專利名稱：：替米沙坦的藥用組合物的制作方法替米沙坦的藥用組合物發明領域本發明涉及具有小于25%的水溶性稀釋劑的替米沙坦的藥用組合物。
背景技術：
：替米沙坦為化合物4'-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-l-基甲基]聯苯-2-曱酸的通用化學名。(CAS登錄號為144701-48-4)。替米沙坦的經驗式為C33H3oN402,和其分子量為514.63。由式I表示替米沙坦的分子結構。式I替米沙坦為非肽類血管緊張素n受體(AT!型)拮抗劑。美國食品和藥品管理局(FDA)批準它用于高血壓的治療。它可單獨使用或和其它抗高血壓藥如氬氯漆。秦聯合使用。BoehringerIngelheim將替米沙坦以商品名美卡素@(替米沙坦)上市，可得到20、40和80mg口服片劑。替米沙坦的兩個專利列于FDA的電子橙皮書中，即美國專利第6,358,986號("'986專利")和美國專利第5,591,762號("'762專利")。'986專利似乎描述替米沙坦及其生理學上可接受的鹽也可用于治療心機能不全、缺血性周圍循環障礙、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病性神經病、青光眼、胃腸疾病、膀胱疾病和用于預防心肌梗塞之后的心機能不全的發展。除替米沙坦的上述治療應用之外，'762專利公開了其它的治療應用，包括治療糖尿病性腎病、肺部疾病例如肺水腫和慢性支氣管炎。它也公開了使用替米沙坦防止血管成形術之后的動脈再狹窄、血管手術之后的血管壁增厚和糖尿病性血管病。'762專利還公開了考慮到血管緊張素對腦中乙酰膽堿和多巴胺釋放的作用，使用替米沙坦緩解中樞神經系統紊亂例如抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森綜合征、食欲過盛和認知功能障礙。替米沙坦為白色至灰白色的、無臭的結晶粉末。它幾乎不溶于水或pH3至9的水溶液中，略溶于強酸中，除了它不溶于鹽酸中外。替米沙坦溶于強石威中。一般而言，以其游離酸形式制備和提供替米沙坦。然而，如WO00/43370所述，晶狀替米沙坦似乎以具有不同熔點的兩種多晶型的形式存在。據報告在熱和濕氣的影響下，具有較低熔點的替米沙坦多晶型B不可逆地轉化成具有較高熔點的多晶型A。在pHl至7的胃腸道生理pH范圍內，這兩種形式似乎非常難溶于水性系統中。已公布的美國專利申請2004/0110813Al描述在包含分散于可溶性基質中的3-50%替米沙坦的藥用組合物中，替米沙坦的溶解度可增加幾百倍，該可溶性基質包含a)堿性試劑，其中堿性試劑替米沙坦的摩爾比等于l:1至10:1,b)表面活性劑或乳化劑，其量占最終組合物的約2-3%，c)25-70。/。的水溶性稀釋劑，和任選的0-20%的另外的U武形劑和/或助劑。本發明涉及包含替米沙坦的藥用組合物，在該藥用組合物中提高了替米沙坦的溶解度，和其中該組合物包含小于25。/。的水溶性稀釋劑。發明概迷本發明提供包含以下組分的藥用組合物a)替米沙坦化合物，b)表面活性劑，C)堿性試劑，和d)選自水溶性和水不溶性稀釋劑的至少一種稀釋劑，其中以組合物的總重量計，藥用組合物包含少于25%的水溶性稀釋劑。優選藥用組合物包含至少一種水不溶性稀釋劑，優選為微晶纖維素。意外地是已確定當以組合物的重量計，水溶性稀釋劑的量占小于25%時，本發明含替米沙坦的藥用組合物提供足夠用于生理環境的替米沙坦溶解度。替米沙坦從所述藥用組合物中釋放，并具有足夠用于胃腸微酸性和中性pH部位吸收的溶解度。在本發明的一個實施方案中，藥用組合物在中性pH的水溶液中的溶出度在45分鐘內溶出至少80%的包含于其中的替米沙坦。優選在這樣的水溶液中至少80。/。的替米沙坦在30分鐘內從藥用組合物中溶出，最優選在這樣的水溶液中至少80%的替米沙坦在20分鐘內從藥用組合物中溶出。