專利名稱：替米沙坦的中間體及其制備與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于制備替米沙坦的新的中間體4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸，及其制備方法與其在制備替米沙坦中的應用。
背景技術：
替米沙坦(telmisartan)是一種新型非肽類血管緊張素II(AT II)受體拮抗劑，對高血壓疾病具有高效、劑量小、作用時間長、低毒等特點。于1999年由德國勃林格殷格翰公司在美國首次上市，商品名Micardis。
替米沙坦的化學名稱為4’-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸，結構式如下 文獻J.Med.Chem.1993，36，4040-4051報道的合成路線(Scheme1)是將化合物7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯進行水解得到相應的酸，然后與N-甲基鄰苯二胺縮合反應得化合物2，再與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯縮合，粗品經柱色譜純化后得到3，最后經三氟乙酸水解24小時得到替米沙坦。
該合成工藝有如下不足1)在制備化合物2時需經柱色譜純化，增加成本；2)水解反應用到價貴的三氟乙酸，且時間長，3)化合物2與4，-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯反應中，尤其在偏酸性條件下不穩定，叔丁基易脫去，使反應不易控制，雜質較多，且收率降低，不利于大規模工業生產。
中國專利CN1182122C，專利號ZL01126367.9，是在上述路線的基礎上將化合物2與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯反應，改為化合物2與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸甲酯或7與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸乙酯來反應制得，但其反應時間也要10小時，脫保護基的時間也為5～10小時。
發明內容為解決現有技術中替米沙坦的制備收率低、反應時間長、對環境污染嚴重等不足，本發明提供了一種用于制備替米沙坦的新的中間體及其制備，以及一種收率高、反應時間短、對環境污染小的替米沙坦的制備方法。
為達到發明目的本發明采用的技術方案是一種替米沙坦的中間體4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸(IV)，結構式如下所示
制備所述的替米沙坦的中間體的方法，所述的方法包括脫去化合物(III)中R的保護基。
其中，R為C1～C6的烷基、C6～C18的芳基。C1～C6的烷基是指甲基，乙基，叔丁基等；C6～C18的芳基是指芐基。更具體地說，當R為C1～C6的烷基時是在堿性條件下和有機溶劑的存在下進行水解反應，最后調pH值為1～5，即有白色固體化合物(IV)析出。反應的堿為無機堿，所述的無機堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物；所述的堿優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。反應溶劑為C1～C8的醇類物質、C2～C8的醚類物質、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，該方法屬于本領域慣用技術手段。當R為C6～C18的芳基，特別是芐基時用目前主要的技術手段以貴金屬鈀作催化劑用氫解的方法進行脫芐。
制備所述的替米沙坦的中間體的方法，所述的方法包括先將7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸轉化為7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，然后再與N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽酰化反應得到酰化物(I)，該酰化物再與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸酯(II)縮合得到4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H～苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸酯(III)，最后通過脫保護基得到目的產物(IV)。路線如Scheme 2所示。
其中，式(II)和式(III)中R為C1～C6的烷基，或C6～C18的芳基，C1～C6的烷基是指甲基，乙基，叔丁基等；C6～C18的芳基是指芐基。
本方法包括下列步驟(1)將7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸轉化為7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯。該方法是本領域慣用技術手段，更具體地說，是與氯化亞砜反應，反應溶劑可選用N，N-二甲基乙酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲基亞砜(DMSO)、二氧六環、吡咯烷酮類、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷等。
(2)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯與N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽酰化反應得到7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(I)。更具體地說，是將N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽溶于有機溶劑中，在-10℃～10℃環境中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，再滴加堿，滴加完畢后繼續反應，最后調pH值為8～14，即有白色固體析出。反應溶劑為C1～C8的醇類物質、C2～C8的醚類物質、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等；反應的堿為有機堿或者無機堿，所述的有機堿為三乙胺或二乙胺；所述的無機堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物；所述的堿優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
(3)7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑～5-甲酰胺(I)與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸酯(II)縮合得到目的物4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸酯(III)。更具體地說，是酰化物(I)溶于有機溶劑中，在-10℃～50℃環境中加入氫化鈉和4’-溴甲基聯苯-2-甲酸酯(II)，保溫反應即可。反應溶劑為乙腈、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯等。
