專利名稱：：用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物。
背景技術：
：炎癥是一類極其復雜的病理生理過程，由多種炎性介質介導產生。現有的用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物主要有阿司匹林[2-(乙酰基氧基)苯甲酸]、吲哚美新[2-甲基-l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-乙酸]等炎性介質，具有優良的抗炎、鎮痛和解熱作用，臨床上廣泛應用于急慢性疼痛的治療和癌痛的階梯治療。是僅次于抗感染藥的第二大類藥。據不完全統計，全世界每天有34千萬人次在使用NSAIDs。NSAIDs廣泛使用的同時也出現了各種不良反應，尤其是消化道損傷和腎損害以及近年來環氧化酶-2(COX-2)抑制劑所發生的心血管事件。這些不良反應，嚴重者需要住院治療，極其嚴重的可造成死亡。因此，預防和減少NSAIDs的不良反應已成為全世界醫藥工作者共同關注的問題。阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮痛藥。到目前為止，阿司匹林已應用百年，成為醫藥史上三大經典藥物之一，它至今仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥，也是比較和評價其它藥物的標準制劑。其缺陷是對胃腸道有較大的刺激作用。吲哚美新又叫消炎痛，是20世紀60年代問世的非激素解熱鎮痛抗炎藥。其抗炎、抗風濕作用比氫化可的松強兩倍，對炎性疼痛也有鎮痛效果。其主要副作用為消化道潰瘍。NSAIDs的不良反應相當常見。流行病學調査結果顯示，使用NSAIDs的人群，25%出現胃腸道副作用，長期服用者中15%-20%可出現嚴重并發癥，其癥狀包括潰瘍、出血和穿？L。NSAIDs的消化道損害主要的和最嚴重的表現是胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及結腸炎。據美國的一份醫學周刊報道，NSAIDs的消化道潰瘍發生率約15%30%,每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人，其中死亡16000人。最近國際風濕病學聯盟亞太地區的報告指出，藥物不良反應的25%是由NSAIDs引起的，在14個國家1826例患者的內鏡檢查中證實NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向，長期使用NSAIDs約有37%的患者發現有胃十二指腸病損，同時有24%的患者有明顯的潰瘍。美國和英國的許多對照研究指出，住院病人中34%80%的死亡病人生前服用過NSAIDs。NSAIDs引起胃腸道損傷的主要原因是其在抑制炎癥部位PGS合成的同時，也抑制了胃腸道具有粘膜保護性質的PGs的生成。因此選擇性地抑制炎癥部位PGs的產生，降低NSAIDs的胃腸道不良反應是近年來研究和開發新型NSAIDs的基本出發點之一。本發明的目的是提供用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物，該發明具有抗炎活性強、胃腸道副作用小的特點。本發明的技術方案為本發明提供的用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物的結構式為式中n=2為BM-2的結構式，其名稱為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑；式中n=3為BM-I的結構式，其名稱為2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑。2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)的制備方法為取0.01重量份數的2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑8.6g和0.025重量份數的氫氧化鉀4.5g，再與乙醇-水(2:1)溶液混合，在攪拌回流條件下滴加0.01重量份數的4-(2-氯乙基)嗎啉乙醇溶液，滴加完畢繼續回流6小時，蒸去乙醇和水，殘留物加水溶解，用氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂干燥后，蒸去氯仿，殘留物加入乙醇溶解，通入氯化氫，冷卻，抽濾，得到白色固體狀的粗產品，該粗產品用無水乙醇重結晶得到產物為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)，產率61%，mp:177-8°C。2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-l)的制備方法為取O.Ol重量份數的2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑和0.025重量份數的氫氧化鉀4.3g，再與乙醇-水(2:1)溶液混合，在攪拌回流條件下滴加0.01重量份數的4-(3-氯丙基)嗎啉乙醇溶液，滴加完畢繼續回流6小時，蒸去乙醇和水，殘留物加水溶解，用4x30ml氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂干燥后，蒸去氯仿，殘留物加入乙醇溶"，通入氯化氫