在本發明的另一個實施方案中，提供包含以下組分的藥用組合物約12.5%至約15.5%重量的替米沙坦；約40%至約70%重量的微晶纖維素；約2.0%至約3.5%重量的表面活性劑，優選泊洛沙姆188;約9%至約12%重量的堿性試劑，優選葡甲胺；約1.0%至約1.5%重量的粘合劑；約7.5%至約10%重量的崩解劑；約0%至17%重量的水溶性填充劑和約0.5%至約1%重量的潤滑劑，所有重量百分比均基于藥用組合物的總重量。還提供制備藥用組合物的方法，所述方法包括以下步驟l)在高剪切混合機中混合崩解劑和一種或多種稀釋劑以形成均勻混合物，該崩解劑優選為淀粉羥乙酸鈉，該稀釋劑優選為至少一種水不溶性稀釋劑，更優選其中至少一種稀釋劑為微晶纖維素；2)制備純化水、醇、堿性試劑、表面活性劑和替米沙坦的制粒懸浮液；3)將均勻混合物和制粒懸浮液合并形成合并的混合物；4)制備水和粘合劑的制粒溶液，該粘合劑優選為聚維酮(優選PVPK-30);5)將制粒溶液加入至合并的混合物以形成顆粒；6)干燥形成的顆粒；7)將干燥的顆粒篩分；8)將干燥的顆粒與崩解劑和任選的填充劑混合，該崩解劑優選為淀粉羥乙酸鈉，該填充劑優選為山梨醇，和；9)加入潤滑劑，該潤滑劑優選為硬脂酸鎂；和10)將顆粒壓成片劑，其中制備的藥用組合物包含小于25%重量的水溶性稀釋劑。另外，當所制備的藥用組合物為膠嚢而不是片劑時，該方法的步驟10由填充膠嚢的步驟取代。在本發明的另一個實施方案中，提供治療高血壓患者的方法，該方法包括用藥用組合物給予有效量的替米沙坦化合物，該藥用組合物包含約12.5%至約15.5%的替米沙坦化合物；約2.0%至約3.5%的表面活性劑；約9%至約12%的堿性試劑；和至少一種稀釋劑，其中藥用組合物包含小于25%的水溶性稀釋劑。優選藥用組合物包含約40%至約70%的水不溶性稀釋劑。發明詳述當用于整個本說明書時，術語水溶性稀釋劑指用于可溶于水性環境的藥用組合物中、本領域中作為稀釋劑使用的化合物。相反，術語水不溶性稀釋劑指用于不溶于或非常難溶于水性環境的藥用組合物中、本領域中作為稀釋劑使用的化合物。依照本發明的藥用組合物包含a)替米沙坦化合物，其與以下組分混合b)表面活性劑，c)》咸性試劑，和d)至少一種選自水溶性和水不溶性稀釋劑的稀釋劑，其中以藥用組合物的重量計，在藥用組合物中水溶性稀釋劑的量占少于25。/。。優選以藥用組合物的重量計，在藥用組合物中水溶性稀釋劑的量占少于20%，更優選少于17.5%。所述藥用組合物優選包含至少一種水不溶性稀釋劑。優選，本發明的藥用組合物為片劑劑型，每片含作為活性成分的替米沙坦20、40或80mg，其中藥用組合物的總重量為約130mg至約160mg。更優選，這樣的片劑含20mg的替米沙坦。以藥用組合物的重量計，替米沙坦化合物的相對量典型地在約12.5%至約15.5%重量變化。此外，用于本發明的藥用組合物中的替米沙坦可以為任何合適的形式例如多晶型物A或B的形式。用于本發明的藥用組合物的合適的稀釋劑包括微晶纖維素(如Avicef)、微細纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、碳酸釣、硫酸4丐、糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氫鈣、磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。然而，以藥用組合物的重量計，在藥用組合物中水溶性稀釋劑的總量小于25%。在本發明的優選實施方案中，用于藥用組合物中的至少一種稀釋劑為水不溶性稀釋劑如微晶纖維素。優選用于本發明的藥用組合物中的不溶性稀釋劑為微晶纖維素(如AvicelPH102)。在本發明的這樣的優選實施方案中，以藥用組合物的重量計，水不溶性稀釋劑的相對量優選為約40%至約70%。