(4)脫去化合物(III)中R的保護基得化合物(IV)。更具體地說，當R為C1～C6的烷基時是在堿性條件下和有機溶劑的存在下進行水解反應，最后調pH值為1～5，即有白色固體化合物(IV)析出。反應的堿為無機堿，所述的無機堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物；所述的堿優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。反應溶劑為C1～C8的醇類物質、C2～C8的醚類物質、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，該方法屬于本領域慣用技術手段。當R為C6～C18的芳基，特別是芐基時用目前主要的技術手段以貴金屬鈀作催化劑用氫解的方法進行脫芐。
本發明還提供了另外一種制備所述的替米沙坦的中間體的方法，所述的方法包括7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸酯(II)縮合得到3-((2′-(羧酸酯)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI)，水解化合物(VI)得到3-((2′-(羧酸酯)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)，化合物(VII)再與二氯亞砜，N-甲基鄰苯二胺反應得到4′-((4～甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸酯(III)，最后通過脫芐基得到目的產物(IV)。路線如Scheme3所示。
Scheme3 本方法包括下列步驟(1)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸芐酯縮合得到3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI)。更具體地說，7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶于有機溶劑中，在-10℃～50℃環境中加入氫化鈉和4’-溴甲基聯苯-2-甲酸芐酯，保溫反應即可。反應溶劑為乙腈、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯等。
(2)水解化合物(VI)得到3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)，酯的水解反應是常規技術，本領域的技術人員是所熟知的。
(3)化合物(VII)與二氯亞砜，N-甲基鄰苯二胺反應得到4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯。更具體的，是3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)與二氯亞砜反應轉化為酰氯，這是常規技術，本領域的技術人員是所熟知的，所得的酰氯與N-甲基鄰苯二胺反應。N-甲基鄰苯二胺溶于有機溶劑中，在-10℃～10℃環境中加入所得酰氯，再滴加堿，滴加完畢后繼續反應，最后調pH值為8～14，即有白色固體析出。反應溶劑為C1～C8的醇類物質、C2～C8的醚類物質、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等；反應的堿為有機堿或者無機堿，所述的有機堿為三乙胺或二乙胺；所述的無機堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物；所述的堿優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
(4)脫去4′-((4-甲基-6-(2～甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯中的芐基得化合物(IV)。以貴金屬鈀作催化劑用氫解的方法進行脫芐，是目前主要的技術手段，是本領域技術人員所熟知的方法。
所述替米沙坦的中間體可用于制備替米沙坦。所述的替米沙坦的制備方法(路線如Scheme4所示)。
酸性條件下，環化化合物(IV)得到式(V)，即替米沙坦。更具體地說，是將化合物(IV)與冰醋酸加熱回流，即可得到替米沙坦(V)。
Scheme4 本發明的有益效果主要體現在提供了一種新的用于制備替米沙坦的中間體，運用該中間體制備替米沙坦收率高、操作安全、對環境污染小，利于產業化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此實施例17-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯的制備在250ml的三口瓶中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸11g，氯化亞砜100ml和1mlDMF，攪拌下加熱回流半小時，減壓回收過量的氯化亞砜，加入100ml甲苯攪拌并抽濾至干得7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，直接用于下一步。
實施例27-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺的制備在500ml的三口瓶加入N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽9.5g，二氯甲烷300ml，攪拌并冷卻到0～5℃之間，加入上步所得苯并咪唑酰氯。保溫滴加三乙胺，滴加完畢后繼續攪拌半小時，將反應液抽濾，濾液濃縮至干，將殘余物溶于300ml5％的稀鹽酸中，攪拌下用5％的氫氧化鈉溶液將溶液的pH值調到11，有白色固體析出，抽濾，濾餅用水洗到中性，紅外燈下干燥至恒重得7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，收率83％。
實施例34’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸甲酯的制備在有氮氣保護的500ml的三口瓶中加入7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺10g，300ml乙腈，攪拌并冷卻到0～5℃之間，加入4g氫化鈉并攪拌10分鐘，保溫下分批加入9g4’-溴甲基聯苯-2-甲酸芐酯，加完后繼續攪拌半小時，反應液傾倒入500ml的水中，用二氯甲烷提取水相，合并二氯甲烷層，濃縮至干得4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸甲酯。收率62％。
實施例44’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯的制備按實施例3的操作方法將4’-溴甲基聯苯-2-甲酸甲酯用4’-溴甲基聯苯-2-甲酸芐酯代替。收率60％左右。
