吡啶并[3，4-b]吡嗪酮的制作方法

專利名稱：吡啶并[3，4-b]吡嗪酮的制作方法
吡咬并[3， 4-b]吡嚷酮 發明領域
本發明包括一類具有式I結構的吡啶并[3，4-b]吡溱酮化合物以 及包含式I化合物的藥物組合物。本發明還包括通過給予對象治療有 效量的式I化合物而治療對象的方法。通常，這些化合物完全或部分 地抑制酶5-型環鳥苷酸單磷酸酯-特異性磷酸二酯酶(PDE-5)。
背景技術：
發達國家中高血壓在成年人中的發病率約為20%,年齡達到60 歲或更大時則上升到約60-70 %。高血壓會導致中風、心肌梗塞、心 房纖顫、心力衰竭、外周性血管疾病和腎臟損傷風險的增加。盡管針 對各種藥理學存在大量的抗高血壓藥物，但是仍然需要有效治療高血 壓的其它試劑。
血管內皮細胞分泌一氧化氮(N0)。其作用在血管平滑肌細胞上 并且導致鳥苷酸環化酶的活化以及環單磷酸鳥苷(cGMP)的累積。cGMP 的累積會產生肌肉松弛和血管舒張，這會導致血壓的降低。cGMP是通 過cGMP-特異性磷酸二酯酶水解成鳥苷5'-單磷酸酯(GMP)而失活的。 一個重要的cGMP-磷酸二酯酶已經被鑒定為5-型磷酸二酯酶(PDE5)。 PDE5的抑制劑降低了 cGMP的水解速率，因此加強了一氧化氮的作用。
對于患有或易于患有心血管疾病的患者的治療來說，改善的藥物 治療是所期望的。尤其是，仍然需要一類新的用于治療cGMP介導疾病 的PDE-5抑制劑，以及相應的藥物治療。
發明簡述
在一種實施方式中，本發明包括具有式I結構的化合物
14其中R2、 R6A、 IT和R8如發明詳述中所定義。
在另一種實施方式中，本發明包括一種藥物組合物，其包含具有 式I結構的化合物。
在另一種實施方式中，本發明包括通過給予對象治療有效量的式 I化合物而在對象中治療疾病的方法。根據本發明可以治療的疾病包 括心血管疾病、代謝疾病、中樞神經系統疾病、肺部疾病、性功能障 礙以及腎臟功能障礙。
在另一種實施方式中，本發明包括一種抑制PDE-5的方法，特別 是治療由PDE-5介導的疾病(一般為病理性疾病)的方法，所述方法 是通過給予對象具有式I結構的化合物而進行的。
在另一種實施方式中，本發明包括制備具有式I結構的化合物的 方法。
在另一種實施方式中，本發明包括在具有式I結構的化合物的合 成中所使用的中間體。
發明詳述
對實施方式的詳細描述僅是想向本領域的其它技術人員介紹申請 人的發明、其原則以及它的實際應用，以便本領域其它技術人員能夠 以它們的多種形式采納和應用本發明，從而使它們可以最好地適應具 體用途的需要。因此，這些發明不限于本說明書中所描述的實施方式， 并且可以對這些發明進行各種改進。
A、縮寫和定義
如在111 NMR中所使用的，符號"S"是指'H NMR化學位移。如在〗H NMR 如在^ NMR 如在^ NMR 縮寫"HRMS" 縮寫"m/z" 如在丄H腿 如在力腿 如在屮腿 如在腿 縮寫"TFA"
中所使用的，縮寫"br"是指'H NMR寬峰信號。 中所使用的，縮寫"d"是指屮NMR雙峰。 中所使用的，縮寫"dd"是指雙二重的^NMR雙峰。 是指高分辨率質譜(電噴霧離子化正離子模式掃描)
是指質譜峰。
中所使用的，縮寫"m，，是指'H NMR多重峰。 中所使用的，縮寫"q，，是指111 NMR四重峰。 中所使用的，縮寫"s"是指111 NMR單峰。 中所使用的，縮寫"t，，是指111 NMR三重峰。 指的是三氟乙酸。
術語"烷基，，(單獨或者與其它術語(復數)結合時)是指直鏈 或支鏈結構的飽和烴基取代基(即，僅含有碳和氫的取代基)，其一 般含有約一個到約二十個碳原子，或者；在另一種實施方式中約一個 到約十二個碳原子；在另一種實施方式中，約一個到約十個碳原子； 在另一種實施方式中，約一個到約六個碳原子；以及在另一種實施方 式中，約一個到約四個碳原子。這樣的取代基的例子包括甲基、乙基、 丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、仲丁基 和叔丁基)、戊基、異戊基、己基等。
術語"烯基"(單獨或者與其它術語(復數)結合時)是指含有 一個或多個雙鍵以及約兩個到約二十個碳原子的直鏈或支鏈烴基取代 基；在另一種實施方式中其含有約兩個到約十二個碳原子；在另一種
實施方式中，約兩個到約六個碳原子；以及在另一種實施方式中，約
兩個到約四個碳原子。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁
烯基和3-甲基丁烯基。
術語"烯基，，和"低級烯基"包括具有"順"和"反"構型，或
者具有"Z"和"E"構型的基團。
術語"炔基，，(單獨或者與其它術語(復數)結合時)是指含有 一個或多個三鍵以及約兩個到約二十個碳原子的直鏈或支鏈烴基(heterocarbyl)取代基；在另一種實施方式中其含有約兩個到約十 二個碳原子；在另一種實施方式中，約兩個到約六個碳原子；以及在 另一種實施方式中，約兩個到約四個碳原子。炔基的例子包括l-丙炔 基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基和l-戊炔基。
術語"氨基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，當其處于末 端位置時是指-冊2，當其與另一個術語(復數)組合使用并且不處于 末端位置時是指-NH-。
術語"芳基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指包含一 個、兩個或三個環的碳環芳香系統，其中這樣的環可以是以串連的方 式連接在一起的，也可以是稠合的。芳基片段的例子包括苯基、萘基、 四氫萘基、茚滿基和聯苯基。
術語"羧基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指式-C (0) 0H 的基團。
術語"氰基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指-CN，其
也可以由^ 所代表。
術語"環烷基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指具有 三個到約十二個碳原子的飽和碳環基團。在另一種實施方式中，環烷 基是具有三個到約八個碳原子的"低級環烷基"。這樣的基團的例子 包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語"環烷基烷基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指 被環烷基取代的烷基。這樣的取代基的例子包括環丙基甲基、環丁基 甲基、環戊基甲基和環己基甲基。
術語"環烯基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指部分 不飽和的碳環取代基。這樣的取代基的例子包括環丁烯基、環戊烯基 和環己烯基。
術語"g素"或"S代，，單獨或者與其它術語(復數)結合時，
是指氟基(可以表示為-F)、氯基(可以表示為-Cl)、溴基(可以表 示為-Br)或碘基(可以表示為-I)。在另一種實施方式中，卣素是氟 或氯基。在另一種實施方式中，鹵素是氟基。
17當與其它術語(復數)結合時，前綴"卣代"表示該前綴所連接 的取代基是被一個或多個獨立選擇的卣素基團所取代的。例如，卣代 烷基是指其中至少 一個氫基被卣素基團代替的烷基取代基。在超過一 個氫被鹵素代替的情況下，所述的閨素可以相同或不同。卣代烷基的 例子包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟曱基、三氯甲基、
l-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙 基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。進一步舉例，"鹵 代烷氧基"的意思是其中至少一個氫基被卣素基團代替的烷氧基取代 基。卣代烷氧基取代基的例子包括氯曱氧基、l-溴乙氧基、氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟曱氧基(又名"全氟甲氧基")和2，2，2-三氟乙氧 基。如果取代基被超過一個的卣素基團所取代，則那些自代基團可以 相同或不同(除非另有說明)。
雜環基可以是單環，其一般含有3到IO個環原子，更一般地含有 3到7個環原子，甚至更一般地含有5到6個環原子。單環雜環基的 例子包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基(又名"硫代呋 喃基，，)、二氫噻吩基、四氫瘞吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、 吡咯烷基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑 啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫雜環戊烯基(dithiolyl)、 氧硫環戊烯基(oxathiolyl)、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻二唑基、噁 噻唑基、噁二唑基(包括噁二唑基、1， 2， 4-噁二唑基(又名"azoximyl")、 1，2，5-噁二唑基(又名"呋咱基")、或l，3，4-噁二唑基)、噁三唑 基(包括1， 2, 3， 4-噁三唑基或1， 2， 3， 5-噁三唑基)、二噁唑基(包括 1， 2， 3-二噁唑基、1， 2， 4-二噁唑基、1， 3， 2-二噁唑基或1， 3， 4-二噁唑 基)、噁噢唑基、氧硫雜環戊烯基、氧硫雜環戊環基(oxathiolanyl)、 吡喃基(包括1， 2-吡喃基或1， 4-吡喃基)、二氫吡喃基、吡啶基(又 名"吖嗪基")、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪基(又名"1， 2-二嗪基，，)、 嘧啶基(又名"l，3-二嗪基，，或"嘧啶基")或吡嗪基(又名"1,4-二嗪基"))、哌嗪基、三嗪基(包括均-三嗪基(又名"1， 3， 5_三嗪基，，)、不對稱-三嗪基(又名1， 2， 4-三溱基)和v-三溱基(又名"1， 2， 3-三嗪基"))、噁嗪基(包括1，2，3-噁溱基、1，3，2-噁溱基、1，3，6-噁嗪基(又名"戊噁唑基")、1，2，6-噁溱基或1，4-噁溱基)、異噁 嗪基(包括鄰異噁喚基或對異噁溱基)、噁唑烷基、異噁唑烷基、噁 噻嗪基(包括1， 2， 5-噁噻漆基或1,2， 6-噁噻溱基)、噁二溱基(包括 1，4，2-噁二嗪基或1，3，5，2-噁二嗪基)、嗎啉基、氮雜革基、氧雜萆 基、硫雜革基和二氮雜萆基基。或者雜環基可以包括2或3個稠合在 一起的環，其中至少一個這樣的環含有雜原子(例如、氮、氧或硫) 作為環原子。2-環稠合雜環基的例子包括吲溱基、吡啶基、吡喃并吡 咯基、4H-喹"秦基、嘌呤基、萘啶基、吡咬并吡咬基(包括吡啶并[3， 4-b] 吡啶基、吡啶并[3， 2-b]吡啶基、或吡啶并[4， 3-b]吡啶基)和蝶啶基、 W咮基、異吲哚基、假吲哚基、異吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹 喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁 唑基、吲哚噁溱基、氨茴基(anthranilyl)、苯并間二氧雜環戊烯基、 苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻 吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯 并三唑基、苯并噁溱基、苯并異噁嗪基和四氫異喹啉基。稠環雜環基 的其它例子包括苯并稠合的雜環基、例如吲哚基、異吲哚基(又名"異 氮茚"或"假異吲咪基")、假吲哚基(又名"假吲咮基")、異吲 唑基(又名"苯并吡唑基")、苯溱基(包括喹啉基(又名"l-苯溱 基")或異喹啉基(又名"2-苯嗪基"))、酞嗪基、喹喔啉基、喹 唑啉基、苯并二溱基(包括噌啉基(又名"l，2-苯并二嗪基")或喹 唑啉基(又名"1， 3-苯并二嗪基，，))、苯并吡喃基(包括"色滿基" 或"異色滿基，，)、苯并噻喃基(又名"硫代色滿基")、苯并噁唑 基、吲哚噁溱基(又名"苯并異噁唑基")、氨茴基、苯并間二氧雜 環戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(又名"香豆 酮基，，)、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(又名"苯并噻吩基"、"硫 茚基"或"苯并噻喃基")、異苯并噻吩基(又名"異苯并噻吩基"、 "異硫茚基"或"異苯并噻喃基")、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁溱基(包括1，3，2-苯并噁,基、 1， 4， 2-苯并噁嗪基、2, 3， 1-苯并噁嗪基或3， 1, 4-苯并噁嗪基)、苯并 異噁嗪基(包括1， 2-苯并異噁溱基或1， 4-苯并異噁嗪基)、四氫異喹 啉基、^唑基、占噸基和吖啶基。
術語"雜芳基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指含有 5到14個環原子的完全不飽和(即，芳香性)雜環基。雜芳基可以包 含單環或者2或3個稠環。在一種實施方式中，雜芳基是5-或6-元雜 芳基，含有一個或兩個選自硫、氮和氧的雜原子，所述雜芳基選自噻 吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡 啶基和吡嚷基。雜芳基取代基的例子包括6-元環取代基例如吡啶基、 吡唑基、嘧咬基和噠喚基；5-元環取代基例如1， 3， 5-、1， 2， 4-或1， 2， 3-三溱基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基和噻 唑基；1,2,3-、 1，2，4-、 1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和異噻唑基；6/5-元稠環取代基例如苯并噻喃基、異苯并噻喃基、苯并異噁唑基、苯并 噁唑基、嘌呤基和氨茴基；以及6/6-元稠環例如1，2-、 1，4_、 2，3-和2，l-苯并吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。其它雜芳基包括含有1到4個氮原子的不飽和5到6元 雜單環基團，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如，4H-l，2，4-三唑 基、1H-1, 2， 3-三唑基、2H-1， 2， 3-三唑基];含有1到5個氮原子的不 飽和縮合雜環基團，例如，吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、 喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如，四唑 并[l， 5-b]噠溱基];含有氧原子的不飽和3-到6-元雜單環基團，例如， 吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不飽和5到6-元雜單 環基團，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1到2個氧原子和1到3 個氮原子的不飽和5-到6-元雜單環基團，例如，異噁唑基、噁二唑基 [例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基];含有 1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和縮合雜環基團[例如，苯并 噁唑基、苯并噁二唑基];含有1到2個硫原子和1到3個氮原子的不飽和5到6-元雜單環基團，例如，瘞唑基、瘞二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1， 3， 4-噻二唑基、1， 2， 5-噻二唑基];含有1到2個硫原子 和1到3個氮原子的不飽和縮合雜環基團[例如，苯并噻唑基、苯并噻 二唑基]等。所述術語也包括雜環基團與芳基基團稠合的基團。這種稠 合雙環的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩等。
術語"雜環烷基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指被 雜環取代的烷基。
術語"羥基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指-0H。 術語"巰基，，或"硫醇"是指氫硫基，其也可以表示為-SH。 術語"硝基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指-N02。 術語"磺酰基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指-S (0) 2-, 其也可以表示為
因此，例如，"烷基-磺酰基-烷基"是指烷基-S(0)2-烷基。 一般 優選的烷基磺酰基取代基的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
術語"亞砜基"單獨或者與其它術語(復數)結合時，是指-S (O)-， 其也可以表示為
術語"硫代(thio)"或"硫雜(thia)，，單獨或者與其它術語 (復數)結合時，是指疏醚取代基，即，其中二價疏原子處于醚氧原 子位置的醚取代基。這種取代基可以表示為-S-。這樣，例如，"烷基 -硫代-烷基"意思是烷基-S-烷基。
如果取代基被描述為"任選取代的"，則該取代基可以是(l)未 取代的，或者(2)取代的。如果取代基的碳被描述為任選被一個或多 個所列取代基取代的，則碳(達到任意的程度)上的一個或多個氫可 以分別和/或一起被獨立選擇的任選取代基所代替。本說明書可互換地 使用術語"取代基"和"基團"。術語"PDE5-介導的疾病"是指有PDE5介導的任意疾病。 術語"組合物"是指通過將超過一種要素或成分混合或結合所產 生的制品。
術語"高血壓對象，，是指患有高血壓，受高血壓影響或者如果不 治療以預防或控制這種高血壓則易于患有高血壓疾病的對象。
術語"藥學上可接受的載體，，是指與組合物中其它成分相容并且 對所述對象無害的載體。這樣的載體可以是藥學上可接受的材料，組 合物或介質，例如液體或固體填料、稀釋劑、賦性劑、溶劑或包封材 料，其能夠負栽或遞送化學試劑。優選的組合物取決于給藥的方法。
術語"預防"，"預防性的"或"防止"是指在對象中預防有臨 床前兆的疾病整體發作或者預防有臨床前兆的疾病階段性發作。預防 包括，但不限于，預防性治療處于疾病發展危險中的對象。
術語"治療有效量"是指將會引起組織、系統或動物生物學或醫 藥學反應的藥物或藥劑的量，所述反應能夠被研究人員或醫生所觀察 到。
術語"治療(treatment)"(和相應的術i吾"治療(treat)" 和"治療(treating)")包括對對象的緩解、恢復和預防性治療。 術語"緩解性治療"是指在對象中減弱或減少疾病的效果或強度的治 療，而未治愈。術語"預防性治療(preventive treatment)，，(和 相應的術語"預防治療(prophylactic treatment)")是指在對象 中預防疾病發生的治療。術語"恢復性治療"是指在對象中暫停疾病 進展、減少病理現象或完全消除疾病的治療。
B、化合物
本發明部分地包括一類新的吡啶并[3， 4-b]吡嗪酮化合物。這些化 合物用作PDE5抑制劑。
式(I)化合物
如本文中所使用的，本發明的化合物包括化合物的互變異構體以
22及化合物和其互變異構體的藥學上可接受的鹽。
本發明部分地涉及一類具有式I結構的化合物
其中W選自芳基和3到IO元環狀雜環基，其中所述R2芳基和雜 環基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立 地選自卣素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、環烷基、 -OR2。1 、 -C(O)R2。1 、 -OC(O)R2。1 、 -C(O)OR2。1 、 -NR^R202 、 -N(Rm)C(0)R2°2、 -C(0)NRmR2°2、 -C (0) NRmC (0) R2。2、 -SR2Q1、 -S (0) R2。1 和-S(0)2R2。、其中所述烷基、烯基和炔基以及環烷基取代基可以任 選地被一個或多個獨立地選自卣素、氧代基、-OR^和-C(0)ORm的取
代基所取代；
R2fll、 112°2和112°3獨立地選自氬和烷基，其中所述烷基可以任選地被 一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、羧基和-C(0)NH2的取代
基所取代；