發明內容至飽和，冷卻，抽濾，該粗產品用無水乙醇重結晶得到產物為2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-1)，產率69%，mp:128-3(TC。本發明設計并合成了的苯并咪唑類化合物的優點和創新點主要有非甾體抗炎鎮痛藥是醫療上應用最廣泛的藥物之一，但目前臨床應用的該類藥物(如阿司匹林、吲哚美新等)都程度不同地存在胃腸反應，引起胃潰瘍、出血、穿孔和肝腎功能傷害等副作用，我們對本發明所設計合成的化合物進行抗炎活性篩選和胃腸道不良反應觀察，實驗方法如下(1)抗炎活性模型實驗對二甲苯致炎模型的影響雄性小鼠96只(分兩天第一天54只，第二天42只)，在實驗前12小時進行禁食(自由飲水)。實驗時將小鼠隨機分組，灌胃給藥。(給藥組和陽性對照組均以1%羧甲基纖維素鈉水溶液懸浮，空白對照組給予相應的"/。CMC-Na水溶液)，給藥30min后，于小鼠右耳正反兩面涂布50ul二甲苯致炎劑，以左耳做對照，致炎后60min時將小鼠脫椎處死(同時取出胃投入1%甲醛液中固定，備用)。剪下雙耳，在雙耳對稱處用9mm打孔器打下圓耳片，立即用扭力天平稱重。以兩耳重量差表示腫脹度，求出X土SD，計算抑制率，進行組間t檢驗，判定P值，實驗結果見表l。化合物抑制炎癥活性的百分率由下式計算炎癥抑制率=(A—B)/AxlOO%A:空白對照腫脹度B:給藥組腫脹度表l化合物對二甲苯誘導的小鼠耳腫脹抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*P<0.05**P<0.01表中BM-1為2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑；BM-2為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑，下同。結果表明在所篩選的化合物BM-1和BM-2以200mg/kg劑量給藥時，具有明顯的抗炎活性，尤其是BM-1其抗炎抑制率為28.9W，優于抗炎鎮痛藥阿司匹林抑制率的19.9%。(2)鎮痛活性模型實驗對醋酸所致小鼠扭體反應的影響雌性小鼠62只，在實驗前12小時進行禁食(自由飲水)。實驗時小鼠按Tab.3隨機分組，灌胃給藥(方式同對二甲苯致炎模型步驟)，給藥30min后各鼠ip0.7%醋酸0.1ml/10g，記錄15min內各組扭體反應(腹部內凹，四肢伸展，臀部抬高)次數，并計算X土SD(判定P值)和各組的鎮痛百分率。結果見表2。表2化合物對醋酸誘導的小鼠扭體反應抑制作用._化合物11動物數~~扭體反應次數(X土SD,n)~~鎮痛作用(％)空白組§13.25±11.17吲哚美新50104.30±5.44*67.5BM-1200102.40±4.86*81.5阿司匹林25080.75土0.89**94.3*P<0.05"PO.01結果表明苯并咪唑類衍生物具有不同程度的鎮痛活性。鎮痛作用最顯著且最有開發前途的化合物是BM-1，其鎮痛百分率達81.9%，優于消炎鎮痛藥吲哚美新的67.5%。(3)致潰瘍作用模型實驗把對二甲苯致炎模型中取出的胃放在1%甲醛液中固定24小時。然后取出進行解剖觀察。方法如下沿胃大彎處剪開，沖去內容物，鋪平、扎針固定。用游標卡尺量出各潰瘍面的長寬，計算潰瘍指數。(以傷及粘膜層和肌層為陽性指標。傷及粘膜層面積xl;傷及肌層面積x2)，并計算與阿司匹林(ig250mg/kg)的潰瘍指數的比率。結果見表3。表3化合物抗潰瘍作用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>M七合物與阿司匹林胃潰瘍指數之比率。**有效抗炎化合物與阿司匹林胃潰瘍指數之比率。結果表明本發明所篩選的有效抗炎化合物的致胃潰瘍作用遠遠小于阿司匹林，BM-1和BM-2的胃潰瘍指數分別是阿司匹林的31.0%和53.8%。BM-l的抗炎效果好而對胃的影響最小，是較理想的抗炎化合物。綜上所述抗炎、鎮痛和抗潰瘍作用生理實驗表明，本發明所篩選的苯并咪唑衍生物BM-l和BM-2具有較好的抗炎效果，BM-l的鎮痛效果優于吲哚美新。BM-l和BM-2的致胃潰瘍作用比阿司匹林小很多。具體實施方式實施例l2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-l)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其制備方法為將2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑8.2g，氫氧化鉀4.3g，水10ml，乙醇20ml混合，在攪拌回流條件下滴加4-(3-氯丙基)嗎啉6.28的10ml乙醇溶液，滴加完畢繼續回流6h，蒸去乙醇和水，殘留物加水溶解，用4x30ml氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂干燥后，蒸去氯仿，殘留物加入乙醇溶解，通入氯化氫至飽和，冷卻，抽濾，該粗產品用無水乙醇重結晶得到產物為2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-1)，產率69%，mp:128-30。C。實施例22-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其制備方法為將2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑8.6g，氫氧化鉀4.5g，水10ml，乙醇20ml混合，在攪拌回流條件下滴加4-(2-氯乙基)嗎啉6g的10ml乙醇溶液，滴加完畢繼續回流6h，蒸去乙醇和水，殘留物加水溶解，用4x30ml氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂干燥后，蒸去氯仿，殘留物加入乙醇溶解，通入氯化氫，冷卻，抽濾，得到白色固體狀的粗產品，該粗產品用無水乙醇重結晶得到產物為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)，產率61%，mp:177-8。C。下面給出一些用于不同局部給藥方式的配方，在經皮給藥的配方中，化合物的用量一般為0.001—0.2%w/w)，優選0.01-0.1%w/w)。配方1軟膏微粉化活性化合物0.025g，液體石蠟10g，加軟白蠟至100g。配方2軟膏活性化合物0.025g，丙二醇5g，脫水山梨醇倍半油酸酯5g，液體石蠟10g，加軟白蠟至100g。配方3水包油霜劑活性化合物0.025g，十六醇5g，單硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟10g，聚西托醇100010002g,檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g，丙二醇35g，加水至100g。配方4水包油霜劑微粉化活性化合物0.025g,軟白蠟15g，液體石蠟5g，十六醇5g，Sorbimacrogolstearate2g,脫水山梨醇單硬脂酸酯0.5g，山梨酸0.2g，檸檬酸O.lg，檸檬酸鈉0.2g，加水至100g。