用于本發明的藥用組合物中的合適的表面活性劑包括泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、聚乙M化蓖麻油和羥基化蓖麻油。用于本發明的藥用組合物中的優選的表面活性劑為泊洛沙姆188。優選，以組合物的總重量計，藥用組合物包含約2.0%至約3.5%的表面活性劑。用于本發明的藥用組合物中的合適的堿性試劑包括堿性氫氧化物、堿性碳酸鹽、堿性磷酸鹽、堿性氨基酸和葡曱胺。用于本發明的藥用組合物中的優選的堿性試劑為葡甲胺。優選，以組合物的總重量計，藥用組合物包含約9%至約12%的堿性試劑。本發明的替米沙坦藥用組合物也可包括藥學上可接受的賦形劑。如本領域的技術人員熟知，藥物賦形劑通常摻入固體劑型中。這樣做是為了使制備過程變得容易以及為了改善劑型的性能。通常的賦形劑包括填充劑、粘合劑、潤滑劑等。這樣的賦形劑可用于本發明的劑型中。為了增加單一劑量的質量加入填充劑，以達到適合壓片的尺寸。合適的填充劑包括例如粉狀糖、磷酸鈣、硫酸鉤、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、山梨醇和滑石粉。可任選使用水溶性填充劑。用于本發明的藥用組合物的這種類型的優選的填充劑為以組合物的總重量計，其量不超過25%的山梨醇。優選，以組合物的總重量計，藥用組合物包含約0%至約17%的任選的填充劑。被壓成劑型如片劑的固體藥用組合物可包括其功能包括在壓縮后有助于將活性成分和其它賦形劑粘合在一起的賦形劑。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(如聚羧乙烯(carbopol))、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠，瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如KluceP)、羥丙基曱基纖維素(如Methocel)、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚維酮(如聚維酮PVPK-30、Kollidon、Plasdone)、預膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。用于本發明的藥用組合物的優選的粘合劑為聚維酮(如PVPK-30)。優選，以組合物的總重量計，藥用組合物包含約1.0%至約1.5%的粘合劑。壓縮的固體藥用組合物也可包括加入至組合物的崩解劑。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉(如AcDiSof、Primellose)、交聯聚維酮(如Kollidon、Polyplasdone),微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、預膠化淀粉，淀粉羥乙酸鈉(如Explotab、Primoljef)和淀粉。用于本發明的藥用組合物中的優選的崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。優選，以組合物的總重量計，藥用組合物包含約7.5%至約10%的崩解劑。可加入助流劑以改善非壓縮固體組合物的流動性，提高定量的精確度。可起助流劑作用的賦形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素和滑石粉。可將潤滑劑加入組合物中以減少粘附和/或易于產品從例如沖中釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。用于本發明的藥用組合物的優選的潤滑劑為硬脂酸鎂。優選，以組合物的總重量計，藥用組合物包含約0.5%至約1.0%的潤滑劑。