R"和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或完全飽和的3到14元 環狀雜環基，其中所述雜環基可以任選地被一個或多個取代基取代， 所述取代基獨立地選自氫、卣素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰 基、-OR6。1 、 -C(O)R6。1 、 -OC(O)R6。1 、 -C(O)OR6。1 、 -NR頻R6。2 、 -N(R601)C(O)R6。2、 -C(0)NRT、 -C(0)NR6Q1C(0)R6°2、環烷基、芳基和 雜環基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基和環烷基取代基可以任選地 被一個或多個取代基取代、所述取代基獨立地選自卣素、氰基、氧代 基、-OR6。3 、 -C(O)R6。3 、 -C(O)OR6。3 、 -OC(O)R6。3 、 -NR6。3R6。4 、 -N (R6。3) C (0) R6°4 、 -C (0) NR6°3R6°4 、 -C (0) NR6°3C (0) R6。4 、 -SR6。3 、 -S(O)R6。3 、-S(0)2R6。3 、-N (R6。3) S (0) 2R6。4和-S (0) 2NR6。3R6。4 、
23C(0)NR6。3C(0)R6。4、 -SR6。3、 -S(O)R6。3、 -S(0)2R6。3、 -N (R6。3) S (0) 2R6。4和 -S(0)2NR6°3R6°4,并且(b)所述芳基和雜環基取代基可以任選地被一個 或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、烷基、烯基、炔 基、氰基、氧代基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -OC(O)R6。1、 —nr6。1r6。2 、 _N(R6。i)c(0)R"2 、 一c (0) NR6。iR6" 、 -c (0) NR6Q1C (0) R602 、
-SR6。1、 -S(O)R6。2、 -SO))", -NOrmOLRl-SWhNRT2;
R6。1、 R6°2、 R嗣和R,獨立地選自氫、烷基、烯基和炔基，其中(a) 所述FT和IT烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基 獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羥 基炔基、羧基炔基、烷氧基、囟代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基， 并且(b)所述R謝和R④烯基和炔基取代基可以任選地被一個或多個取 代基取代，其中所述取代基獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧 代基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基；
W是烷基；其中所述Rs取代基可以任選地被一個或多個取代基取 代，所述取代基獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、烯基、炔基、 -OR8。1 、-C(O)R8。1 、-C(0)0RS。1 、-0C(0)R8。1 、-NR8。1118。2 、 -NQT)C(O)R8。2、 -C(O)NITR8。2和-C(0)NlTC(0)R8。2,其中所述烯基和 炔基取代基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地
選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧代基和烷氧基；并且
R謝和IT獨立地選自氬、烷基、烯基和炔基，其中(a)當所述烷 基是曱基時，所述甲基可以任選地被l、 2或3個氟基取代基所取代， (b)當所述烷基包含至少兩個碳原子時，所述烷基可以任選地被一個或 多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、 氧代基、炔基、卣代炔基、羥基炔基、羧基炔基、烷氧基、fi代烷氧 基、羥基烷氧基和羧基烷氧基，并且(c)所述IT和『烯基和炔基取 代基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵 素、氰基、羥基、羧基、氧代基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基 和羧基烷氧基。
表A中給出了所選擇的感興趣的子類化合物，它們均落在式I化合物的范圍之內在，其中R2、 R6A、 1168和1^如式I化合物中所定義并且 如整個本說明書中描述的各實施方式中所定義。這些子類化合物的示 例性實施方式稍后在說明書中描述。
表A<formula>formula see original document page 26</formula>其中
R9、 R1。、 R11、 R12、 R"選自氫、囟素、C,到C^烷基、-OlT和-Nirir; 其中(a)當所述烷基是曱基時，該甲基可以任選地被l、 2或3個鹵素 取代基所取代，(b)當所述烷基包含至少兩個碳原子時，該烷基可以任 選地被選自fi素、氧代基、d到C2烷氧基和羥基的一個或多個取代基 所取代，其中！T和R加獨立地選自氬和d到C2烷基；并且
R14、 R15、 R16、 R17、 R"和R"選自氫、卣素、烷基和-OlT，其中(a) 所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基 獨立地選自卣素、-OR6。3 、 -C (0) R6。3 、 -C (0) OR6。3 、 -NR6。3R6。4和-C(O)NRT;并且R6。1、 R,和IT獨立地選自氬和烷基。
在另一種實施方式中，R9、 R1。、 R11、 R12、 R。選自氫、卣素、d到 "烷基、-OFT和-NlTir;其中(a)當所述烷基是曱基時，該甲基可以 任選地被l、 2或3個卣素取代基取代，(b)當所述烷基包含至少兩個 碳原子時，該烷基可以任選地被選自卣素、氧代基、d到C2烷氧基和 羥基的一個或多個取代基所取代，其中R^和FT獨立地選自氫和d
到C2烷基。
在另一個實施方案中，R9、 R1。、 R11、 R12、 R"選自氫、氯、氟、曱 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、三氟曱基、羥基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和 二乙基氨基。
在另一種實施方式中，R14、 R15、 R16、 R17、 R"和R"選自氫、烷基 和-OR6。1，其中(a)所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所 取代，所述取代基獨立地選自-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR6。3和 -C(O)NRT;并且R6。1、 R網和ir獨立地選自氫和烷基。
在另一種實施方式中，R14、 R15、 R16、 R17、 R"和R"選自氫、0H、 -CH3 、 -CH2CH3 、 —CH2CH2CH3 、 —CH2CH2CH2CH3 、 -CH (CH3) CH3 、 —C(CH3)2CH3 、 -C(CH3)3 、 —CH20H 、 -CH2CH2OH 、 -CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH (CH3) CH (CH3) OH 、 -CH2C (CH3) 20H 、 -CH2C (0) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3和-C (0)NH2。
R2取代基的實施方式
在式I的一種實施方式中，f選自芳基和3到IO元環狀雜環基， 其中R2可以任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的一種實施方式中，^選自苯基和3到IO元環狀雜環基， 并且其任選地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施 方式中，112選自苯基和5到7元環狀雜環基，并且其任選地按照式I 中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施方式中，W選自苯基和 5到7元環狀雜芳基，并且其任選的按照式I中所提供的方式被取代。R2選自苯基和5到6元環狀雜芳基，并 且任選地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施方式 中，W是5到6環狀雜芳基，其含有1、 2或3個選自氧和氮的雜原子。
在式I的一種實施方式中，R2選自苯基、瘞吩基、呋喃基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡溱基吡啶基、三喚基、 咪唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、吡唑基(pyrazyl )、 嘧啶基、噠喚基、苯并呋喃和苯并間二氧雜環戊烯基。在式I的另一 種實施方式中，W選自苯基、吡啶基、嘧咬基、異噁唑基、吡唑基、 苯并呋喃和苯并間二氧雜環戊烯基，并且其任選地按照式I中所提供 的方式被取代。在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基、噻吩基和 吡啶基，并且其任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基，
其各自任選按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實
施方式中，R2選自苯基、
s一
、"^ ，和、、^w，其各自任選按照式I中所提供的方式被取代,
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基、
'NH \ 尸
"s 、 、 X 、
其各自任選按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實
施方式中，R2選自苯基、
29，和zw ，其各自任選按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基和吡啶基，其各自任選按照 式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施方式中，R2是苯基， 其任選按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施方式中， R2是吡啶基，其任選按照式I中所提供的方式被取代。式I的另一種 實施方式中，R2選自苯基
和，其各自任選按照式I中所提供的方式被取代。在式I
的另一種實施方式中，112選自
,其各自任選按照式I中所提供的方式被取代。
另一種實施方式中，112是 ^ ，其任選按照式1-1中所提供的方
式被取代。
在式I的一種實施方式中，112可以任選地被一個或多個取代基所 取代，所述取代基選自卣素、氧代基、烷基、-OR2。1、 -C(0)R，、 -OC(O)R2。1、 -C(0)0R2。1、 -NfTR2。2和-C(0)NlTR2。2，其中所述烷基取代 基可以任選地被獨立地選自卣素、氧代基、-0112°3和-(:(0)0112°3的一個
或多個取代基所取代；其中R2。1、 ^2和IT獨立地選自氫和G到。烷基。
在式I的另一種實施方式中，112可以任選地被一個或多個取代基
所取代，所述取代基獨立地選自面素、氰基、氧代基、d到C4烷基、
-OR2。1、 -NR201R202 、 -"0)0112。1和-(:(0)冊2。1112。2，其中(a)當所述烷基是曱基時，該甲基可以任選地被l、 2或3個卣素取代基所取代，(b)當 所述烷基包含至少兩個碳原子時，該烷基可以任選地被選自卣素、d 到C4烷氧基和羥基的一個或多個取代基所取代；其中IT和IT獨立 地選自氫和d到C2烷基。
在式I的另一種實施方式中，112可以任選地被一個或多個取代基
所取代，所述取代基選自卣素、d到"烷基、-oir和-Nirir;其中
(a)當所述烷基是曱基時，該甲基可以任選地被1、 2或3個卣素取代 基所取代，(b)當所述烷基包含至少兩個碳原子時，該烷基可以任選地 被選自卣素、氧代基、d到C2烷氧基和輕基的一個或多個取代基所取 代；其中R加和R^獨立地選自氫和d到&烷基。
在式I的一種實施方式中，R2可以任選地被一個或多個取代基所 取代，所述取代基選自氯、氟、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲 基氨基、二曱基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。在式I的另一種實施 方式中，R2可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自 氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、曱基氨基和二曱 基氨基。
在式I的一種實施方式中，R2被一個或多個氟取代基所取代。在 式I的另一種實施方式中，R2被一個氟取代基所取代。在式I的另一 種實施方式中，R2被兩個氟取代基所取代。
在式I的一種實施方式中，R2被甲氧基所取代。
在式I的一種實施方式中，W在對位上被選自氟、甲基、三氟曱 基、曱氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所 取代。在式I的另一種實施方式中，W在對位上被選自氟，甲基、三 氟曱基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。在式I的另一種實施 方式中，112在對位上被甲氧基所取代。
在式I的一種實施方式中，R2選自表A中式I-1、式I-5、式I-6 和式I-11的基團，其中R9、 R1Q、 R11、 R"和R"獨立地選自氫、鹵素、 氧代基、烷基、-0R201、 -C(O)R2。1、 -OC(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NR201R2。2
31和-C(0)NITR2。2，其中所述烷基取代基可以任選地被選自面素、氧代 基、-OR^和-C(0)OR^的一個或多個取代基所取代；其中Rm、 R^和 R2"獨立地選自氬和d到"烷基。在式I的另一種實施方式中，W選 自表A中式1-1和式1-6的基團，其中R9、 R1。、 R11、 R"和R"獨立地 選自氫、囟素、氧代基、烷基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -OC(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NlTir和-C(0)NRmR2°2，其中所述烷基可以任選地被選 自囟素、氧代基、-0112°3和<(0)01(2°3的一個或多個取代基所取代；其 中R2。1、 112°2和R朋獨立地選自氬和d到仏烷基。在式I的另一種實施 方式中，112選自表A中式1-1和式1-5的基團，其中R9、 R, R11、 R12 和R"獨立地選自氫、卣素、烷基、卣代烷基、氧代基、烷氧基、羥基 和羧基。在式I的另一種實施方式中，112選自表A中式1-1和式1-6 的基團，其中R9、 R"、 R11、 R"和R"獨立地選自氫、氟、甲基、三氟 曱基和甲氧基。在式I的另一種實施方式中，R2選自表A中式I-1和 式I-6的基團，其中R9、 R1。、 R11、 R"和R"獨立地選自氫、氟、曱基、
三氟甲基和曱氧基。
在式I的另一種實施方式中，112是表A中式1-3所提供的形式， 其中RH選自氫、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基。在式I的另一種實施 方式中，R2取代基是表A中式I-4所提供的形式。
-NR6AR6B取代基的實施方式
在式I的一種實施方式中，R"和1168與它們所連接的氮一起形成 部分或完全飽和的3到14元環狀雜環基，并且其任選地按照式I中所
提供的方式被取代。在另一種實施方式中，R"和1^與它們所連接的
氮一起形成部分或完全飽和的5到7元環狀雜環基，并且其任選地按 照式I中所提供的方式被取代。在另一種實施方式中，R"和R"與它 們所連接的氮一起形成部分或完全飽和的5到6元環狀雜環基，并且 其任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的一種實施方式中，R"和ir與它們所連接的氮一起形成 雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜萆基，其中所述吡咯烷基、哌啶基(piperadinyl)，哌嗪基、嗎啉 基和二氮雜革基可以任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在另一種實施方式中，R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環 基，所述雜環基選自
其各自任選地按照式I中所提供的方式被取代。 在另一種實施方式中，R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環 基，所述雜環基選自
其各自任選地按照式I中所提供的方式被取代。在另一種實施方 式中，R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成式1-22中所提供的哌溱基。
在一種實施方式中，R"和R"雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、卣素、氰基、氧代基、烷 基、-OR6。1 、 -C (0) R6。1 、 -C (0) 0R6。1 、 -NR隨R6。2 、 -N (R6。1) C (0) R固、 -C(0)NlTir，其中(a)所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR603 、-冊6。3116。4和-(:(0)敗6。311604 ;并且
R6。1、 R6。2、 R朗和R,獨立地選自氫和烷基，其中(a)所述FT和 IT烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、鹵代炔基、羥基炔基、 羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基。
在另 一種實施方式中，R6A和R6B雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、面素、烷基和-0lT,其中(a) 所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基 獨立地選自卣素、-OR6" 、 -C (0) R6" 、 -C (0) OR6。3 、 -NR朗R幅和 -C(0)NRT;并且R6。1、 R"3和lT獨立地選自氫和烷基。
在另 一種實施方式中，R6A和R6B雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、烷基和-0R6 其中(a) 所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基 獨立地選自卣素、-OR6。3 、 -C (0) R6。3 、 -C (0) OR6。3 、 -NR6。3IT4和 -C(0)NR6。3R6。4;并且R6。1、 R,和lT獨立地選自氫和烷基。
在另一種實施方式中，R"和R6B雜環基可以任選地被一個或多個 取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、烷基和-0Rm，其中(a)所 述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨 立地選自-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(0)OR6。3和-C(0)NR6。3r6。4;并且R6。1、 R603 和R"4獨立地選自氬和烷基。
在另 一種實施方式中，R"和R6B雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷 基羧基烷基、羧基烷基和氨基羰基。
在另一種實施方式中，R"和R6B雜環基可以任選地被一個或多個 取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、-0H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2CH2CH3 、 -CH (CH3) CH3 、 -C (CH3) 2CH3 、 -C (CH3) 3 、 -CH20H、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH(CH3)CH(CH3)OH、 -CH2C (CH3) 20H、 -CH2C(0)0H、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3和 -C(0)NH2。在另一種實施方式中，R"和R6B雜環基可以任選地被一個 或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、-0H、 -CH3、 -CH2CH3 、 -CH20H 、 -CH2CH2OH 、 -CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2 (CH3) CH (CH3) OH —CH2C (CH3)肌在另 一種實施方式中，R6A和R6B雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫和-CH2CH20H。在另一種實施方 式中，R"和R6B雜環基可以任選地被一個或多個-CH2CH20H所取代。
