 、硅垸基化反應7-氨基-3-(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢 -4-羧酸在有機溶劑存在的條件下與硅垸化劑反應得到7-氨基-3-(1-甲基-111-四 氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸的硅酯，所述的硅烷化劑為硅胺烷；
(2) 、酰化反應步驟(1)所得反應產物與D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙 酰氯反應；
(3) 、水解反應步驟(2)所得產物水解得到頭孢孟多酯酸溶液；
(4) 、脫色分離步驟(3)所得頭孢孟多酯酸溶液，經活性炭脫色后過 濾，所得濾液經濃縮、析晶、過濾后，干燥所得晶體得到頭孢孟多酯酸固體， 再將所得的頭孢孟多酯酸固體溶解到有機溶劑中；
(5) 、成鹽反應將步驟(4)所得溶液與有機酸鈉鹽反應，反應所得溶 液經析晶、過濾，洗滌所得晶體并干燥后得到頭孢孟多酯鈉固體；
其中步驟(1)中的所述的硅垸化劑采用的是硅胺烷與烷基鹵硅烷的混 合物。
采用上述技術方案，硅垸化劑為混合物，除了現有的硅胺垸，還加入了烷 基鹵硅烷，因此在硅垸基化保護過程中，硅胺烷產生的副產物氨氣可以被烷基 鹵硅烷所產生的鹵化氫中和形成鹵化銨，這樣一來不需要加入額外的酸或其他 手段來驅除生成的副產物氨氣，在酰化反應時也不需要加入傅酸劑N， N-二甲 基苯胺來中和所產生的氯化氫，硅烷基化反應所得產物直接與D-(-)-2-甲酰氧 基-2-苯基乙酰氯反應。因此，不用使用有致癌毒性的N, N-二甲基苯胺，可 以增加操作的安全性、減少對環境的污染。另外使用的混合硅烷化劑與使用單
一硅烷化劑如六甲基二硅胺烷(HMDS)或N， O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA) 相比，成本低得多。
硅胺烷與烷基鹵硅烷的摩爾比優選5:8 8:5,其中所述的烷基鹵硅烷為三 甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷，優選三甲基氯 硅垸或二甲基二氯硅烷。
步驟(1)中使用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲垸、乙酸丙 酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈中的一種或幾種的混 合物，優選乙酸乙酯。
作為本發明的進一步改進，可在步驟(4)中將活性炭脫色后過濾所得濾 液真空濃縮至干，得到淡黃色泡沫狀固體，再加入有機溶劑溶解該淡黃色泡沫 狀固體，并向其中加入活性炭進行脫色，再進行過濾得到頭孢孟多酯酸溶液， 所述的有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲基 異丁基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈中的一種或幾種的混合物。采用上述方 法，與現有方法相比， 一方面可以連續生產，不用中途單獨分離頭孢孟多酸， 簡化了生產工序，提高了產品的收率(提高5%左右)，還可以防止頭孢孟多 酯酸的降解；提高產品的質量。
在本發明方法中，各步反應所使用的溶劑，優選易于分離回收的混合溶劑， 特別優選單一成分溶劑，所用的有機溶劑可以通過已知的精餾的方法得到回收 和重復利用，并且得到的產品質量更好，純度更高，工藝控制更簡單，成本更 低。
步驟(5)中所述的有機酸鈉鹽是有機酸與氫氧化鈉形成的鹽，步驟(5) 成鹽反應中可選用醋酸鈉或異辛酸鈉，這兩種有機酸鈉鹽較便宜且在上述的步 驟(4)中使用的有機溶劑中的溶解度較高。
總的來說，本發明與現有技術相比具有工藝操作簡單、成本低廉、產品收 率高、產品質量好以及適合工業化生產的優點。 頭孢孟多酯鈉合成路線如下
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具體實施方式
下面結合具體的實施例來對本發明進行闡述。
實施例
在500ml的四口反應瓶中，加入300ml乙酸乙酯，30克7-ATCA (0.092mol),將溫度控制在20 25°C ，加入13.5ml HMDS (0.064mol)，攪 拌的同時滴加8.2ml三甲基氯硅烷(0.064mol)。滴加完畢后升溫至35 40'C 進行反應，反應3 4小時后再降溫至25~30'C,得到7-ATCA的硅酯溶液。
向上述的7-ATCA的硅酯溶液中滴加15.6ml D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙 酰氯(0.092mol), 30分鐘滴完后，將溫度保持在25 30'C，再攪拌進行反應 1.5~2小時，用HPLC檢測反應到達終點(反應液中殘留的7-ATCA濃度低 于lmg/ml)<formula>formula see original document page 7</formula>
加入200ml去離子水進行水解反應，攪拌20分鐘，去除水層，含有頭孢 孟多酸的有機層再用150ml飽和氯化鈉溶液洗滌，分去水層后得到頭孢孟多 酸溶液。