實施例54’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸的制備在250ml的三口瓶加5g氫氧化鈉和25ml水攪拌溶解，加入100ml甲醇，溶解清亮后加入8g 4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸甲酯，加熱回流至反應完全。將反應液傾倒入200ml的水中用5％的稀鹽酸溶液將反應液的pH值調到3。有白色固體析出，抽濾，濾餅用水洗到中性，紅外燈下干燥至恒重得的4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸，收率86％。
ESI-MS m/z531[M-H+]紅外光譜(IR)br3432.96cm-1，1703.36cm-1，1632.38cm-1，1384.39cm-1。
實施例64’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸的制備常溫常壓條件下，4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯，乙酸乙酯作溶劑，5％的鈀碳，通入氫氣進行氫化反應。
實施例7替米沙坦的制備在250ml的三口瓶加入10g4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸和200ml冰醋酸，加熱回流2小時。減壓回收冰醋酸。得替米沙坦粗品7.2g。
實施例83-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯的制備在有氮氣保護的500ml的三口瓶中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯15g，400ml四氫呋喃，攪拌并冷卻到0～5℃之間，加入6g氫化鈉并攪拌10分鐘，保溫下分批加入23g 4’-溴甲基聯苯-2-甲酸芐酯，加完后繼續攪拌半小時，反應液傾倒入500ml的水中，用二氯甲烷提取水相，合并二氯甲烷層，濃縮至干得4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯。收率58％。
實施例94′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯在250ml的三口瓶中加入3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸26g，氯化亞砜150ml和2ml DMF，攪拌下加熱回流半小時，減壓回收過量的氯化亞砜，加入150ml甲苯攪拌并抽濾至干得3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，備用。N-甲基鄰苯二胺9.5g，二氯甲烷300ml，攪拌并冷卻到0～5℃之間，加入上步所得苯并咪唑酰氯。保溫滴加三乙胺，滴加完畢后繼續攪拌半小時，將反應液抽濾，濾液濃縮至干，將殘余物溶于300ml5％的稀鹽酸中，攪拌下用5％的氫氧化鈉溶液將溶液的pH值調到11，有白色固體析出，抽濾，濾餅用水洗到中性，紅外燈下干燥至恒重得4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯，收率75％。
權利要求
1.一種替米沙坦00的中間體4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸，結構式如式(IV)所示
2.制備如權利要求1所述的替米沙坦的中間體的方法，所述的方法包括脫去化合物(III)中R的保護基。 其中，R為C1～C6的烷基、C6～C18的芳基，所述的R為C1～C6的烷基是指甲基、乙基、叔丁基；所述的R為C6～C18的芳基是指芐基。
3.如權利要求2所述的制備替米沙坦的中間體的方法，其特征在于當R為C1～C6的烷基時，在堿和有機溶劑的存在下進行水解反應。
4.如權利要求2所述的制備替米沙坦的中間體的方法，其特征在于當R為C6～C18的芳基是，用貴金屬鈀作催化劑進行氫解反應。
5.如權利要求3所述的替米沙坦的中間體的方法，其特征在于所述的堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物。
6如權利要求3所述的替米沙坦的中間體的方法，其特征在于所述的有機溶劑為C1～C8的醇類物質、C2～C8的醚類物質、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等。
7.制備如權利要求1所述的替米沙坦的中間體的方法，所述的方法包括(1)將7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸轉化為7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯；(2)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯與N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽酰化反應得到化合物(I)； (3)在氫化鈉的存在下，化合物(I)與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸酯(II)縮合得到4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸酯(III)。 (4)脫去化合物(IH)中R的保護基得目標產物(IV)，其中，式(II)和式(III)中R為C1～C6的烷基、C6～C18的芳基，當R為C1～C6的烷基時，在堿和有機溶劑的存在下進行水解反應；當R為C6～C18的芳基時，用貴金屬鈀作催化劑進行氫解反應。
8.制備如權利要求1所述的替米沙坦的中間體的方法，所述的方法包括(1)氫化鈉的存在下，7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯與4’-溴甲基聯苯-2-甲酸芐酯縮合得到3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI) (2)水解化合物(VI)得到3-((2′-(芐氧基羰基)聯苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII) (3)化合物(VII)與二氯亞砜，N-甲基鄰苯二胺反應得到4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯。(4)脫去4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸芐酯中的芐基得化合物(IV)
9.4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸在制備替米沙坦中的應用。
10如權利要求9所述的在制備替米沙坦中的應用，其特征在于所述替米沙坦由如下方法制備得到酸性條件下，環化化合物4，-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)聯苯基-2-羧酸。
全文摘要
本發明提供了一種制備替米沙坦的結構式如(IV)所示的中間體4’－((4－甲基－6－(2－甲氨基)苯氨甲酰基)－2－正丙基－1H－苯并咪唑－1－基)甲基)聯苯基－2－羧酸及其制備與應用；本發明所述的替米沙坦的新的制備方法及其中間體的有益效果主要體現在運用該中間體制備替米沙坦收率高、操作安全、對環境污染小，利于產業化生產。
文檔編號C07D235/08GK101024631SQ200710067428
公開日2007年8月29日 申請日期2007年3月8日 優先權日2007年3月8日
發明者唐朝軍, 陳為人 申請人:杭州盛美醫藥科技開發有限公司