可摻入制劑中的其它賦形劑包括防腐劑、抗氧化劑或常用于制藥工業的任何其它賦形劑。本發明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集物和壓縮的組合物。劑量包括適用于口服、口頰和直腸給藥的劑量。雖然在任何給定的情況下，最合適的給藥取決于被治療的病癥的性質和嚴重程度，但是本發明的最優選的途徑為經口。劑量可方便地以單位劑型提供，并可以以在制藥領域熟知的方法中的任何一種來制備。劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠嚢、小袋劑、糖錠劑和錠劑。本發明的劑型可以為含組合物的膠嚢，優選本發明的粉狀或顆粒狀固體組合物在硬或軟膠嚢殼內。殼可以用明膠來制備，任選包含增塑劑如甘油和山梨醇以及遮光劑或著色劑。本發明的特別優選的藥用組合物描述于以下表l中，其中所有的重量百分比均基于組合物的總重量。表l:本發明的優選的藥用組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>這樣的替米沙坦藥用組合物中替米沙坦的溶解度足以用于胃腸微酸性和中性pH區域內的吸收。替米沙坦以合適的速率從本發明的藥用組合物中溶出。優選，在藥用組合物中至少80%的替米沙坦在45分鐘內在中性水性環境中溶出。更優選，在藥用組合物中至少80%的替米沙坦在30分鐘內在中性水性環境中溶出，和最優選至少80%的替米沙坦在20分鐘內在這樣的水性溶液中從藥用組合物中溶出。可依照本領域已知的方法將活性成分和賦形劑配制成組合物和劑型。可用濕法制粒來制備用于壓片或膠嚢填充的組合物。在濕法制粒中，將部分或全部粉末狀的活性成分及賦形劑共混，然后在液體通常為水的存在下進一步混合，導致粉末聚結成顆粒。將顆粒過'歸和/或碾磨、干燥，然后過篩和/或碾磨至所期望的粒度。然后可將顆粒壓片，或在壓片之前加入其它的賦形劑如助流劑和/或潤滑劑。可用干混法按常規制備壓片組合物。例如可將活性成分和賦形劑的共混組合物壓成小塊或片狀物，然后粉碎成壓縮的顆粒。隨后可將壓縮的顆粒壓成片劑。或者，可將用這些方法制備的顆粒和粉末共混物填充入例如月交嚢或小藥袋內。作為干法制粒的替代方法，可使用直接壓片技術將共混組合物直接壓成壓縮的劑型。直接壓片法制備無顆粒的更均勻的片劑。特別好地適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫釣二水合物和膠體二氧化硅。對直接壓片的特殊制劑挑戰有經驗和技能的本領域技術人員已知這些和其它賦形劑在直接壓片中的適當使用。本發明的膠嚢填充可包括前述有關壓片描述的共混和制粒中任一個步驟，然而它們不經過最后的壓片步驟。制備本發明的替米沙坦藥用組合物的優選方法包括以下的步驟l)在高剪切混合機中將崩解劑和一種或多種稀釋劑混合以形成均質的混合物，該崩解劑優選為淀粉羥乙酸鈉，該稀釋劑優選為至少一種水不溶性稀釋劑，更優選其中至少一種稀釋劑為微晶纖維素；2)制備純化水、醇、堿性試劑、表面活性劑和替米沙坦的制粒懸浮液；3)將均質的混合物和制粒懸浮液組合以形成合并的混合物；4)制備水和粘合劑的制粒溶液，該粘合劑優選為聚維S同(例如PVPK-30);5)將制粒溶液加入至合并的混合物以形成顆粒；6)將形成的顆粒干燥；7)將干燥的顆粒篩分；8)將干燥的顆粒與填充劑和崩解劑混合，該填充劑優選為山梨醇，該崩解劑優選為淀粉羥乙酸鈉；9)加入潤滑劑以形成最終的混合物，該潤滑劑優選為硬脂酸鎂；和10)將最終的混合物壓成片劑，其中制備的藥用組合物包含小于25%重量的水溶性稀釋劑。在制備膠嚢時，步驟10典型地將由填充膠嚢殼的步驟取代。然而，本發明的方法不限于這些混合過程或它們的順序，相關的幾個步驟可組合成一個步驟。在上述方法中，優選使用的崩解劑的量得到包含約7.5%至約10%的崩解劑的藥用組合物。