W取代基的實施方式
在式I的一種實施方式中，R8是d到d。烷基，并且其任選地按照 式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施方式中，W是d到 "烷基，并且其任選地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另 一種實施方式中，R8是d到C6烷基，并且其任選地按照式I中所提供 的方式被取代。在式I的另一種實施方式中，R8是d到C烷基，并且 其任選地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一種實施方式
中，R8是乙基，并且其任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的一種實施方式中，R8被-0『所取代，其中IT如式I中 所提供的。在式I的另一種實施方式中，R8可以任選地被一個或多個 取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素和-0lT，其中R,選自氫 和d到a烷基，其中(a)當所述d到Cs烷基是甲基時，該甲基可以任 選地被1、 2或3個氟取代基所取代，(b)當所述d到C6烷基包含至少 兩個碳原子時，該烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述 取代基獨立地選自自素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔 基、羥基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基 烷氧基。
在式I的另一種實施方式中，R,是C2到。烷基，并且其任選被
一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基、羧基、 烷氧基、卣代烷基、羥基烷基、羧基烷基、面代烷氧基、羥基烷氧基
和羧基烷氧基。在式I的另一種實施方式中，R8可以任選地被一個或
多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、卣代烷氧基、羥基
和烷氧基。在式I的另一種實施方式中，R8可以任選地被一個或多個
取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣代烷氧基和烷氧基。在式I
的另一種實施方式中，R8是乙基，并且其任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、卣代烷氧基、羥基、羧基和烷
氧基。在式I的另一種實施方式中，R8是乙基，并且其任選地被一個
或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣代烷氧基和烷氧基。
在式I的另一種實施方式中，RS是被-0R8"取代的烷基，其中IT
如式I中所提供。
在式I的另一種實施方式中，R8是烷氧基烷基，并且其任選地按 照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一種實施方式中，W是(d到C4)烷氧基(d到C4) 烷基，并且其任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一種實施方式中，如表A中式I-13所提供的，W是甲
氧基乙基。
在式I的另一種實施方式中，如表A中式1-14所提供的，r是乙 氧基乙基。
在式I的另一種實施方式中，如表A中式1-15所提供的，118是丙 氧基乙基。
在式I的另一種實施方式中，如表A中式1-16所提供的，R8是三 氟乙基乙氧基。
其它實施方式
以下是式I化合物的其它實施方式。除非另有說明，否則取代基 均是式I中所提供的。當R2、 R"、 R6B和R8選自以上所提供的各個實施 方案時，提供了式I的其它實施方式。
其中R8是被-0RS"取代的烷基，W是苯基或5到6元雜芳環的實施
方式
在式I的一種實施方式中，W選自苯基和5到6元環狀雜環基， 其中所述R2苯基和雜環基可以任選地按照式I中所提供的方式被取 代，并且R8是被-0IT取代的烷基，其中R8"如式I中所提供。
在式I的一種實施方式中，R2選自苯基和5到6元環狀雜芳基，其中所述R2苯基和雜芳基可以任選地按照式I中所提供的方式被取 代，并且R8是被-0IT取代的烷基，其中R附如式I中所提供。在式I 的另一種實施方式中，R2選自苯基和5到6元環狀雜芳基，其中112苯 基和雜環基可以任選地按照式I中所提供的方式被取代，并且118是烷 氧基烷基，其中118烷氧基烷基可以任選地按照式I中所提供的方式被 取代。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基、噻吩基、吡啶基和異 喹啉基，其中所述W苯基、噻吩基、吡啶基和異喹啉基可以任選地按 照式I中所提供的方式被取代，并且R8是(d到C4)烷氧基(d到C4) 烷基，其中R8烷氧基烷基可以任選地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基、噻吩基和吡啶基，其 中所述W苯基、瘞吩基和吡咬基可以任選地按照式I中所提供的方式 被取代，并且R8選自甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、和三氟 乙氧基乙基。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基和吡啶基，其中所述R2 苯基和吡啶基可以任選地按照式I中所提供的方式被取代，和118選自 甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和三氟乙基乙氧基。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基和吡啶基，其中所述R2 苯基和吡咬基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨 立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、羥 甲基、乙酮、二甲基氨基和乙基磺酰基，并且R8選自甲氧基乙基、乙 氧基乙基、丙氧基乙基和三氟乙基乙氧基。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基和吡啶基，其中所述R2 苯基和吡啶基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨 立地選自氫、氟、氯、甲基和曱氧基，并且R8選自甲氧基乙基、乙氧 基乙基和丙氧基乙基。
在式I的另一種實施方式中，112是吡啶基，其任選地被甲氧基所 取代，并且R8是丙氧基乙基。
在另一種實施方式中，R2和R8如表A中式1-18所提供。其中R"和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或完全飽和5到7 元環狀雜環基并且W是被-OR^取代的烷基的實施方案
在一種實施方式中，R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或完 全飽和的5到7元環狀雜環基，其中所述5到7元環狀雜環基可以任 選地按照式I中所提供的方式被取代，并且R8是被-0IT取代的烷基， 其中FT如式I中所提供。
在另 一種實施方式中，R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或 完全飽和的5到7元環狀雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基和二氮雜革基可以任選地按照式I中所提供的方式被取代，并 且RS是被-OR^取代的烷基，其中R^如式I中所提供。
在另 一種實施方式中，R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或 完全飽和的5到7元環狀雜環基，所述雜環基選自哌啶基、哌嗪基和 嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選地按照式I中所 提供的方式被取代，并且并且R8是被-OIT取代的烷基，其中R斷如式 I中所提供。
在另一種實施方式中，R"和R"與它們所連接的氮一起形成哌啶
基，其任選地按照式I所提供的方式被取代，并且R8是被-0RS"取代 的烷基，其中R8"如式I中所提供。
在另一種實施方式中，R"和1168與它們所連接的氮一起形成哌嗪 基，其任選地按照式I所提供的方式被取代，并且R8是被-0RW取代 的烷基，其中R,如式I中所提供。
其中112是苯基或5到6元雜芳基，R"和IT與它們所連接的氮一 起形成5到7元完全飽和雜環基，并且R8是被-0R^取代的烷基的實 施方式
在式I的一種實施方式中，R2選自苯基和5到6元環狀雜芳基， 其中所述R2苯基和雜芳基可以任選地按照式I中所提供的方式被取代；R"和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或完全飽和的5到7元 環狀雜環基，其中所述5到7元環狀雜環基可以任選地按照式I中所 提供的方式被取代；并且R8是被-0FT取代的烷基，其中IT如式I中 所提供。
在式I的另一種實施方式中，R2選自苯基、噻吩基、吡啶基和異 喹啉基，其中所述W苯基、噻吩基、吡啶基和異喹啉基可以任選地按 照式I中所提供的方式被取代；R"和ir與它們所連接的氮一起形成 雜環基，其選自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基和二氮雜革基， 其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基和二氮雜革基可以任選 地按照式I中所提供的方式被取代；并且R8是被-OR8"取代的烷基， 其中R8"如式I中所提供。
其中R2是苯基、噻吩基或吡啶基，R"和R"與它們所連接的氮一 起形成部分或完全飽和的5到7元環狀雜環基，并且R8是被-0IT取 代的烷基的實施方式
在式I的一種實施方式中，R2選自苯基、噻吩基和吡啶基，其中
所述R2苯基、瘞吩基和吡咬基可以任選地被一個或多個取代基所取
代，所述取代基獨立地選自g素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯
基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NRmR2。2和-S(0)2lT;其中所述
烷基和烯基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代
基獨立地選自卣素、氧代基、-OlT和-C(0)OR2。3;并且
R2。i、 iT和R2。3獨立地選自氬和烷基，其中所述烷基可以任選地被
一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基和烷氧
基；
R"和IT與它們所連接的氮一起形成部分或完全飽和的5到7元環 狀雜環基，其中所述5到7元環狀雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、面素、氰基、氧代基、烷 基、-OR6。1 、 -C (0) R6。1 、 -C (0) OR6。1 、 -NITR"2 、 -N (R6。1) C (0) R6。2和 -C (0) NlTlT ，其中(a)所述烷基取代基可以任選被選自卣素、
39-OR6。3、 -C(O)R603 、 -C(O)OR6。3、 -NlTir和-C(0)NR6。3116。4的一個或多個
取代基所取代；并且
R601、 R6。2、 R網和R,獨立地選自氬和烷基，其中(a)所述lT和R6。2 烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自 鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羥基炔基、羧 基炔基、烷氧基、由代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基；
R8是被-ORm取代的烷基；并且
R^選自氫和烷基，其中(a)當所述烷基是甲基時，所述甲基可以 任選地被1、 2或3個氟取代基所取代，(b)當所述烷基包含至少兩個 碳原子時，所述烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取 代基獨立地選自卣素、羥基、羧基、氧代基和炔基。
在另一種實施方式中，R8是被-R^取代的G到C4烷基，其中R8。1 是任選被1、 2或3個氟取代基所取代的d到G烷基。
在另一種實施方式中，R8是被-R8"取代的d到C,烷基，其中R8" 是任選被1、 2或3個氟取代基所取代的C到G烷基并且112選自苯基、 噻吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任選地被一 個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自羥基、卣素、烷基、 -OR2。1、 -C(O)R2。1、 NITR2。2和-S(0)2ir;其中所述烷基可以任選地被一 個或多個-OR2"3所取代，并且R2。1、 IT和R2"獨立地選自氫和烷基。在 另一種實施方式中，所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任選地被一個 或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自羥基、氯、氟、甲基、 曱氧基、乙氧基、羥曱基、-C (0) CH3、 -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3)。
在另一種實施方式中，R8是被-R,取代的d到C4烷基，其中R8Q1 是任選被1、 2或3個氟取代基所取代的d到&烷基并且R"和R"與 它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基和二氮雜革基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取 代基獨立地選自卣素、烷基、-0116°1和-(:(0)麗6°1^2，其中所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-OR"3、 -0(0)0116°3和-麗6°3116°4;并且R6。1、 R6。2、 R6"和R,獨立地選自氫和烷基。 在另一種實施方式中，R8是被-R^取代的d到"烷基，其中R^是任 選被1、 2或3個氟取代基所取代的d到C4烷基并且R"和R"與它們 所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉 基，其中所述哌啶基、哌溱基和嗎啉基可以任選地被一個或多個取代 基所取代，所述取代基獨立地選自氯、羥基、曱基、乙基、丙基、羥 曱基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。在另一種 實施方式中，R8是被-IT取代的d到C4烷基，其中所述R8"是任選被1、 2或3個氟取代基所取代的d到G烷基并且R"和r與它們所連接的 氮一起形成哌喚基，其中所述哌溱基可以任選地被一個或多個取代基 所取代，所述取代基獨立地選自氯、羥基、甲基、乙基、丙基、羥甲 基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
在另一種實施方式中，R8是被-R^取代的d到&烷基，其中R8。1 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到G烷基；112選自苯基和吡 啶基，其中所述苯基和吡啶基可以任選地被一個或多個取代基所取 代，所述取代基選自羥基、氯、氟、曱基、曱氧基、乙氧基、羥曱 基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3;O-S(0)2CH2(CH3)，并且R"和
R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶基、哌 溱基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選地被一個
或多個取代基所取代，所述取代基選自氯、羥基、乙基、羥曱基、羥 乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、-CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
在另一種實施方式中，r是被甲氧基取代的吡啶基；R"和R"與 它們所連接的氮一起形成哌嗪基，其任選地被一個或多個取代基所取 代，所述取代基選自氯、羥基、乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、 -CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C(CH3)3、 -CH2C(0)OH和C(0)NH2;并且I^是丙氧基乙基。
其中R2是苯基、噻吩基或吡啶基，R"和R"與它們所連接的氮一 起形成吡咯烷基、哌啶基，哌溱基或嗎啉代，并且R8是被-0lTi取代 的烷基的實施方式
在式I的一種實施方式中，R2選自苯基、漆吩基和吡啶基，其中 所述R2苯基、塞吩基和吡咬基可以任選地被一個或多個取代基所取 代，所述取代基獨立地選自卣素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯 基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 一NR2。1112。2和-S(0)2R,其中所述 烷基和烯基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代 基獨立地選自囟素、氧代基、-OR加和-C(O)OIT;并且
R2。1、 112°2和112°3獨立地選自氳和烷基，其中所述烷基可以任選地被 一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基和烷氧 基；
R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡 咯烷基、哌啶基、哌"秦基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜革基可以任選地被一個或多個 取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、囟素、氰基、氧代基、烷 基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -NR鎖R6。2、 -N (R6。1) C (0) R6。2和 -C (0) NR,R6。2 ，其中所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基 所取代，所述取代基選自鹵素、-OR6。3 、 -C (0) R6°3 、 -C (0) OR6°3， -NR603R6。4和-C (0) NR6。3R6。4;并且
IT、 R6°2、 R謝和IT獨立地選自氬和烷基，其中(a)所述lT和ir 烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自 鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、閨代炔基、羥基炔基、羧 基炔基、烷氧基、S代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基。
R8是被-0『取代的烷基；并且
R8"選自氫和烷基，其中(a)當所述烷基是甲基時，所述甲基可以 任選地被1、 2或3個氟取代基取代，(b)當所述烷基包含至少兩個碳原子時，所述烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代 基獨立地選自囟素、羥基、羧基、氧代基和炔基。
在另一種實施方式中，R8是被-IT取代的d到C,烷基，其中Rm 是任選被l、 2或3個氟取代基取代的d到G烷基。在另一種實施方 式中，R8是被-R^取代的d到C4烷基，其中R8"是任選被1、 2或3個 氟取代基取代的d到G烷基并且R"和R"與它們所連接的氮一起形成 雜環基，所述雜環基選自哌啶基、哌"秦基和嗎啉基，其中所述哌啶基、 哌嗪基和嗎啉基可以任選地按照以上所提供的方式被取代。在另 一種 實施方式中，R8是被-R斷取代的d到G烷基，其中IT是任選被1、 2 或3個氟取代基取代的d到C4烷基；R2選自苯基和吡啶基，其中所述 R2苯基和吡啶基可以任選地按照以上所提供的方式被取代，并且R" 和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶基、哌 嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選地按照以 上所提供的方式被取代。在另一種實施方式中，R8是被-FT取代的d 到"烷基，其中R,是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到C,烷 基；W是苯基，其中所述苯基可以任選地按照以上所提供的方式被取 代，并且R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選 自哌啶基和哌溱基，其中所述哌啶基和哌嗪基可以任選地按照以上所