得到的含有頭孢孟多酸溶液再加入活性炭進行脫色，過濾，所得濾液真空
濃縮至干(控制料溫低于sot:),得到淡黃色泡沫狀固體。待固體稍冷，再向
其中加入250ml丙酮和適量的活性炭，攪拌脫色30分鐘，過濾，并用20ml 丙酮洗滌炭層。最后收集濾液和洗液，得到頭孢孟多酯酸的丙酮溶液。
向另一 250ml的四口反應瓶中加入28g異辛酸鈉和100ml丙酮，攪拌溶 解后，再向其中加入lg活性炭，將溫度控制在20 25C下攪拌脫色30分鐘， 過濾除去活性炭，用10ml丙酮洗滌活性炭，最后合并濾液和洗液，得到異辛 酸鈉丙酮溶液。
將異辛酸鈉丙酮溶液在30~45分鐘內滴加到頭孢孟多酯酸丙酮溶液中，將 溫度保持在25~30'C，攪拌10分鐘，加入O.lg頭孢孟多酯鈉晶種，攪拌下析 晶2 3小時，過濾晶體，用丙酮洗滌所得晶體，并在40'C下真空干燥，得到 43g頭孢孟多酯鈉固體，得率92%。
權利要求
1、一種抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸為原料，并包括以下五個步驟(1)、硅烷基化反應7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸在有機溶劑存在的條件下與硅烷化劑反應得到7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸的硅酯，所述的硅烷化劑為硅胺烷；(2)、酰化反應步驟(1)所得反應產物與D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯反應；(3)、水解反應步驟(2)所得產物水解得到頭孢孟多酯酸溶液；(4)、脫色分離步驟(3)所得頭孢孟多酯酸溶液，經活性炭脫色后過濾，所得濾液經濃縮、析晶、過濾后，干燥所得晶體得到頭孢孟多酯酸固體，再將所得的頭孢孟多酯酸固體溶解到有機溶劑中；(5)、成鹽反應將步驟(4)所得溶液與有機酸鈉鹽反應，反應所得溶液經析晶、過濾，洗滌所得晶體并干燥后得到頭孢孟多酯鈉固體；其特征在于步驟(1)中的所述的硅烷化劑采用的是硅胺烷與烷基鹵硅烷的混合物。
2、 根據權利要求1所述的抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其特征在于 硅胺烷與烷基鹵硅烷的摩爾比為5:8 8:5，所述的烷基鹵硅烷為三甲基氯硅 烷、二甲基二氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷。
3、 根據權利要求2所述的抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其特征在于 所述的垸基鹵硅垸為三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
4、 根據權利要求1所述的抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其特征在于 步驟(1)中使用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲垸、二氯乙烷、乙酸丙酯、 乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈中的一種或幾種的混合物。
5、 根據權利要求4所述的抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其特征在于 步驟(1)中使用的有機溶劑為乙酸乙酯。
6、 根據權利要求1所述的抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其特征在于.-步驟(4)中將活性炭脫色后過濾所得濾液真空濃縮至干，得到淡黃色泡沫狀 固體，再加入有機溶劑溶解該淡黃色泡沫狀固體，并向其中加入活性炭進行脫 色，再進行過濾得到頭孢孟多酯酸溶液，所述的有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙 腈中的一種或幾種的混合物。
7、根據權利要求6所述的抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其特征在于 步驟(5)中所述的有機酸鈉鹽為醋酸鈉或異辛酸鈉。
全文摘要
本發明涉及一種抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，其采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸為原料，通過硅烷基化反應、酰化反應、水解反應、脫色、成鹽反應五個步驟得到頭孢孟多酯鈉固體，硅烷基化反應中所用的硅烷化劑采用的是硅胺烷與烷基鹵硅烷的混合物。本發明與現有技術相比具有工藝操作簡單、成本低廉、產品收率高、產品質量好以及適合工業化生產的優點。
文檔編號C07D501/00GK101108856SQ20071002428
公開日2008年1月23日 申請日期2007年7月27日 優先權日2007年7月27日
發明者方長明 申請人:蘇州中聯化學制藥有限公司