并且，優選用于所述方法中的替米沙坦化合物的量得到包含約12.5%至約15.5%的替米沙坦化合物的藥用組合物。優選用于所述方法中的堿性試劑的量得到包含約9%至約12%的堿性試劑的藥用組合物。優選用于所述方法中的粘合劑的量得到包含約1.0%至約1.5%的粘合劑的藥用組合物。此外，優選用于所述方法中的表面活性劑的量得到包含約2.0%至約3.5%的表面活性劑的藥用組合物。優選用于所述方法中的任選的填充劑的量得到包含約0%至約17%的填充劑的藥用組合物。用于所述方法中的潤滑劑的量優選為約0.5%至約1.0%。替米沙坦單獨或與其它高血壓藥物聯合用于患者中高血壓的治療。本發明的藥用組合物給需要這樣的治療的患者提供用于替米沙坦給藥的有效的遞藥系統。高血壓患者的治療可包括用藥用組合物給予有效量的替米沙坦，該藥用組合物包含約12.5%至約15%的替米沙坦、約2.0%至約3.5%的表面活性劑；約9%至約12%的堿性試劑；和至少一種稀釋劑，其中藥用組合物包含小于25%的水溶性稀釋劑。優選藥用組合物包含約40%至約70%的水不溶性稀釋劑。為了進一步舉例說明本發明，提供以下實施例。這些實施例不應以任何方式解釋為限制本發明。實施例實施例1:包含41%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦制劑。制備包含4P/。的水不溶性稀釋劑的替米沙坦片劑。這些制劑中的填充劑也可考慮水溶性稀釋劑山梨醇，因此占組合物小于25%即16.7%。以三種濃度(potencies)20、40和80mg替米沙坦片劑來制備片劑。片劑組合物提供于表2中。表2:包含41%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通過將微晶纖維素和淀粉羥乙酸鈉的均勻混合物與純化水、泊洛沙姆188、葡曱胺和替米沙坦的制粒懸浮液在高剪切混合機中混合，以形成部分的顆粒混合物來制備片劑。用醇和聚維酮(PVPK-30)的制粒溶液將該部分的顆粒混合物制粒。在流化床干燥器中將所得的顆粒千燥，直至觀察到的"干燥失重"(L0D)為2。/。或更低。然后使干燥的顆粒通過振蕩制粒機碾細。隨后，在攪拌器中將碾細的顆粒與山梨醇和淀粉羥乙酸鈉混合。然后將所得的共混物與硬脂酸鎂混合，通過壓縮該混合物來制備片劑。實施例2:包含53%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦制劑。制備包含53%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦片劑。這些制劑中的填充劑也可考慮水溶性稀釋劑山梨醇，因此存在的量占組合物小于25%即13.4%。以三種濃度20、40和80mg替米沙坦片劑來制備片劑。片劑組合物提供于表3中。表3:包含53%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>通過將微晶纖維素和淀粉羥乙酸鈉的均勻混合物與純化水、泊洛沙姆188、葡曱胺和替米沙坦的制粒懸浮液在高剪切混合機中混合，以形成部分的顆粒混合物，由濕法制粒來制備片劑。用醇和聚維酮(PVPK-30)的制粒溶液將該部分的顆粒混合物制粒。在流化床干燥器中將所得的顆粒干燥，直至觀察到的"干燥失重"(L0D)為2y。或更低。然后使干燥的顆粒通過振蕩制粒機碾細。隨后，在攪拌器中將碾細的顆粒與山梨醇和淀粉輕乙酸鈉混合。然后將所得的共混物與硬脂酸鎂混合，通過壓縮該混合物來制備片劑。實施例3:包含66%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦制劑。制備包含66%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦片劑。而且這些制劑不包含水溶性稀釋劑。以三種濃度20、40和80mg替米沙坦片劑來制備片劑。