提供的方式被取代。在另一種實施方式中，rs是被-r^取代的d到c4
烷基，其中IT是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到C,烷基；R2 是苯基，其任選地按照以上所提供的方式被取代并且R"和R"與它們 所連接的氮一起形成哌啶基，其中所述哌啶基可以任選地按照以上所 提供的方式被取代。
在另一種實施方式中，r8是被-R,取代的C^到。烷基，其中『 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到。烷基；112是吡啶基，其 中所述吡咬基可以任選地按照以上所提供的方式被取代，并且R"和 R6B與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶基和哌嗪 基，其中所述哌啶基和哌嗪基可以任選地按照以上所提供的方式被取 代。在另一種實施方式中，R8是被-R8"取代的d到仏烷基，其中IT1 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到G烷基；ie是吡啶基，其 中所述吡咬基可以任選地按照以上所提供的方式被取代，并且r"和 r6b與它們所連接的氮一起形成哌溱基，其中所述哌噢基可以任選地按 照以上所提供的方式被取代。
在另一種實施方式中，R8是被-it取代的d到a烷基，其中rm 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到c,烷基；R2是p比咬基，其 中所述吡咬基可以任選地按照以上所提供的方式被取代，并且r"和 r6b與它們所連接的氮一起形成哌啶基，其中所述哌啶基可以任選地按 照以上所提供的方式被取代。
在另一種實施方式中，R8是被-r謝取代的d到&烷基，其中r8。1 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到G烷基；R2選自苯基、噻 吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任選地被一個 或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自羥基、囟素、烷基、-or2。1、 -C(O)R2。1、 -NR^R^和S(0)2R2Q1;其中所述烷基可以任選地被一個或多 個-0112°3取代；并且r2。1、 112°2和n蟲立地選自氫和烷基。在另一種實 施方式中，Rs是被-IT取代的d到G烷基，其中R^是任選被1、 2或 3個氟取代基取代的d到G烷基；R2選自苯基、噻吩基和吡啶基，其 中所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任選地被一個或多個取代基所取 代，所述取代基獨立地選自羥基、氯、氟、曱基、曱氧基、乙氧基、 羥甲基、-c(0)ch3、 -c(0)ch(ch3)2、 -n(ch3)>-s(0)2ch2(ch3)。
在另一種實施方式中，R8是被-r隨取代的d到C4烷基，其中r8。1 是任選地被1、 2或3個氟取代基取代的d到C,烷基；r"和r"與它們 所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌 嗪基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基和二氮雜革基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代
基獨立地選自氫、g素、烷基、-0ir和-c(o)Nirir，其中所述烷基
取代基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-oft、
-c(o)or6"和-nr6。3r6。4，并且it、 r6。2、 r6°3、 it獨立地選自氫和烷基。在另一種實施方式中，R8是被-R謝取代的d到C,烷基，其中R8。1 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到G烷基；R"和R"與它們所 連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎 啉基和二氮雜革基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基 獨立地選自氯、羥基、乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-CH2C(CH3)2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
在另一種實施方式中，R2選自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡 咬基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、氰 基，硝基、氧代基、烷基、烯基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -C(0)0R2。1、 -NRmR2°2和-S(0)2lT;其中所述烷基和烯基取代基可以任選地被一個 或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、氧代基、_0112°3和 -C(0)OR2。3;并且
R2。1、 R，和R2"獨立地選自氬和烷基，其中所述烷基可以任選地被 一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基和烷氧基；
R"和R6B與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌 啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選 地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氫、卣素、氰基、氧代 基、烷基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -NR6。1116。2、 -N (R6。1) C (0) R602 和-C(0)NRT2,其中(a)所述烷基取代基可以任選地被一個或多個 取代基取代，所述取代基選自面素、-0R6"、 -C(O)FT、 -C(0)0R,和 -NR6°3R6M;并且
R6。1、 R6°2、 R,和R幅獨立地選自氬和烷基，其中(a)所述R鎖和R6。2 烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵 素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、囟代炔基、羥基炔基、羧基 炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基。
在另一種實施方式中，R2選自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡 咬基可以任選地被羥基、卣素、烷基、-OR201、 -C(O)R2。1、 Nil,202 *-S (0) 2R2Q1取代；其中所述烷基可以任選地被一個或多個-OR2。3取代； R2。1、 1(2。2和『3獨立地選自氫和烷基；
R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶 基、哌"秦基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌溱基和嗎啉基可以任選地 被一個或多個取代基取代，所述取代基選自囟素、烷基、-0116°1和 -C(0)NR6Q1R6°2，其中所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基 取代，所述取代基選自-OR6°3、 -0(0)0116°3和-冊6°3116°4;并且
R6。1、 R6。2、 R閉和R,獨立地選自氫和烷基。
在另一種實施方式中，R8是被-R隨取代的C!到C4烷基，其中R8。1 是任選被1、 2或3個氟取代基取代的d到G烷基；R2選自苯基和吡 啶基，其中所述苯基和吡啶基可以任選地被一個或多個取代基取代， 所述取代基選自羥基、氯、氟、甲基、曱氧基、乙氧基、羥曱基、 -C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)，并且
R"和R6B與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌 啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選 地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氯、羥基、乙基、羥甲 基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3)肌、-CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
另一種實施方式中，R8是被-R8。1取代的乙基，其中IT選自氫、 甲基、乙基和丙基，其中所述甲基、乙基和丙基可以任選地被1、 2 或3個氟取代基取代；R2選自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基 可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氯、 氟、甲基、甲氧基、乙氧基、羥曱基、-C(0)CH3、 -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3)，并且
R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌 啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選 地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氯、羥基、乙基、羥甲 基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3)肌、 —CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) 0H和-C (0) NH2。在另一種實施方式中，R2是曱氧基取代的吡啶基，并且R"和R68 與它們所連接的氮一起形成哌"秦基，其中所述哌溱基可以任選地被一 個或多個取代基所取代，所述取代基選自氯、羥基、乙基、羥甲基、 羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2冊2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C(O)NHr，并且R8 是丙氧基乙基。
式1-12的實施方式
在一種實施方式中，本發明包括具有表A中式1-12結構的化合物
R2是吡啶基，其任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨 立地選自閨素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、環烷基、 -OR2。1 、 -C(O)R2。1 、 -0C(0)R2。1 、 -C(O)OR2。1 、 -NR2Q1R2°2 、 -N (R2。2) C (0) R2。2 、 -C(0)NR2T、 -C(0)NR2"C(0)R2。2和-S(0)2R;其中 所述烷基、烯基和炔基以及環烷基取代基可以任選地被一個或多個取 代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、氧代基、-OR2°3和 -C (0) OR203 ;
R2。1、 112°2和112°3獨立地選自氬和烷基，其中所述烷基可以任選地被
一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基、烷氧基、
羧基和-C (0) NH2;
R"和R"與它們所連接的氮一起形成5到7元部分或完全飽和的環 狀雜環基，其中所述雜環基可以任選地被一個或多個取代基取代，所 述取代基獨立地選自氫、囟素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰基、 -OR6。1 、-C(0)R6。1 、-OC(O)R6。1 、-C(O)OR6。1 、-NR6。1116。2 、
其中:
47-N(R,)C(0)R6。2、 -C(0)NRT、 -C(0)NR隨C(0)R6。2、環烷基、芳基和 雜環基，其中(a)所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烯基、 炔基和環烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代 基獨立地選自囟素、氰基、氧代基、一OR603 、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR6。3、 -OC(0)R6。3 、-NR6°3R6°4 、-N (R6°3) C (0) R6°4 、-C (0) NR6°3R6°4 、 -C(0)NR6°3C(0)R6°4、 -SR6。3、 -S(O)R6。3、 -S(0)2R6。3、 -N (R6。3) S (0) 2R6。4和 -S (0) 2NR6°3R6。4 、 C (0) NR6°3C (0) R6。4 、 -SR6。3 、 一S (0) R6°3 、 -S (0) 2R603 、 -N (R6。3) S (0) 2R6。4和-S (0) 2NR6。3R6。4，并且(b)所述R6芳基和雜環基取代 基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自囟 素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-0R6Q1、 -C(O)IT、 -C(O)OR6。1、 -OC(O)R6。1、 -NlTR, -N(IOC(O)R6。2、 -C (0) NRT 、 -C(O)NirC(O)R6。2、 -SR6。1、 -S(O)R6。2、 -S(0)2R6。1、 -N (R6。1) S (0) 2R6°2和 -S (0) d602;
R6。1、 R6°2、 R嗣和R,獨立地選自氬、烷基、烯基和炔基，其中(a) 所述R,和R^烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基 獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羥 基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基， 并且(b)所述R謝和，烯基和炔基取代基可以任選地被一個或多個取 代基取代，所述取代基獨立地選自囟素、氰基、羥基、羧基、氧代基、 烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基；并且
IT選自氬、以及曱基、乙基和丙基，其中所述曱基、乙基和丙基 可以任選地被1、 2或3個氟取代基取代。
在式1-12的另一種實施方式中，{12是吡啶基，其任選地被一個或 多個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、卣素、烷基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 NiriH-S,201;其中所述烷基可以任選地被一個或多 個-OR^所取代，并且IT、 R^和R^獨立地選自氫和烷基。
在式I-12的另一種實施方式中，W是吡啶基，其任選地被一個或 多個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、氯、氟、曱基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、-C(0)C(CH3)2、 -C(0)CH3、-N (CH》2和-S (0)2CH2 (CH3)。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基選自
其中R9、 Rlfl、 R11、和R"獨立地選自氫、卣素、羥基、烷基、羥基 烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、氨基磺酰 基、和烷基磺酰基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R2吡啶基具有如下結構
R13
其中R9、 R1。、 Ru、和R"獨立地選自氫、卣素、羥基、烷基、羥基 烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、氨基磺酰 基和烷基磺酰基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基具有如下結構
r13
其中R9、 R1。、 R"和R"獨立地選自氫、氯、氟、羥基、曱基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、_C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3)2和-S (0)2CH2 (CH3)。在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基具有如下結構
<formula>formula see original document page 50</formula>R13
其中R9、 Rlfl、 Rn和R13中的至少一個獨立地選自氯、氟、羥基、 曱基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、-C(0)CH3、 -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH》2和-S (0)2CH2 (CH3)。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R、比啶基具有如下結構
<formula>formula see original document page 50</formula>R13
其中R9、 IT和R"各自是氫，并且RH選自氫、氯、氟、羥基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、-C(O)CH" -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3)。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R、比啶基具有如下結構
<formula>formula see original document page 50</formula>r13
其中R9、 IT和R"各自是氫，并且Rn選自氫、甲基、甲氧基和 -N (CH3)2。
在式1-12的另一種實施方式中，所述W吡啶基具有如下結構其中R9、 R"和R"各自是氫,并且RH是甲氧基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R、比啶基具有如下結構
其中R9、 R"和R"各自是氫，并且RU選自氫、氯、氟、羥基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3); R6A和R6B與它們所連接的 氮一起形成5到7元部分或完全飽和的環狀雜環基，其中所述雜環基 可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氫、鹵 素、氰基、氧代基、烷基、-OR6。1、 -C(O)IT、 -C(0)0R6。1、 -NlTR"2、 -N0r)C(0)R6。2和-C(0)NRT,其中(a)所述烷基取代基可以任選地 被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、-OR6°3、 -C(O)R6。3、 -C(0)0R6。3和-NR6。3R6。4;并且R6。1、 R6。2、 R,和R,獨立地選 自氫和烷基，其中所述IT和R固烷基可以任選地被一個或多個取代基 取代，所述取代基獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔 基、卣代炔基、羥基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷 氧基和羧基烷氧基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基具有如下結構
51<formula>formula see original document page 52</formula>