配方5油包水霜劑活性化合物0.025g，軟白蠟35g，液體石蠟5g，脫水山梨醉倍半油酸酯5g，山梨酸0.2g，檸檬酸O.lg，擰檬酸鈉0.2g，加水至100g。配方6洗劑活性化合物0.25g，異丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg，NaOH適量，加水至lg。配方7注射用懸浮液活性化合物0.05-10mg，羧甲基纖維素鈉7mg，NaCl7mg，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加無菌水至lmL。配方8用于口腔和鼻吸入的氣霧劑活性化合物0.1%w/w，脫水山梨醇三油酸酯0.7%w/w，三氯氟甲烷24.8%w/w，二氯四氟乙烷24.8%w/w，二氯二氟甲烷49.6%w/w。配方9霧化溶液活性化合物7mg，丙二醇5mg，加水至10g。配方10用于吸入的粉劑用下述成份的混合物填充明質膠囊，微粉化活性化合物O.lmg，乳糖20mg，借助于吸入裝置吸入該粉末。配方ll用于吸入的粉劑將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg。配方12用于吸入的粉劑將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg，微粉化乳糖1mg。配方13膠囊劑活性化合物1.0mg，小糖球321mg，AquacoatECD306.6mg，乙酰檸檬酸三丁酯0.5mg，吐溫-800.1mg，EudragitL100-5517.5mg，檸檬酸三乙酯1.8mg，滑石粉8.8mg，消泡劑MMSO.lmg。配方14灌腸劑活性化合物00.2mg，羧甲基纖維素鈉25mg，乙二胺四乙酸二鈉0.5mg，對羥基苯甲酸甲酯0.8mg，對羥基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化鈉7mg，擰檬酸1.8mg，吐溫-80O.Olmg，加純水至lmL。權利要求1、用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物，其特征是本發明提供的用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物的結構式為式中n＝2為BM-2的結構式，其名稱為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑；式中n＝3為BM-1的結構式，其名稱為2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑。2、根據權利要求1所述的用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物，其特征是2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)的制備方法為取0.01重量份數的2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑8.6g和0.025重量份數的氫氧化鉀4.5g，再與乙醇-水(2:1)溶液混合，在攪拌回流條件下滴加0.01重量份數的4-(2-氯乙基)嗎啉乙醇溶液，滴加完畢繼續回流6小時，蒸去乙醇和水，殘留物加水溶解，用氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂干燥后，蒸去氯仿，殘留物加入乙醇溶解，通入氯化氫，冷卻，抽濾，得到白色固體狀的粗產品，該粗產品用無水乙醇重結晶得到產物為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)，產率61%，mp:177-80℃。3、根據權利要求1所述的用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物，其特征是2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-1)的制備方法為取O.Ol重量份數的2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑和0.025重量份數的氫氧化鉀4.3g，再與乙醇-水(2:1)溶液混合，在攪拌回流條件下滴加0.01重量份數的4-(3-氯丙基)嗎啉乙醇溶液，滴加完畢繼續回流6小時，蒸去乙醇和水，殘留物加水溶解，用4x30ml氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂千燥后，蒸去氯仿，殘留物加入乙醇溶解，通入氯化氫至飽和，冷卻，抽濾，該粗產品用無水乙醇重結晶得到產物為2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-1)，產率69%，mp:128-30℃。全文摘要本發明提供的用于抗炎鎮痛的苯并咪唑類化合物為2-[2-(4-嗎啉基)乙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-2)和2-[3-(4-嗎啉基)丙硫基]-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑(BM-1)，其制備方法為向包含0.01重量份數的2-巰基-5-(二氟甲氧基)苯并咪唑和0.025重量份數的氫氧化鉀的乙醇-水(2∶1)溶液中，滴加包含0.01重量份數的4-(3-氯乙基或丙基)嗎啉的乙醇溶液，滴加完畢繼續攪拌回流反應6小時后，減壓蒸去溶劑，殘留物加水溶解，用氯仿萃取，氯仿層經硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，殘留物加入乙醇溶解，通入氯化氫至飽和，冷卻，抽濾，得到粗產品再用無水乙醇重結晶即可。本發明具有抗炎活性強、胃腸道副作用小的特點。文檔編號C07D235/28GK101205214SQ200710158770公開日2008年6月25日申請日期2007年12月7日優先權日2007年12月7日發明者譚日紅申請人:沈陽大學