片劑組合物提供于表4中。表4:包含66%的水不溶性稀釋劑的替米沙坦制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>通過與用于制備實施例1的片劑的方法相類似的方法，用濕法制粒制備片劑。實施例4:替米沙坦藥物片劑劑型的溶出度試驗。進行實施例1至3的替米沙坦藥物片劑的溶出度試驗。在這些試驗中，實施例1至3的片劑的溶出度與參照片劑美卡素(Micardisf片的溶出度比較。如美國藥典XXI/國家處方集XVI所述，用儀器II(槳法)進行這些體外溶出度試驗。在以下條件下進行比較溶出度試驗。在美國藥典II型儀器中，將美卡素⑧片和實施例1、2和3的替米沙坦片溶于pH7.5的900ml緩沖液中，槳轉速為75rpm,溫度為37。C。這些溶出度試驗的結果提供于表5中。表5:比較溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>基于這些溶出度的研究、列于以上表5中的結果，可以得出結論:在期望的45分鐘內，本發明的藥物片劑和參照美卡素片都很好地溶出了至少80。/。的其中包含的替米沙坦。事實上，至少80%的包含于制劑中的替米沙坦均在30分鐘內溶出，一些制劑甚至在20分4j^內在這樣的水性溶液中達到從藥用組合物中溶出至少80%的替米沙坦。結果進一步證明與參照制劑相比，本發明的藥物片劑具有類似的溶出特性。權利要求1.一種藥用組合物，所迷藥用組合物包含a)替米沙坦化合物，該替米沙坦化合物與以下組分混合b)表面活性劑，c)石威性i式劑，和d)至少一種稀釋劑，所述稀釋劑選自水溶性和水不溶性稀釋劑，其中以所迷藥用組合物計，在所述藥用組合物中水溶性稀釋劑的量少于25%重量。2.權利要求1的藥用組合物，其中以所述組合物總重量計，所述替米沙坦化合物的量占約12.5%至約15%。3.權利要求1的藥用組合物，其中至少一種稀釋劑為水不溶性稀釋劑。4.權利要求3的藥用組合物，其中所述水不溶性稀釋劑為微晶纖維素。5.權利要求3的藥用組合物，其中以所述組合物的總重量計，所述至少一種水不溶性稀釋劑的量占約40%至約70%。6.權利要求1的藥用組合物，其中所述表面活性劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、聚乙氧基化蓖麻油和羥基化荒麻油。7.權利要求6的藥用組合物，其中所述表面活性劑為泊洛沙姆188。8.權利要求1的藥用組合物，其中以所述組合物的總重量計，所述表面活性劑的量占約2.0%至約3.5%。9.權利要求1的藥用組合物，其中所述堿性試劑選自堿性氫氧化物、堿性碳酸鹽、堿性磷酸鹽、堿性氨基酸和葡曱胺。10.權利要求9的藥用組合物，其中所述堿性試劑為葡曱胺。11.權利要求1的藥用組合物，其中以所述組合物的總重量計，所述堿性試劑的量占約9%至約12%。12.權利要求1的藥用組合物，所述組合物還包含約1.0%至約1.5%的粘合劑。13.權利要求12的藥用組合物，其中所述粘合劑為聚維酮。14.權利要求1的藥用組合物，所述組合物還包含約7.5%至約10%的崩解劑。15.權利要求14的藥用組合物，其中所述崩解劑為淀粉鞋乙酸鈉。16.權利要求1的藥用組合物，所述組合物還包舍約0%至約17%的水溶性填充劑。17.權利要求16的藥用組合物，其中所述水溶性填充劑為山梨醇。18.權利要求1的藥用組合物，所述組合物還包含約0.5%至約1.0%的潤滑劑。19.權利要求18的藥用組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。20.權利要求l的藥用組合物，其中在45分鐘時間內在中性水性環境中，至少80%的替米沙坦從所述組合物中溶出。21.權利要求20的藥用組合物，其中所述時間為30分鐘。22.權利要求20的藥用組合物，其中所述時間為20分鐘。23.