其中R9、 R1。、 Ru和R"獨立地選自氫、氯、氟、羥基、甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3); R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成5到7 元部分或完全飽和的環狀雜環基，其中所述雜環基可以任選地被一個 或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氫、卣素、烷基、-OR"1 和-C(O)NFTR6。2、并且R6。1、 R6°2、 iT和ir獨立地選自氫和烷基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基具有如下結構<formula>formula see original document page 52</formula>
其中R9、 R1。、 Rn和R"獨立地選自氫、氯、氟、羥基、曱基、乙 基、曱氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3); R"和R6B與它們所連接的氮一起形成雜環 基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜萆 基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基和二氮雜革基可 以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氯、羥基、甲 基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-CH2C(CH3)2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基具有如下結構r13
其中R9、 R1。、 Ru和R"獨立地選自氫、氯、氟、羥基、曱基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3); R"和R6B與它們所連接的氮一起形成雜環 基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜革 基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜萆基可以 任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氫、囟素、 氰基、氧代基、烷基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -NirR6。2、
-Nar)c(o)ir和-c(o)NirR6。2，其中(a)所述烷基取代基可以任選地
被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、-OR6°3、 -C(O)R6。3、 -(^(0)0116。3和-服6°3116°4;并且R6。1、 R6°2、 R朗和R副獨立地選 自氫和烷基，其中(a)所述R,和R④烷基可以任選地被一個或多個取 代基取代，所述取代基獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧代基、 炔基、卣代炔基、鞋基炔基、羧基炔基、烷氧基、囟代烷氧基、羥基 烷氧基和羧基烷氧基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基可以任選地被一 個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、卣素、烷基、-0R2Q1、 -C(O)R2。1、 NFTR2。2和-S(0)2lT;其中所述烷基可以任選地被一個或多 個-OR2。3取代，并且R2o'、 R加和R2"獨立地選自氫和烷基；
R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜萆基，其中所述吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜萆基可以任選地被一個或多個取代 基取代，所述取代基獨立地選自面素、烷基、-OlT和-C(0)NirR6。2, 其中(a)所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取 代基獨立地選自-OR6。3、 -C(0)0R6。3和-NlTir;并且R6。1、 R6。2、 R6。3和 『4獨立地選自氫和烷基。在式1-12的另一種實施方式中，所述R、比啶基可以任選地4皮一 個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、氯、氟、曱基、 乙基、曱氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、-C (0) CH3 、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3); R6A和R6B與它們所連接的 氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎 啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和 二氮雜革基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地 選自氯、羥基、曱基、乙基、丙基、羥曱基、羥乙基、羥丙基、 -CH2C (CH3) 2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C(0)0H和-C(0)NH2。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基選自
其中R'、 Rlfl、 R"和R"獨立地選自氫、卣素、羥基、烷基、羥基 烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基，氨基磺酰 基和烷基磺酰基；R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述 雜環基選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎 啉基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯、 羥基、甲基、乙基、丙基、羥曱基、羥乙基、羥丙基、-CH2C(CH3)2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R、比啶基具有如下結構其中R9、 R"和R"各自是氫；Rn選自氫、羥基，氯、氟、曱基、 乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、-C (0) CH3 、 -C(0)CH(CH3)2、 -N咖2和-S (0) 2CH2 (CH3); R6A和R6B與它們所連接的 氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶基、哌漆基和嗎啉基，其中 所述哌啶基、哌漆基和嗎啉基可以任選地被一個或多個取代基取代， 所述取代基獨立地選自氯、羥基，曱基、乙基、羥甲基、羥乙基、羥 丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 —CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C(0)0H和-C(0)NH2;并且lT是丙基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述112吡啶基具有如下結構
其中R9、 R1。、 f和R"中的一個是曱氧基并且其余的R9、 R1Q、 R11 和R"是氫；R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基 選自哌咬基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可 以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯、羥 基、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C(0)NH2;并且IT是丙基。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R2吡啶基具有如下結構其中R9、 R1。、 Rn和R"中的一個是甲氧基并且其余的R9、 R1。、 R11 和R"是氫；R"和R6B與它們所連接的氮一起形成哌嗪基，所述哌溱基 可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯、羥 基、曱基、乙基、丙基、羥曱基、羥乙基、羥丙基、 -CH2C (CH3) 2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
在式1-12的另一種實施方式中，所述R2吡啶基具有如下結構
其中R9、 R10、 R"和R"中的一個是曱氧基并且其余的R9、 R1。、 R11 和R"是氫；R"和R6B與它們所連接的氮一起形成哌溱基，所述哌溱基 可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自曱基、 乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2、-CH2CH (CH3) 0H、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3和-CH2C (0) 0H。
C、異構體
當式(I)到(I-32)化合物中存在不對稱中心時，化合物可以以對 映異構體或非對映異構體的形式存在。在一種實施方式中，本發明包 含對映異構體形式以及其混合物，其中包括式(I)到(I-32)化合物的 外消旋混合物。在另一種實施方式中，本發明包含式(I)到(I-32)化 合物的非對映形式(單獨的非對映異構體及其混合物)。當式(I)到 (I-32)化合物含有烯基基團或部分時，可以出現幾何異構體。D、互變異構體
本發明包含式(I)到(I-32)化合物的互變異構體形式。例如，如下 化合物的互變異構形式
可以由以下結構所代表:
代基以及用來分離化合物的具體結晶技術<
E、鹽
本發明的化合物可以以衍生自無機或有機酸的鹽的形式使用。根 據具體的化合物，化合物的鹽可能是有利的，這是由于鹽的一種或多 種物理性能的原因，例如在不同溫度和濕度下提高的藥物穩定性，或 者在水或油中的所期望的溶解性。在一些情況下，化合物的鹽也可以 在化合物的分離、提純和/或拆分中作為輔助手段使用。
當計劃將鹽給予患者時(例如，與用于體外環境相反)，所述鹽 優選是藥學上可接受的。術語"藥學上可接受的鹽"是指通過將式 (I) - (1-32)化合物與酸或堿結合所制備的鹽，所述酸的陰離子或者所 述堿的陽離子通常被認為是適于人類用的。藥學上可接受的鹽作為本 發明方法的產品是特別有效的，因為它們相對于母體化合物具有更大
57的水溶性。為了用于藥物，本發明化合物的鹽是無毒的"藥學上可接 受的鹽"。涵蓋在術語"藥學上可接受的鹽"范圍內的鹽是指本發明 化合物的無毒的鹽，其通常是通過游離堿與適宜的有機或無機酸反應 而制備的。
當可能時，本發明化合物的適宜的藥學上可接受酸加成鹽包括那 些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述無機酸例如鹽酸、氬溴酸、氫氟 酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、亞硫酸和硫酸，所 述有機酸例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡
萄糖酸、乙二醇酸、異石充酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、馬來酸、 蘋果酸、曱磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、曱苯磺酸、酒石酸和三氟乙 酸。適宜的有機酸通常包括，例如，脂肪類、環狀脂肪類、芳香類、 芳香脂肪類、雜環類、羧酸類和磺酸類有機酸。
適宜有機酸的具體例子包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀 酸、幾基乙酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、蘋杲酸、酒石酸、檸 檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、 谷氨酸、苯曱酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基 苯曱酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥基萘酸(雙羥萘酸)、曱磺酸、乙 磺酸、苯磺酸、泛酸、曱苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環己基氨 基磺酸、褐色酸(algenicacid) 、 P-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳 糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環戊烷丙酸、 十二烷基硫酸、甘油庚酸(glycoheptanoate)、甘油磚酸、庚酸、己 酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、 特戊酸、硫氰酸和十一烷酸。
在另一種實施方式中，所形成的適宜的酸加成鹽的例子包括乙酸、 天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸氫酸/碳酸、硫酸氫酸/硫酸、硼酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸、 葡萄糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、羥芐基苯甲酸、鹽酸/氯化物、氫溴 酸/溴化物、氫碘酸/碘化物、羥乙基磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、 硝酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥基萘酸、磷酸/磷酸氫酸/磷酸二氫酸、蔗糖酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、曱苯磺酸和三氟乙酸的鹽。 在另一種實施方式中，代表性的鹽包括苯磺酸鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽。
此外，當本發明的化合物帶有酸性部分時，其適宜的藥學上可接
受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，鉤 或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，例如，季銨鹽。
在另一種實施方式中，堿鹽是由形成無毒鹽的堿所形成的，包括 鋁、精氨酸、千星青霉素、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨 酸、葡甲胺、乙醇胺、緩血酸胺和鋅的鹽。
有機鹽可以由仲、叔或季胺鹽所形成，例如緩血酸胺、二乙胺、 N，r-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺 (N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。堿性含氮基團可以使用如下試劑進行 季銨化，例如低級烷基(d到C6)囟化物(例如，甲基、乙基、丙基 和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，二烷基疏酸鹽(例如，二甲基、 二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)，長鏈卣化物(例如，癸基、月桂 基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基鹵化 物(例如，苯甲基和苯乙基溴化物)，以及其它。
在一種實施方式仲，本發明化合物的鹽包括鹽酸(HC1)鹽、三氟 乙酸(CF3C00H或"TFA")鹽、曱磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。
式(I)到(I-32)化合物的藥學上可接受的鹽可以通過以下三種方 法中的一種或多種制備
(i )通過將式(I)到(I-32)任意一項的化合物與期望的酸或堿
反應；
(ii )通過從式(I)到(I-32)任意一項化合物的合適的前體上除 去酸-或堿-不穩定保護基團，或者通過使用期望的酸或堿使適宜的環
狀前體例如內酯或內酰胺開環；和
(iii) 通過與適宜的酸或堿反應或者依靠適宜的離子交換
柱，使式(I)到(I-32)化合物從一種鹽轉化成另一種鹽。
所有的三種反應一般是在溶液中進行的。所產生的鹽可以沉淀析出并且通過過濾收集，或者可以通過蒸發溶劑而回收。所產生鹽的電 離度可以在完全電離到幾乎不電離之間變化。
F、治療方法
技術領域：
本發明還進一步包括在患有或者易于患有這種疾病的患者中治療 疾病的方法，所述方法是通過給予對象治療有效量的一種或多種上述 式(I)到(I-32)化合物而實現的。在另一種實施方式中，所述治療是預 防性治療。在另一種實施方式中，所述治療是援解性治療。在另一種 實施方式中，所述治療是恢復性治療。
在另一種實施方式中，所述疾病是PDE5介導的疾病。在另一種實 施方式種，所述疾病是cGMP介導的疾病。因此，例如，主要因素是缺 乏cGMP的疾病被認為是由cGMP所介導的障礙，所述cGMP的產生或作 用是由對PDE5酶的應答來調節的。
根據本發明能夠治療的疾病包括，但不限于，心血管疾病、代謝 疾病、中樞神經系統疾病、肺部疾病、性功能障礙、疼痛和腎臟功能障礙。
在另一種實施方式中，所述疾病是一種心血管疾病，其選自高血 壓(包括原發性高血壓、肺部高血壓、肺動脈高壓、繼發性高血壓、 單純收縮期高血壓、與糖尿病有關的高血壓、與動脈粥樣硬化有關的 高血壓、和腎臟血管高血壓)；與高血壓有關的并發癥(包括血管器 官損傷、充血性心力衰竭、絞痛、中風、青光眼以及腎功能受損)； 心瓣膜閉鎖不全；穩定的、不穩定的以及變異型(Prinzmetal)的絞 痛；外周性血管疾病；心肌梗塞；中風(包括中風恢復)；血栓栓塞 性疾病；再狹窄；動脈硬化；動脈粥樣硬化；旁通管后的血管狹窄； 血管成形術(包括經皮經腔血管成形術和經皮冠狀動脈成形術)；高 血脂癥；缺氧性血管收縮；血管炎(包括KawasH氏綜合征)；心力 衰竭(包括充血性心力衰竭，失代償心力衰竭，心臟收縮性心力衰竭， 心臟舒張性心力衰竭，左心室心力衰竭，右心室心力衰竭以及左心室 肥厚)；雷諾現象；先兆子癇，妊娠誘引發的高血壓；心肌病；以及動脈閉塞障礙。
在另一種實施方式中，所述疾病是高血壓。 在另一種實施方式中，所述疾病是肺性高血壓。 在另一種實施方式中，所述疾病是肺動脈高壓。 在另一種實施方式中，所述疾病是心力衰竭。 在另一種實施方式中，所述疾病是心臟舒張性心力衰竭。 在另一種實施方式中，所述疾病是心臟收縮性心力衰竭。 在另一種實施方式中，所述疾病是絞痛。 在另一種實施方式中，所述疾病是血栓形成。 在另一種實施方式中，所述疾病是中風。
在另一種實施方式中，所述疾病是與內皮功能障礙有關的疾病(包 括選自動脈粥樣硬化損傷、心肌局部缺血、外周局部缺血、心瓣膜閉 鎖不全、肺動脈高壓、絞痛、凝塊、血管旁通管后的血管并發癥，血
管擴張，血管再滲透(repermeabilisation)和心臟移植的疾病)。
在另一種實施方式中，所述疾病是代謝疾病，其選自X綜合征 (又名代謝綜合征)；糖尿病(包括I型和II型糖尿病)；胰島素抗 藥性；胰島素抗藥性綜合征(包括胰島素受體障礙、 Raboson-Mendenhall綜合征、矮妖精貌綜合征、 Kobber 1 ing-Dunnigan綜合征、Seip綜合征、Lawrence綜合征、 Cushing綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、胰升糖素瘤、原發性醛 甾酮增多癥、生長抑素瘤、脂肪萎縮性糖尿病、p-細胞毒素所誘發 的糖尿病、Grave氏疾病、Hashimoto氏曱狀腺炎和自發性Addison 氏疾病)；葡萄糖耐受不良；糖尿病并發癥(包括糖尿病性壞疽、糖 尿病性關節病、糖尿病性腎病、糖尿病性腎小球硬化、糖尿病性皮膚 病(deramatopathy)、糖尿病性神經病變、夕卜周性糖尿病性神經病 變、糖尿病性白內障、和糖尿病性視網膜病)；高血糖癥；以及肥 胖。
在另一種實施方式中，所述疾病是胰島素抗藥性。 在另一種實施方式中，所述疾病是腎病。在另一種實施方式中，所述疾病是中樞神經系統疾病，其選自癡