權利要求l的藥用組合物，所述藥用組合物為藥物劑型。24.權利要求23的藥用組合物，其中所述劑型為片劑。25.權利要求24的藥用組合物，其中所述片劑包含選自20mg、40mg和80mg的量的替米沙坦化合物。26.權利要求25的藥用組合物，其中所述片劑劑型包含20mg的替米沙坦化合物。27.權利要求26的藥用組合物，其中所述片劑劑型的總重量為約130mg至約160mg。28.—種制備藥用組合物的方法，所述方法包括以下步驟在高剪切混合機中將崩解劑和一種或多種稀釋劑混合，形成均勻混合物；制備純化水、醇、堿性試劑、表面活性劑和替米沙坦的制粒懸浮液；將所述均勻混合物和所述制粒懸浮液合并形成合并的混合物；制備水和粘合劑的制粒溶液；將所述制粒溶液加入至所述合并的混合物中形成顆粒；干燥所述形成的顆粒；將所述干燥顆粒篩分；將所述干燥顆粒與填充劑和崩解劑混合；和加入潤滑劑形成最終的混合物，其中所述制備的藥用組合物包含小于25%重量的水溶性稀釋劑。29.權利要求28的方法，所述方法還包括將所述最終的混合物壓成片劑。30.權利要求28的方法，其中至少一種稀釋劑為水不溶性稀釋劑。31.權利要求30的方法，其中所述水不溶性稀釋劑為微晶纖維素。32.權利要求30的方法，其中所述水不溶性稀釋劑的總量為約40%至約70%。33.權利要求28的方法，其中所述崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。34.權利要求28的方法，其中所用崩解劑的量得到包含約7.5%至約10%的崩解劑的藥用組合物。35.權利要求28的方法，其中所述堿性試劑為葡甲胺。36.權利要求28的方法，其中所用堿性試劑的量得到包含約9%至約12%的堿性試劑的藥用組合物。37.權利要求28的方法，其中所述表面活性劑為泊洛沙姆188。38.權利要求28的方法，其中所用表面活性劑的量得到包含約2.0%至約3.5%的表面活性劑的藥用組合物。39.權利要求28的方法，其中所述粘合劑為聚維酮。40.權利要求28的方法，其中所用粘合劑的量得到包含約1.0%至約1.5%的粘合劑的藥用組合物。41.權利要求28的方法，其中所述填充劑為山梨醇。42.權利要求28的方法，其中所用水溶性填充劑的量得到包含約0%至約17%的水溶性填充劑的藥用組合物。43.權利要求28的方法，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。44.權利要求28的方法，其中所述潤滑劑的量為約0.5%至約1.0%。45.權利要求28的方法，其中所用替米沙坦的量得到包含約12.5%至約15.5%的替米沙坦的藥用組合物。46.—種治療高血壓患者的方法，所述方法包括用藥用組合物給予有效量的替米沙坦化合物，所述藥用組合物包含約12.5%至約15.5%的替米沙坦化合物；約2.0%至約3.5%的表面活性劑；約9%至約12%的堿性試劑；和至少一種稀釋劑，其中所述組合物包含小于25%的水溶性稀釋劑。47.權利要求46的方法，其中所述藥用組合物包含至少一種水不溶性稀釋劑。48.權利要求47的方法，其中所述水不溶性稀釋劑的總量為約40%至約70%。49.權利要求47的方法，其中所述不溶性稀釋劑為微晶纖維素。全文摘要本發明提供替米沙坦的藥用組合物，該組合物包含a)替米沙坦化合物，b)表面活性劑，c)堿性試劑，和d)至少一種稀釋劑，其中該組合物包含少于25％的水溶性稀釋劑。替米沙坦化合物優選為約12.5％至約15.5％。以藥用組合物的總重量計，優選用于藥用組合物的至少一種水不溶性稀釋劑的量為約40％至約70％。優選的水不溶性稀釋劑為微晶纖維素。文檔編號A61K31/4184GK101312714SQ200580052116公開日2008年11月26日申請日期2005年11月22日優先權日2005年11月22日發明者E·齊斯曼,G·科拉特卡申請人:特瓦制藥工業有限公司