呆，包括血管性癡呆和AIDS誘發的癡呆；脊髓外傷，頭外傷；外傷性 腦損傷；低血糖性神經元損傷；顱腦外傷；大腦梗塞；腦血管意外； 注意力障礙；慢性退化障礙，包括阿爾茨海默氏病；帕金森氏病，包 括自發性和藥物誘發的帕金森氏病；肌萎縮性側索硬化；肌萎縮性脊 髓側索硬化(amyolateral sclerosis );亨廷頓氏病，包括亨廷頓氏 舞蹈病；肌肉痙攣以及與肌肉痙攣有關的障礙，包括戰栗，癲癇，驚 厥；多動腿綜合征；多發性硬化；Creutzfeld-Jacob疾病；睡眠障礙， 包括發作性睡病；認知障礙，包括與精神分裂癥有關的認知障礙；精 神病，精神分裂癥；物質戒斷，包括物質例如鴉片劑，煙堿，香煙制 品，酒精，苯二氮雜革，可卡因，鎮靜劑，安眠藥的戒斷；焦慮，包 括廣泛性焦慮癥，社會性焦慮癥，驚恐障礙，創傷后應激障礙和強迫 性障礙；注意力缺陷/多動障礙，行為障礙；情緒障礙，包括抑郁，狂 燥，雙相情感障礙；三叉神經痛，聽力損失，耳鳴，嘔吐，腦水腫， 遲發性運動障礙；以及偏頭痛，包括偏頭痛。
在另一種實施方式中，所述疾病是阿爾茨海默氏病。
在另一種實施方式中，所述疾病是帕金森氏病。
在另一種實施方式中，所述疾病是肌萎縮性脊髓側索硬化。
在另一種實施方式中，所述疾病是大腦栓塞。
在另一種實施方式中，所述疾病是注意力障礙。
在另一種實施方式中，所述疾病是中風。
在另一種實施方式中，本發明進一步包括在腦損傷之后促進機能 恢復的方法。在另一種實施方式中，本發明進一步包括在顱腦外傷之 后促進機能恢復的方法。在另一種實施方式中，本發明進一步包括在 中風之后促進機能恢復的方法(Ren， J. N. ， Finklestein, S. P. ， Tate, B. ， Stephenson, D. T. ， Seeger， T. F.,和Menniti, F. S. The PDE5 inhibitor sildenafil improves functional recovery after middle cerebral artery occlusion in rats: mechanism of action 582.15 Society for Neuroscience, 36th Annual Meeting
622006 )。
在另一種實施方式中，本發明進一步包括促進神經恢復的方法， 包括中風后的神經恢復，例如與冠狀動脈旁路移植(CABG)相關的中 風后的神經恢復；外傷性腦損傷后的神經恢復；腦缺血后的神經恢復， 其中包括與CABG有關的腦缺血；與多發性梗塞性癡呆有關的神經恢 復；以及與CABG后癡呆有關的神經恢復。
在另一種實施方式中，所述疾病是注意力障礙。
在另一種實施方式中，所述疾病是肺部疾病，其選自哮喘；急性 呼吸窘迫；嚢性纖維化；慢性阻塞性肺病；支氣管炎；以及慢性可逆 肺栓塞。
在另一種實施方式中，所述疾病是疼痛。在另一種實施方式中， 所述疾病是急性疼痛。急性疼痛的實例包括與損傷或手術有關的急性 疼痛。在另一種實施方式中，所述疾病是慢性疼痛。慢性疼痛的例子 包括神經痛(包括皰療神經痛以及與外周、癌癥或糖尿病性神經病變 有關的疼痛)，腕管綜合征，背部疼痛(包括與突出或破裂的推間盤 或者腰推小關節畸形，骶骨關節，推旁肌肉或者后縱韌帶有關的疼痛)， 頭疼，癌癥疼痛(包括與胂瘤相關的疼痛例如骨痛，頭痛，面部疼痛
或內臟疼痛)或者與癌癥治療有關的疼痛(包括化療后綜合征，慢性 術后疼痛綜合征，放療后綜合征，與免疫治療相關的疼痛，或者與激 素治療相關的疼痛)，關節炎性疼痛(包括骨關節炎和類風濕性關節 炎疼痛)，慢性術后疼痛，皰疹后神經痛，三叉神經痛，HIV神經痛， 幻肢痛，中風后中樞疼痛，以及與慢性酒精中毒，甲狀腺機能減退， 尿毒癥，多發性硬化，脊髓損傷，帕金森氏病，癲癇癥以及維生素缺 乏癥有關的疼痛。在另一種實施方式中，所述疾病是傷害性疼痛(包 括來自中樞神經系統外傷，拉傷/扭傷，燒傷，心肌梗死和急性胰腺炎 的疼痛，手術后疼痛(任意種類手術操作后的疼痛)，外傷后疼痛， 腎絞痛，癌癥疼痛和背部疼痛)。在另一種實施方式中，所述疾病是 與炎癥有關的疼痛(包括關節炎疼痛(例如骨關節炎和類風濕性關節 炎疼痛)，強直性脊柱炎，內臟疼痛(包括炎性腸病，功能性腸紊亂，胃食管反流，消化不良，腸易激綜合征，功能性腹月經困難合癥，Crohn 氏病，回腸炎，潰瘍性結腸炎，月經困難，膀胱炎，胰腺炎和骨盆痛)。 在另一種實施方式中，所述疾病是肌肉-骨骼障礙所產生的疼痛(包括 肌痛，纖維肌痛，脊推炎，血清陰性(非風濕性)關節病，非關節風 濕病，營養障礙性疾病，糖原分解，多肌炎和化膿性肌炎)。在另一 種實施方式中，所述疾病選自心臟和血管疼痛(包括由絞痛，心肌梗 塞，二尖瓣狹窄，心包炎，雷諾現象，硬化病(scleredoma)和骨骼 肌缺血所引起的疼痛)。在另一種實施方式中，所述疾病選自頭痛(包 括偏頭痛例如有先兆的偏頭痛和沒有先兆的偏頭痛)，從集性頭痛， 緊張型頭痛，混合性頭痛，以及與血管障礙有關的頭痛；口面疼痛， 包括牙痛，耳痛，口灼傷綜合征以及顳下頜肌筋膜疼痛)。
在另一種實施方式中，所述疾病是性功能障礙(包括選自如下的 性功能障礙陽痿(機體性或精神性)；男性勃起功能障礙；陰蒂功 能障礙；脊髓損傷后的性功能障礙；女性性喚起障礙；女性性高潮功 能障礙；女性性交痛障礙；以及女性性心理障礙)。
在另一種實施方式中，所述疾病是男性勃起功能障礙。
在另一種實施方式中，所述疾病是腎臟功能障礙(包括選自如下 的腎臟功能障礙急性腎衰竭，慢性腎衰竭；腎病(例如糖尿病腎病)； 腎小管間質障礙；腎小球病；以及腎炎)。在另一種實施方式中，所 述疾病是選自癌性惡病質；腫瘤轉移和胂瘤形成的癌癥疾病。
在另一種實施方式中，所述疾病是骨質疏松癥。
在另一種實施方式中，所述疾病是胃腸疾病，選自癟嘴食管；肛 裂；腸能動性障礙；腸易激綜合征，Crohn氏病和痔瘡。在另一種實 施方式中，所述疾病是泌尿疾病，選自膀胱活動過度；膀胱出口氣閉； 失禁和良性前列腺肥大。
在另一種實施方式中，所述疾病是皮膚疾病，選自銀屑病；蕁麻 滲和皮膚壞死。
在另一種實施方式中，所述疾病是眼科疾病，選自視網膜疾病； 黃斑變性和青光眼。在另一種實施方式中，所述疾病是硝酸鹽不耐受。 在另一種實施方式中，所述疾病是脫發。
在另一種實施方式中，所述疾病是婦科疾病，選自痛經(原發性
和繼發性)；不孕和早產。在另一種實施方式中，所述疾病是繼發性痛經。
在另一種實施方式中，本發明進一步包括通過給予對象治療有效 量的式(I)到(I-32)的化合物而在對象中引起體重減輕或體重維持的 方法。
G、 對象
本發明的方法和化合物適用于，例如，哺乳動物對象例如人，其 它靈長類(例如猴子、黑猩猩)，伴侶動物(例如，狗、貓、馬)， 家畜(例如，山羊、綿羊、豬、牛)，實驗動物(例如，小鼠、大鼠)， 以及野生和動物園里的動物(例如，狼、熊、鹿)。在一種實施方式 中，所述對象是哺乳動物對象。在另一種實施方式中，所述對象是人。
H、 假設的才幾理
不受具體理論的束綽，假設式(I)到(1-32)的化合物是PDE5酶的 抑制劑。還進一步假設式(I)到(1-32)的化合物抑制了 PDE5酶導致胞 內cGMP水平增加的作用。該胞內cGMP水平的增加減少了胞內的鈣信 號，其會導致血管平滑肌松弛和血壓的降低。
I、 給藥和劑量
一般地，本說明書中所描述的化合物是以抑制PDE5有效的量給藥 的。本發明的化合物通過任意適宜的路線以適于這樣路線的藥物組合 物的形式，并且以計劃治療的有效劑量進行給藥。本領域普通技術人 員使用醫藥領域公知的臨床前和臨床方法可以容易地確定預防或阻止 內科疾病發展或者治療內科疾病所需要的化合物的治療有效劑量。
化合物和/或含有化合物的組合物的給藥制度是基于各種因素的，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫療條件；疾病的嚴重程度； 給藥途徑；以及所使用具體化合物的活性。因此，給藥制度可以廣泛 地變化。約O. 01 mg到約100 mg每kg體重每天左右的劑量水平在上 述疾病的治療中是有效的。在一種實施方案中，式(I)到(I-32)的化合 物的日常總劑量(以單一或者分離的劑量給藥) 一般為約0.01到約 100 mg/kg。在另一種實施方式中，式(I)到(IX)的化合物的日常總劑 量為約0. 1到約50 mg/kg，在另一種實施方式中，為約O. 5到約30 mg/kg(即,mg(I)到(1-32)化合物每kg體重)。在一種實施方式中， 劑量為0. Ol到10mg/kg/天。在另一種實施方式中，劑量為0. l到1.0 mg/kg/天。劑量單元組合物可以含有上述的量或者含有上述量的整除 份數來組成日常劑量。在許多情況下，化合物的給藥將在一天重復多 次(一般不大于4次)。如果需要， 一般可以釆用每天多次劑量來增 加總的日常劑量。
對于口服給藥，組合物可以以片劑的形式提供，其含有0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100、 125、 150、 175、 200、 250和500毫克的活性成分，以用于根 據所要治療的患者的癥狀調節劑量。藥物一般含有約0. Olmg到約500 mg的活性成分，或者在另一種實施方式中，含有約1 mg到約100 mg 活性成分。在恒速輸液的靜脈給藥中，劑量的范圍可以為約0. 1到約 10 mg/kg/分鐘。
J、藥物制備中的用途
在一種實施方式中，本發明包括用作藥物(例如單位劑量片劑或 單位劑量膠囊)的式(I)到(I-32)的化合物。應當理解，所述藥物可以
與一種或多種藥學上可接受的載體和/或其它活性成分結合使用。
在另 一種實施方式中，本發明包括一種或多種式(I)到(1-32)化合 物用作藥物(例如單位劑量片劑或單位劑量膠囊)的用途，所述藥物 用于治療 一種或多種上述治療方法部分所確定的疾病。
在另 一種實施方式中，本發明包括一種或多種式(I)到(1-32)的化合物在制備用于治療高血壓的藥物中的用途。
K、藥物組合物
為了治療上迷疾病，式(I)到(I-32)的化合物可以以化合物本身的 形式進行給藥。或者，也可以給予式(I)到(I-32)化合物的藥學上可接 受的鹽。在另一種實施方式中，式(I)到(I-32)的化合物可以以化合物 本身與化合物本身的一種或多種藥學上可接受的鹽的混合物形式進行 給藥。
在另一種實施方式中，本發明包括藥物組合物。這樣的藥物組合 物包含與至少一種藥學上可接受的載體一起存在的式(I)到(I-32)化 合物。所述載體可以是固體、液體或者二者，并且可以與所述化合物 配制成單位劑量的組合物，例如，片劑，其可以含有0.05%到95%重 量的式(I)到(I-32)的化合物。式(I)到(I-32)的化合物可以與作為靶 向藥物載體的適宜的聚合物偶合。還可以存在其它藥理學活性物質。
式(I)到(1-32)化合物可以通過任意適宜的路線進行給藥，優選以 適于這樣的路線的藥物組合物的形式，并且以計劃治療的有效劑量進 行給藥。式(I)到(I-32)的化合物和組合物，例如，可以口服、直腸、 腸胃外或局部給藥。
固體劑型的口服給藥可以例如，以不連續的單元的形式進行，所 述不連續的單元例如硬或軟膠嚢、丸劑、扁嚢劑、錠劑或片劑，其各 自含有預定量的至少一種本發明的化合物。在另一種實施方式中，所 述口服劑型可以是粉劑或顆粒劑形式的。在另一種實施方式中，所述 口服劑型是舌下的，例如，錠劑。在這樣的固體劑型中，式(I)到(1-32) 的化合物通常是與一種或多種助劑結合的。在膠嚢、片劑或丸劑的情 況下，所述劑型還可以包含緩沖劑或者可以用腸包衣制備。
在另一種實施方式中，口服給藥可以是液體劑型。用于口服給藥 的液體劑型包括，例如，藥學上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖 漿劑和酏劑，其含有本領域常用的惰性稀釋劑(例如水)。這樣的組 合物還可以包括助劑，例如潤濕劑、乳劑、懸浮劑、調味劑(例如，
67甜味劑)和/或芳香劑。
在另一種實施方式中，本發明包括腸胃外劑型。"腸胃外給藥，， 包括，例如，皮下注射、靜脈注射、腹膜內注射、肌肉注射、胸骨內 注射和注入。可注射制劑(例如，無菌可注射水性或油性懸浮劑)可 以根據公知技術使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑進行配制。
在另一種實施方式中，本發明包括局部劑型。"局部給藥"包括， 例如，經皮給藥，例如通過經皮貼劑或離子電滲裝置給藥，眼內給藥， 或者鼻內或吸入給藥。局部給藥的組合物還包括，例如，局部凝膠劑、 噴霧劑、軟骨劑和霜劑。局部制劑可以包括提高活性成分通過皮膚或 其它作用區域的吸收或滲透的化合物。當本發明的化合物通過經皮裝 置給藥時，給藥將使用存儲和多孔膜類型或者固體基質品種的貼劑完 成。適于眼部局部給藥的制劑包括，例如，滴眼劑，其中本發明的化 合物被溶于或者懸浮于適宜的栽體中。對于鼻內給藥或吸入給藥來說，
式(I)到(I-32)的化合物以溶液劑或懸浮劑的形式從壓力噴霧容器中 被方便地遞送，所述傳遞是通過患者壓握或者泵送而進行的，或者是 作為氣溶膠噴霧劑制劑從壓力容器或噴霧器中使用適宜的拋射劑而傳遞的。
在另一種實施方式中，本發明包括直腸劑型。這樣的直腸劑型可 以是例如栓劑。
還可以使用藥學領域已知的其它載體材料和給藥方式。本發明的 藥物組合物可以通過任何公知的制藥工藝制備，例如有效的制劑和給 藥方法。關于有效制劑和給藥方法的上述考慮因素是本領域中公知的， 并且描述于標準教科書中。藥物的制劑描述在，例如，Hoover ， John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co.， Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman等人編輯,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. ， 1980;以及Kibbe 等人編輯，Handbook of Pharmaceutical Excipients (第 3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999。L、組合物和組合治療
在對上面討論的多種疾病或疾病狀態的治療中，可以單獨使用一 種或多種本發明的化合物，也可以將其與其它治療劑結合使用。本發 明的化合物(復數)和其它治療劑(復數)可以同時(以同一劑型中 或者在分開的劑型中)或連續給藥。因此，在一種實施方式中，本發 明包括在患有或者易于患有上述疾病的患者中治療疾病的方法，其是 通過給予患者治療有效量的一種或多種式(I)到(I-32)的化合物和一 種或多種其它治療劑進行的。在另一種實施方式中，本發明包括一種 藥物組合物，其包含一種或多種式(I)到(I-32)的化合物、 一種或多種
其它的治療劑和藥學上可接受的載體。
例如，在一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物 可以和阿司匹林一起給予。
在一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以與 一種或多種利尿劑聯合給藥。適宜的利尿劑的例子包括雙氫克尿噻 (例如MIC匿IDET"或0RETIC )、雙氬氟噢溱(例如SALUR0N )、 bemetanide (例如BUMEX )、托拉塞米(例如DEMADEX )、甲苯喹 磺唑胺(例如ZAR0X0LYN )、氯噻嗪(例如DIURIL 、 ESIDRIXTMil HYDRODIURIL )、氨苯喋啶(例如DYRENIUM )、利尿酸(例如 EDECRIN )、氯塞酮(例如HYGR0T0N )、呋喃苯胺酸(例如LASIX )、 吲達帕胺(例如L0Z0L )或者氨氯吡脒(例如MIDAMOR 或 MODURETIC )。
在一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與一 種或多種血管緊張素轉化酶抑制劑聯合給藥。適宜的血管緊張素轉化 酶抑制劑的例子包括喹那普利(例如ACCUPRIL )、培哚普利(例如 ACEON )、曱巰病脯酸(例如CAPOTEN )、依那普利(例如VASOTEC )、 ENALAPRILAT 、雷米普利(例如ALTACE )、西拉普利、地拉普利、 福辛普利(例如M0N0PRIL )、佐芬普利、吲哚普利、貝那普利(例 如LOTENSIN )、賴諾普利(例如PRINIVII/m和ZESTRIL )、螺普利、 群多普利(例如MAVIK ) 、 perindep、噴托普利、莫昔普利(例如UNIVASC )、法西多曲、S-烯丙基巰基卡托普利 (S—allymercaptocaptopri 1 )和匹Y犬普利。
在另一種實施方式中，一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以與 一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑聯合給藥。適宜的血管緊張素 11受體阻斷劑的例子包括坎地沙坦(例如AT AC AND )、依普羅沙坦(例 如TEVETEN )、伊貝沙坦(例如AVEPRO )、洛沙坦(例如COZAAR )、
奧美沙坦、奧美沙坦酯(例如benicartm)、他索沙坦、替米沙坦(例
如MICARDIS )、纈沙坦(例如DIOVAN )、佐拉沙坦、FI-6828K、 RNH-6270、 UR-7198、 Way-126227、 KRH-594、 TAK-536、 BRA-657和 TA-606。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種鈣通道阻斷劑聯合給藥。適宜的鈣通道阻斷劑的例子包括 硝苯吡啶(例如ADALATTm， ADALAT CCTm和PROCARDIA )、異搏定(例 如CALAN"1、 COVERA-HSTM、 ISOPTIN SlT和VERELAN )、地爾硫革(例 如CARDIZEM CARDIZEM CDTM、 CARDIZEM LA 、 CARDIZEM SR 、 DILACORTM、 TIAMATETm和TIAZAC )、伊拉地平(例如訓acirctm和DYNACIRC CR )、 氨氯地平(例如NORVASC )、非洛地平(例如PLENDIL )、尼索地
平(例如sulartm)、節普地爾(例如vascortm)、伐尼地平、丁氯維
地平、樂卡地平、dilitiazem和NNC-55-0396。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種P阻斷劑聯合給藥。適宜的P阻斷劑的例子包括噻嗎洛 爾(例如BLOCARDEN )、卡替洛爾(例如CARTROL )、卡維地洛(例 如COREG )、萘羥心安(例如CORGARD )、心得安(例如INNOPRAN XL )、倍他索洛爾(例如kerlonetm)、噴布洛爾(例如LEVATOLTM)、
美托洛爾(例如lopressortm和toprol-xl )、氨酰心安(例如
TENORMIN )、心得靜(例如VISKENTm)和比索洛爾。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-3"的化合物可以與 一種或多種cc阻斷劑聯合給藥。適宜的ot阻斷劑的例子包括哌唑嗪、 喹唑溱(例如CARDURA )、酚千明(例如DIBENZYLINE )、特拉唑
70，秦(例如HYTRIN ) 、 CDRI-93/478和CR-2991。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種a-p阻斷劑聯合給藥。適宜的ot-P阻斷劑的例子是柳
胺芐心定(例如normodynetm或trandatetm)。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與 一種或多種醛甾酮受體拮抗劑聯合給藥。適宜的醛甾酮受體拮抗劑 的例子包括依普利酮(例如INSPRA )或螺甾內酯(例如ALDACTONE )。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與 一種或多種腎素抑制劑聯合給藥。適宜的腎素抑制劑的例子包括阿 利吉侖(SPP 100) 、 SPP-500/600和YS-004-39。
在另一種實施方式中，一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以與 一種或多種中樞性抗腎上腺素劑聯合給藥。適宜的中樞性抗腎上腺素 劑的例子包括曱基多巴(例如ALDOMET )、可樂寧(例如CATAPRES"4 或CATAPRES-TTS )、胍法新(例如TENEX )和胍那千(例如WYTENSIN )。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種糖苷/正性肌力劑聯合給藥。適宜的糖苷/正性肌力劑的例 子是地高辛(例如LANOXIN )。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-3"的化合物可以 與一種或多種人B型鈉尿肽例如(hBNP)奈西立肽(例如NATRECOR ) 聯合給藥。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種有機硝酸鹽或NO給體聯合給藥。"氧化氮給體"是指給 出、釋放和/或直接或間接轉移一氧化氮物質，和/或刺激氧化氮或內 皮細胞衍生的松弛因子(EDRF)在體內的內源性產生，和/或提高體內 氧化氮或EDRF的內生水平的化合物。其還包括作為氧化氮合成酶底物 的化合物。適宜的氧化氮給體的例子包括S-亞硝基硫醇、亞硝酸鹽、 硝酸鹽、N-氧代-N-亞硝胺、SPM 3672、 SPM 5185、 SPM 5186和它們 的類似物、硝普酸鈉、硝酸甘油、消心痛、單硝酸異山梨糖醇、脈心 導敏、SIN-1和氧化氮合成酶多種同工酶的底物。在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種可溶性鳥苷酸環化酶活化劑("sGCa")聯合給藥。適宜 的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑的例子是BAY-41-8543。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種緩激肽聯合給藥。
在另一種實施方式中，一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以與 一種或多種中性肽鏈內切酶抑制劑聯合給藥。適宜的中性肽鏈內切酶 抑制劑的例子包括奧馬曲拉、法西多曲、mixanpril、山帕曲拉、 Z13752A。
在另一種實施方式中，一種或多種式(I)到(I-3"的化合物可以與 一種或多種內皮素拮抗劑聯合給藥。適宜的內皮素拮抗劑的例子包括 ambrisentan、達盧生坦、J-104132、 SPP-301、 TBC-3711、 YM-62899、 YM-91746和BMS-193884。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑聯合給藥。適 宜的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的例子包括氟伐他汀 (例如LESCOI/m)、阿托伐他汀(例如LIPITOR )、洛伐他汀(例如 ALT0C0IT或MEVACOR )、普伐他汀(例如PRAVACHOL )、舒伐他汀 (例如crestortm)和辛伐他汀(例如z0c0rtm)。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與煙酸或者一種或多種煙酸衍生物聯合給藥。適宜的煙酸或煙酸衍生
物的例子包括niacortm、 niaspantm、 nicolaiT和slo-niacin 。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與一種或多種纖維酸衍生物聯合給藥。適宜的纖維酸衍生物的例子包
括氯貝丁酯(例如ATROMID-S )、吉非羅齊(例如LOPIDTM)和非諾
貝特(例如tricortm)。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種膽汁酸螯合劑聯合給藥。適宜的膽汁酸螯合劑的例子包 括考來替泊(例如COLESTID )，考來烯胺(例如LOCHOLEST 、 PREVALITE 、 QUESTRAN 和QUESTRAN LIGHT )、考來維侖(例如 WELC亂tm)。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種膽固醇吸收抑制劑聯合給藥。適宜的膽固醇吸收抑制劑的 例子是依替米貝(例如zetiatm)。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種膽固醇酯轉運蛋白抑制劑聯合給藥。適宜的膽固醇酯轉運 蛋白抑制劑的例子是托徹普。
在另一種實施方式中，一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以與 一種或多種頂端鈉依賴性膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑聯合給藥。適宜 的頂端鈉依賴性膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑包括SD-5613、 AZD7806 和264W94。
在另 一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(1-32)的化合物可以與 一種或多種ct葡萄糖苷酶抑制劑聯合給藥。適宜的a葡萄糖苷酶抑制 劑的例子包括米格列醇(例如glysettm)和阿卡波糖(例如PRECOSE )。
在另一種實施方式中，一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以與 一種或多種雙胍聯合給藥。適宜的雙胍的例子包括羅格列酮(例如 AVANDAMET )和二曱雙胍(例如GLUCOPHAGET"和GLUCOPHAGE XR )。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種胰島素聯合給藥。適宜的胰島素的例子包括 HUMALOG 、 HUMALOG 50/50 、 HUMALOG 75/25 、 HUMULIN 50/50 、 HUMALIN 75/25 、 HUMALIN LTM、 HUMALIN N 、 HUMALIN RTM、 HUMALIN R U-500TM、 HUMALIN UTM、 ILETIN II LENTETM、 ILETIN II NPHTM、 ILETINII REGULAR 、 LANTUS 、 NOVOLIN 70/30 、 NOVILIN N 、 NOVILIN R 、 NOVOLOG 、 VELOSULIN BlT和EXUBERA 。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種氯茴苯酸(meglitnides )聯合給藥。適宜的氯茴苯酸的 例子包括瑞格列奈(例如PRANDIN )和那格列奈(例如STARLIX )。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與 一種或多種磺酰脲聯合給藥。適宜的磺酰脲的例子包括格列美脲
(例如AMARYI/m)，格列本脲(例如DIABETATm、 GLYNASE PRESTABl MICRONASE )和格列吡溱(例如GLUC0TR0I/m和GLUC0TR0L XL )。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種漆唑烷二酮聯合給藥。適宜的噻唑烷二酮的例子包括吡 格列酮(例如ACTOS )和羅格列酮(例如AVANDIA )。
在另一種實施方式中， 一種或多種式(I)到(I-32)的化合物可以 與一種或多種oc-2-5配體聯合給藥。適宜的a-2-5配體的例子包括 加巴噴丁、普瑞巴林(例如LYRICA ) 、 [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基) 雙環[3. 2. 0]庚-6-基]乙酸、3- (1-氨基曱基-環己基曱 基)-4H-[1， 2， 4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S，4S)-(l-氨基甲基-3，4-二甲基-環戊基)-乙酸、(la，3 oc ， 5 a ) - (3-氨基-甲基-雙環[3. 2, 0]庚-3-基) - 乙酸、(3S， 5R) -3-氨 基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)_3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S， 5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸、(2《45)-4-(3-氯代苯氧基)脯氨酸(praline)和(2《45)"-(3-氟代芐基)脯氨酸
(praline )。
M、試劑盒
本發明進一步包括適用于執行上述治療或預防方法的試劑盒。在 一種實施方式中，所述試劑盒以足夠實施本發明方法的量，含有包含 一種或多種本發明化合物的第 一劑型和所述劑型的容器。
在另一種實施方式中，本發明的試劑盒包含一種或多種式(I)到(I-32)的化合物和血管緊張素轉化酶抑制劑。
在另一種實施方式中，本發明的試劑盒包含一種或多種式(I)到 (I-32)的化合物和血管緊張素II受體拮抗劑。
在另 一種實施方式中，本發明的試劑盒包含一種或多種式(I)到 (1-32)的化合物和醛甾酮受體拮抗劑。
在另一種實施方式中，本發明的試劑盒包含一種或多種式(I)到 (1-32)的化合物和NO給體。
N、化合物的制備 絲
本文中所使用的起始原料是可購得的或者其可以通過本領域普通 技術人員已知的常規方法(例如標準參考書如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,第I—VI巻(Wiley-Interscience出版)中所公 開的方法)制備。
本發明的化合物可以使用以下詳述的 一般合成流程和實驗方法所 舉例說明的方法進行制備。提供一般合成流程的目的是為了舉例說明， 而不是用于進行限制。流程1
H2N
CI
B0C2O
BocHN
CI
nBuLI 然后P
BocHN
川
NH2R8
BocHN
CI
酸
CIC(0)C02Et 'NR3,加熱一 或者 草酸， H30+
POCI3 nPrCN,回流
或者 (C05l)2, DMF,
CH2CI2, rt
C Ci
NHX6(Y6-R6)
ArB(OH)2 Pd0
流程1概括了制備式I的7-芳基吡啶并[3，4-b]吡溱的一般步驟。 起始原料是可商購獲得的6-氯代吡啶-3-氨II。對6-氯代吡啶-3-氨II進行保護，例如通過用試劑如重碳酸二叔丁酯、(2E)-U(叔丁氧 基羰基)氧基]亞氨基)(苯基)乙腈和苯基叔丁基碳酸酯對其進行處理， 從而將其轉化成6-氯代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯ni。該反應是在溶 劑例如二氧六環、四氫呋喃、水、乙酸乙酯和二氯甲烷中，在存在或 不存在無機堿例如碳酸鉀或碳酸氬鈉或者有機堿例如三乙胺、4-甲基 嗎啉、吡啶或《薩二異丙基乙胺的情況下，在室溫到110"C的溫度范 圍內進行的。
通過金屬化然后用親電氟源進行淬滅，將6-氯代吡啶-3-基氨基
76甲酸叔丁酯III轉化成6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯IV。 鋰化是通過用有機鋰例如正丁基鋰或叔丁基鋰，在存在或不存在 添加劑例如《乂#: ^-四甲基乙二胺的情況下，在溶劑例如二乙醚或 四氫呋喃中，在-80。C到OC的溫度范圍內處理6-氯代吡啶-3-基氨基 甲酸叔丁酯III而進行的。適宜的親電氟源包括N-氟代雙苯磺酰胺。
在6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯IV上加成伯胺和苯 甲胺從而獲得式V的胺。該轉化是通過用胺在溶劑例如乙醇、異丙醇、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二氧六環和二氯乙烷中，在存 在或不存在無機堿例如碳酸鉀或碳酸氬鈉或者有機堿例如三乙胺、4-甲基嗎啉、吡啶或"f 二異丙基乙胺的情況下，在室溫到iior的溫 度范圍內處理IV而實現的。通過在標準條件下除去氨基曱酸酯保護基 團，將式V的胺轉化成式VI的二胺，所述標準條件如Green, T. , Wuts， P. 尸rofe"http://^ Croups //7 。jrga/2/c分"f力es/s, John Wiley & Sons, INC,第二版，1991，第309-405頁中所描述的。
使用各種反應方式將式VI的二胺轉化成式VII的二酮。在一個方 式中，該轉化是通過在草酸和催化量的無機酸例如HC1的存在下回流 VI的水溶液而實現的。代替地，這種到式VII結構的轉化是通過在有 機堿例如三乙胺、4-甲基嗎啉或《^二異丙基乙胺的存在下在(TC下 向VI的溶液中加入氟氧乙酸曱酯或草酰氯，然后加熱到室溫或者溶劑 的回流溫度而實現的。適宜的溶劑包括甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷， 二氧六環或四氬p夫喃。
式vni的氯代亞胺酯是通過許多方法制備的。在一個程序中，將
VII的二酮在氯氧膦和相轉移催化劑例如四乙基氯化銨的存在下加熱
到回流溫度。該反應的適宜溶劑包括丙腈或乙腈。在代替的程序中，
VII的氯代亞胺酯的形成是通過在適宜的溶劑例如二氯曱烷，四氫呋 喃或二氧六環中溶解VII并且將其用草酰氯在催化量的二甲基甲酰胺 的存在下，在(TC到室溫之間進行處理而實現的。
式IX的6-氨基吡溱酮是通過在有機堿例如三乙胺、4-甲基嗎啉
或^舲二異丙基乙胺的存在下，在ox:到室溫的溫度范圍內，通過向氯代亞胺酯nil中加成多種伯胺和仲胺而制備的。適宜的溶劑包括二 氯甲烷，四氫呋喃和二氧六環。期望的式i的蝶啶酮的形成是通過氯
化物IX和適宜硼酸之間的標準鈀催化Suzuki偶合而制備的，如 Miyaura， N. ， Suzuki, A; C/ e邊i er. 1995，夕乂 2457-2483中所迷。 在期望的硼化物、無機堿例如碳酸鈉或碳酸銫和鈀(O)源例如醋酸鈀 (II)或四(三苯基膦)鈀的存在下，將氯化物IX在適宜溶劑例如四氫呋 喃或二氧六環中的溶液加熱到回流，從而得到式I化合物。
流程2
流程2概括了 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯III到式V的胺 的代替轉化方式。
通過金屬化然后用親電碘源淬滅，將6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸 叔丁酯III轉化成6-氯代-4-碘代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯X。鋰化 是通過用有機鋰例如正丁基鋰或叔丁基鋰，在存在或不存在添加劑例 如《7V;7r，^-四甲基乙二胺的情況下，在溶劑例如二乙醚或四氫呋喃 中，在-80。C到0。C的溫度范圍內處理6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁 酯III而實現的。適宜的親電碘源包括分子碘和l-碘代吡咯烷-2，5-二酮。在6-氯代-4-碘代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯IV上加成伯胺和 苯甲胺獲得式V的胺。
式X的胺是通過Ley， S. ， Thomas, A.;麵e『./i^. W. 2003， "， 5400-5449中所描述的標準偶合技術轉化成式V的二胺的。 在期望的胺，堿例如碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或叔丁醇鈉以及具有配 體的鈀和/或銅源的存在下，在室溫到回流的溫度范圍內，攪拌碘化物 X在適宜溶劑例如四氫呋喃、二氧六環、曱苯、苯、N，N-二甲基甲酰
胺、異丙醇、乙醇或丙腈中的溶液。適宜的鈀源包括乙酸鈀(n)、四(三
苯基膦)鈀、二氯代[1， 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成 物和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)。適宜的配體包括三苯基膦、三-2-呋喃基膦、4，5-雙(二苯基膦)-9-9-二甲基占噸、三環己基膦、叔丁基 膦和2，2'-雙(二苯基膦)-l，r-聯萘。適宜的銅源包括乙酸銅(II)， 石輿化銅(I)和氯化銅(I)。
流程3概括了式VI的二胺吡咬轉化到式IX的氨基取代吡溱酮的 一鍋法程序。
將吡啶VI溶于溶劑例如二氯甲烷，四氫呋喃或二氧六環中并且冷 卻到(TC。用草酰氯處理混合物，并且使其慢慢升溫到室溫。 一般將 反應物混合4-24小時。然后將反應混合物冷卻到0°C，用有機堿例如 三乙胺，4-曱基嗎啉或A^二異丙基乙胺進行處理，接著加成所需的 伯胺或仲胺，導致期望的式IX胺的分離。
流程4
BocHN
Cl
nBuLI 然后F+
然后nh2r8 BocHN
CI
草酸
h30+
iii v vii
流程4概括了 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯III到式VII的 二酮的代替轉化方式。
通過金屬化然后用親電氟源淬滅以及用伯胺或苯甲胺置換氟，將 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯III轉化成式V的胺。
鋰化是通過用有機鋰例如正丁基鋰或叔丁基鋰，在存在或不存在 添加劑例如MM jV A^-四甲基乙二胺的情況下，在溶劑例如二乙醚或
四氫呋喃中，在-80"c到ox:的溫度范圍內處理6-氯代吡啶-3-基氨基
79
流程3
1) (COCI)2 CH2C(2, 0oC— rt
2) 冷卻到0°C
加入有;tM^
R—N N甲酸叔丁酯in而實現的。適宜的親電氟源包括N-氟代雙苯磺酰亞胺。
在6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯上加成伯胺和苯甲 胺獲得了式V的胺。該轉化是通過用胺在溶劑例如乙醇、異丙醇、二 甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二氧六環和二氯乙烷中，在存在 或不存在無機堿例如碳酸鉀或碳酸氬鈉或者有機堿例如三乙胺、4-曱
基嗎啉、吡啶或"^二異丙基乙胺的情況下，在室溫到iior;的溫度
范圍內處理粗6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯而實現的。
式V的胺是通過用草酸和其它的質子酸例如鹽酸，在25C到110 。C的溫度范圍內，或者以方案1中所詳述的多步方式進行處理，從而 轉化成式VII的二酮。
化合物實施例
以下舉例說明了式(I) - (1-32)的各種化合物的合成。本發明的其 它化合物可以使用這些實施例中例舉的方法制備，單獨或者與本領域 中公知的技術結合。
7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶 并[3，4-b]哌溱-2(lH)-酮
步驟l: 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制備。 在回流下，將5-氨基-2-氯代吡咬(30. 94 g， 236 mmol， Aldrich) 和二碳酸二叔丁酯(65. 36 g, 299 mmol, Aldrich)在1， 4-二氧六環 (300 mL)中的溶液攪拌20小時。加入額外的二碳酸二叔丁酯(8. 30 g，
實施例138 mmol)并且將反應物在回流下攪拌7小時。反應物冷卻到室溫并且 傾倒入水中。分層，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗涂， 通過硫酸鎂千燥，并且減壓除去溶劑，從而得到褐色油狀物。將該油 狀物用二乙醚研磨并過濾，從而以茶色固體的形式得到6-氯代吡啶 -3-基氨基曱酸叔丁酯(49. 84 g， 92%的產率)。^NMR (CDCU 5 8.24 (m， 1H)， 7.96 (1H), 7.27 (1H), 6.65 (1H) , 1.51 (9H)。
步驟2: 6-氯-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制備。 在30分鐘的時間段內，向-63。C的6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔 丁酯(24.99 g， 109. 3 mmol)和TMEDA (39 mL， 260. 0 mmol， Aldrich) 的二乙醚(700 mL)溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(193 mL， 308.8 mmol， Aldirch)，同時將反應溫度保持在-60。C到-50。C 。加入 完成之后，在-6(TC下將反應物繼續攪拌IO分鐘，然后加熱到-10。C并 且在-25。C到-10。C攪拌2. 0小時。將反應物冷卻到-60C加入N-氟 ^雙苯磺酰亞胺(53. 49 g， 169. 6mmo1， Aldrich)的四氫呋喃(155 mL) 溶液，同時保持溫度低于-50'C 。隨著加入發生沉淀并且攪拌變得困難。 然后在1小時內使反應物緩慢升溫至0匸。用飽和氯化銨溶液(400 mL) 淬滅反應。分層，用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合 并的有機層，通過硫酸鎂進行千燥，并且在減壓下除去溶劑，從而得 到油狀褐色固體。使用20%乙酸乙酯/己烷，使所述材料通過硅膠柱。 以黃色固體的形式獲得了 6-氯代-4-氟代吡啶-3基氨基曱酸酯。 (15. 88g， 59%的產率)。丄H ■ (CDC13) 5 9.09 (1H) ， 7.12 (1H)， 6. 55 (1H) , 1. 54 (s， 9H)。
歩驟3: 6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁 酯的制備。
81在回流下，將6-氯代-4-氟代吡啶-3基氨基甲酸叔丁酯(11. 96 g， 48. 5mmol)和2-正丙氧基乙胺(11.8mL， 97.2mmo1, TCI)的乙醇(120 mL)溶液攪拌22小時。將反應物冷卻到室溫并且減壓除去溶劑，從而
得到黃色固體，將其與乙醚一起研磨并過濾，以白色固體的形式得到 6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基甲酸酯。(13. 08g， 82% 的產率)。丄H腿(CDCh) 5 7.92 (1H) ， 6.54 (1H) , 5.77 (1H)， 5. 11 (1H) , 3. 65 (2H) ， 3. 44 (2H) ， 3. 34-3. 29 (2H) ， 1. 65-1. 56 (2H)， 1.49 (9H)， 0.94 (3H)。
步驟4: 6-氯-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺的制備。
O
用4NHC1的1，4-二氧六環(100mL)溶液處理6-氯-4-[ (2-丙氧基 乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯(7. 08 g， 21.4 mmol)的1， 4-二 氧六環(20mL)溶液，并且在室溫下攪拌一小時。反應物在乙酸乙酯和 飽和碳酸氳鈉溶液之間分配。分層，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗 滌合并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，并且在減壓下除去溶劑，從 而以褐色油狀物的形式得到6-氯代-N4- (2-丙氧基乙基)吡啶-3， 4-二 胺。(4. 93g， 100%的產率)。^NMR (CDCh) 5 7.63 (1H) ， 6.45 (1H)，4.67 (1H)， 3.67 (2H), 3.43 (2H) ， 3.32-3.27 (2H) ， 2.92 (2H)， 1.64-1.55 (2H), 0.93 (3H)。
步驟5: 3， 7-二氯-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) 二 酮的制備。
<formula>formula see original document page 83</formula>
用氯氧乙酸曱酯(l. 1 mL， 11.7mrno1, Aldrich)處理0t:的6-氯 代-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2. 80 g， 12.2 mmol)和二異丙 基乙胺(4. 6mL， 25. 7 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，使其升溫至室 溫并且攪拌四小時。用二氯曱烷稀釋反應物并且用飽和碳酸氫鈉溶液 洗滌，通過硫酸鎂進行干燥，并且減壓除去溶劑。將殘余物溶于曱苯 (30 mL)中并且在105。C下加熱四小時。減壓除去溶劑，將所產生的固 體放入二氯甲烷(IOO mL)中，并且用草酰氯(2. 1 mL， 24.1 mmol)和 DMF (3滴)進行處理。反應物在室溫下攪拌6小時。減壓除去溶劑， 從而得到褐色固體。使用70%的乙酸乙酯/己烷，將其通過硅膠柱， 從而以白色固體的形式得到3， 7-二氯-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并 [3， 4-b〗吡嚷-2(1H)-酮。(2. 44g，66。/。的產率)？HNMR (CDCU 5 8.78 (1H) ， 7. 59 (1H) ， 4. 40 (2H) ， 3. 80 (2H) ， 3. 35 (2H) ， 1. 52-1. 46 (2H), 0.82 (3H)。
步驟6: 7-氯-3-(哌溱-1-基)-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b〗 吡"秦-2(lH)-酮。在室溫下，將3,7-二氯-1-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪 -2(lH)-酮(193 mg， 0. 64mmo1)，旅溱(118mg, 0. 91mmo1, Aldrich) 和三乙胺(0.15mL， 1. 07 mmol)的THF (3 mL)溶液攪拌一個小時。反 應物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分層，用乙酸乙酯萃取水層。用 鹽水洗滌合并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，并且在減壓下除去溶 劑，從而得到褐色油狀物。使用80-100 %的乙酸乙酯/己烷，將其通 過硅膠柱，從而得到7-氯-3-(哌嗪-l-基)-1-(2-丙氧基乙基)吡啶并 [3, 4-b]吡"秦-2(1H)-酮。(183 mg， 72%的產率)。
步驟7: 7-(6-曱氣基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-l-基)-l-(2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮的制備。
用四(三苯基膦)鈀(O) (19 mg， 0.016 mmol， Strem)處理7-氯 -3-(哌嗪-l-基)-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]他嗪-2(lH)-酮 (72 mg， 0. 18 mmol)的1，4-二氧六環(2. 5 mL)溶液，并且在室溫下攪 拌五分鐘。加入溫暖的2-曱氧基-5-吡啶硼酸(41 mg， 0. 27 mmol, Frontier)的乙醇(O. 5 mL)溶液和2.0 M的碳酸鈉水溶液(1.5 mL)。 將混合物回流2. 0小時，通過硅藻土趁熱過濾，減壓濃縮濾液。殘余 物在乙酸乙酯和水之間進行分配，分層。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽 水洗滌合并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，減壓濃縮，并且使用2 %的甲醇/二氯甲烷，將其通過硅膠柱。減壓濃縮級分并用乙醚研磨。 以粉紅色粉末的形式獲得7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮。1H纖(CDC13) 5 (8. 77 - 8. 74 (2H) ， 8. 27 - 8. 23 (1H) ， 7. 64
(1H), 6.85 (1H), 4.42 (2H) ， 4.00 - 3.95 (7H) ， 3.79 (2H) , 3.37 (2H), 3.07 - 3.03 (4H) , 1.53 - 1.46 (2H) , 0.78 (3H);匪S m/z 425.2293 (計算值M+H， 425.2296)。
3- [ (1S， 4S) -2， 5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚-2-基]-7- (6-曱氧基吡啶 -3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用(1R， 4R)-2， 5-二氮雜雙 環[2. 2. l]庚烷進行制備。
力NMR (CDC13) 5 8. 74 — 8. 70 (2H) , 8. 41 — 8. 22 (1H) , 7. 59
(1H)， 6.84 (1H), 4.39 (2H) ， 4.00 (3H) ， 3.85 - 3.73 (5H) ， 3.37 (2H) ， 3. 17 (2H) ， 1. 87 - 1. 76 (2H) ， 1. 54 - 1. 47 (3H), 0. 87 - 0. 76 (4H);畫S / 々437. 2316 (計算值M+H， 437.2296)。
7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并 [3，4-b]吡溱-2(1H)-酮。
按照實施例1中的描迷，在步驟6中使用嗎啉進行制備。
實施例3<formula>formula see original document page 85</formula>力賺(CDC13) S 8. 77-8. 75 (2H) ， 8.24 (1H) ， 7.64 (1H) , 6.86 (1H), 4.42 (2H), 4.02-4.00 (7H) ， 3.86-3.83 (4H) ， 3.79 (2H)， 3.36 (2H)， 1.53-1.46 (2H) ， 0.78 (3H);隱S巡々426. 2109 (計 算值M+H, 426. 2136)。
3- (3-羥基哌啶-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用3-羥基哌啶進行制備。 !H腿(CDC13) 5 8.76 (2H) ， 8.28-8.25 (1H) ， 7.65 (1H) ， 6.86 (1H) , 4.43 (2H) , 4.17-4.14 (2H) ， 4.06 (1H) ， 4.01 (3H)， 3.84-3.69 (4H) ， 3.37 (2H) ， 2.84 (1H) ， 1.97-1.92 (1H), 1.88-1.84 (2H)， 1.54-1. 47 (2H) ， 0.78 (3H);HRMS邊/z 440. 2280 (計算值M+H， 440.2292)。
實施例5
<formula>formula see original document page 86</formula>，
3- [4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H) -酮
步驟l: 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制備。 在回流下，將5-^-2-氯代吡啶(30. 94 g， 236 mmo1, Aldrich)和二 碳酸二叔丁酯(65. 36 g， 299 mmol， Aldrich)的1，4-二氧六環(300 mL)溶液攪拌20小時。加入額外的二碳酸二叔丁酯(8. 30 g， 38 mmol) 并且將反應物在回流下攪拌7小時。反應物冷卻到室溫并且傾倒入水 中。分層，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，通過硫 酸鎂干燥，并且減壓除去溶劑，從而得到褐色油狀物。將該油狀物用 乙醚研磨并過濾，從而以茶色固體的形式得到6-氯代吡啶-3-基氨基 曱酸叔丁酯(49. 84 g， 92%的產率)。(49.84 g, 92%的產率)。^ NMR (CDCU 5 8.24 (m, 1H) ， 7.96 (1H) , 7.27 (1H) ， 6.65 (1H) ， 1.51 (9H)。
步驟2: 6-氯-4-氟代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯的制備。 在30分鐘的時間段內，向-63。C的6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔 丁酯(24.99 g， 109. 3 mmol)和TMEDA (39 mL， 260.0 mmo1, Aldrich) 的二乙醚(700 mL)溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(193 mL， 308.8 mmol, Aldirch)，同時將反應溫度保持在-60t:到-50X:。加入 完成之后，在-6(TC下將反應物繼續攪拌IO分鐘，然后加熱到-l(TC并 且在-25。C到-10。C攪拌2. 0小時。將反應物冷卻到-60X:，加入N-氟 代雙苯磺酰亞胺(53. 49 g， 169. 6mmo1， Aldrich)的四氳吹喃(155 mL) 溶液，同時保持溫度低于-50'C。隨著加入發生沉淀并且攪拌變得困難。 然后在1小時內使反應物緩慢升溫至01C。用飽和氯化銨溶液(400 mL) 淬滅反應。分層，用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合 并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，并且在減壓下除去溶劑，從而得到油狀褐色固體。使用20%乙酸乙酯/己烷，使所述材料通過硅膠柱。 以黃色固體的形式獲得了 6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸酯。 (15.88 g， 59%的產率)。^ NMR (CDCU 5 9.09 (1H) ， 7.12 (1H)， 6.55 (1H)， 1.54 (s， 9H)。
步驟3: 6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁 酯的制備。
在回流下，將6-氯-4-氟代吡啶-3基氨基甲酸叔丁酯(11.96 g， 48. 5 mmol)和2-正丙氧基乙胺(ll. 8 mL， 97.2mmo1， TCI)的乙醇(120 mL)溶液攪拌22小時。將反應物冷卻到室溫并且減壓除去溶劑，從而
得到黃色固體，將其與二乙醚一起研磨并過濾，以白色固體的形式得 到6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸酯。(13.08 g， 82%的產率)。屮NMR (CDCU 5 7.92 (1H) ， 6.54 (1H) ， 5.77 (1H)， 5. 11 (1H) ， 3. 65 (2H) ， 3. 44 (2H) ， 3. 34-3. 29 (2H) ， 1. 65-1. 56 (2H)， 1.49 (9H)， 0.94 (3H)。
歩驟4: 6-氯-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3, 4-二胺的制備。用4NHC1的1，4-二氧六環(100mL)溶液處理6-氯-4-[ (2-丙氧基 乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯(7. 08 g， 21.4 mmol)的1， 4-二 氧六環(20mL)溶液，并且在室溫下攪拌一小時。反應物在乙酸乙酯和 飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分層，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗 滌合并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，并且在減壓下除去溶劑，從 而以褐色油狀物的形式得到6-氯-W-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺。 (4.93 g， 100%的產率)。^ NMR (CDCU 5 7.63 (1H) ， 6.45 (1H)， 4.67 (1H), 3.67 (2H) ， 3.43 (2H) ， 3.32-3.27 (2H) ， 2.92 (2H)， 1.64-1.55 (2H)， 0.93 (3H)。
步驟5: 3， 7-二氯-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(lH)-酮的制備。
用氯氧乙酸甲酯(l. 1 mL， 11.7mmo1， Aldrich)處理(TC的6-氯 -N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2. 80 g, 12.2 mmol)和二異丙基 乙胺(4. 6mL， 25. 7 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，使其升溫至室溫 并且攪拌四小時。用二氯曱烷稀釋反應物并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，通過硫酸鎂進行干燥，并且減壓除去溶劑。將殘余物溶于曱苯(30 mL)中并且在105。C下加熱四小時。減壓除去溶劑，將所產生的固體放 入二氯甲烷(IOO mL)中，并且用草酰氯(2. 1 mL， 24. 1 mmol)和DMF (3 滴)進行處理。反應物在室溫下攪拌6小時。減壓除去溶劑，從而得到 褐色固體。使用70%的乙酸乙酯/己烷，將其通過硅膠柱，從而以白 色固體的形式得到3， 7-二氯-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪 -2(lH)-酮。(2.44 g， 66%的產率)。^ NMR (CDC1》5 8.78 (1H)，
897.59 (1H), 4.40 (2H)， 3.80 (2H) ， 3.35 (2H) ， 1.52-1.46 (2H)， 0.82 (3H)。
代替地，步驟3的6-氯-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺到步驟 5的7-氯-1-(2-丙氧基乙基)吡啶[4， 3-b]吡溱-2， 3(1H，4H)-二酮的轉 化可以按照方案4中步驟V到VII的描述使用水性溶劑在一鍋法合成 中進行。
步驟6: 7-氯-3- [4- (2-羥乙基)哌溱-l-基]-1- (2-丙氧基乙基)吡 啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮。
在室溫下，將3，7-二氯-1-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪 -2(1H)-酮(200 mg， 0.66 mmol) , 1-(2-羥乙基)旅漆(117 mg， 0.90 mmol, Aldrich)和三乙胺(O. 27 mL， 1.94 mmol)的THF (3 mL)溶液攪 拌一小時。反應物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分層，用乙酸乙酯 萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，并且在 減壓下除去溶劑，從而得到7-氯-3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮。 (218 mg, 83%的產率)。 !H NMR (CDC13) 5 8. 48 (1H) ， 7. 34 (1H) ， 4. 33-4. 30 (2H) ， 4. 04-4. 00 (4H) ， 3. 76-3. 72 (2H) ， 3. 69-3. 65 (2H) ， 3. 38-3. 34 (2H) ， 2. 67-2. 64 (4H)， 2.62-2.58 (2H) ， 1.55-1.48 (2H) ， 0.87-0.82 (3H)。
步驟7: 3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮的制備。用四(三苯基膦)鈀(O) (19 mg， 0.016 mmol， Strem)處理7-氯 -3- [4- (2-羥乙基)哌喚-l-基]-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡 。秦-2(lH)-酮(218 mg， 0. 55 mmol)的1，4-二氧六環(3. 0 mL)溶液，并 且在室溫下攪拌五分鐘。加入溫暖的2-甲氧基-5-吡啶硼酸(41 mg， 0.27 mmol， Frontier)的乙醇(0. 5 mL)溶液和2.0 M的碳酸鈉水溶 液(1.5 mL)。將混合物回流2. 0小時，通過硅藻土趁熱過濾，減壓濃 縮濾液。殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配，分層。用乙酸乙酯萃 取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，通過硫酸鎂進行干燥，減壓濃縮， 并且使用2. 5%的甲醇/二氯曱烷，將其通過硅膠柱。減壓濃縮級分并 用二乙醚研磨。以粉紅色粉末的形式獲得7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。^ NMR (CDCh) S 8. 77-8.76 (2H) ， 8.24 (1H) ， 7.64 (1H) ， 6.86 (1H) ， 4. 43 (2H) ， 4. 06-4. 03 (4H) ， 4. 00 (3H), 3. 79 (2H) ， 3. 71-3. 67 (2H), 3.37 (2H)， 2.78 (1H) ， 2.72-2.69 (4H) ， 2.66-2.62 (2H)， 1.53-1.46 (2H)， 0.78 (3H); HRMS邊/z 469. 2572 (計算值M+H, 469. 2558)。
實施例63- [3-(羥甲基)哌啶-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡咬并[3, 4-b]吡溱-2 (1H)-酮。
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用哌啶-3 -基曱醇進行制備。 力NMR (CDCU 5 8.69 (1H) ， 8.67 (1H，)， 8.16 (1H) ， 7.56 (1H) , 6. 78 (1H) ， 4. 39-4. 32 (2H) , 3. 94-3. 81 (6H) (4H) ， 3.56-3.52 (1H) ， 3.32 (2H) ， 2.05-1.95 (1H) (1H) ， 1.70-1.62 (2H) ， 1.50-1.41 (3H) ， 0.73 (3H); 454.2419 (計算值M+H， 454.2449)。
3. 79-3. 64 1. 84-1. 78
匪S邊/z
實施例7
{4- [7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代-l- (2-丙氧基乙基)-1， 2-二氬吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯。
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙酸叔 丁酯進行制備。
H NMR (CDCU S 8. 77-8.75 (2H) , 8.24 (1H), 7.64 (1H), 6.86 (1H)， 4.42 (2H)， 4.08 (4H), 4.01 (3H), 3.78 (2H) ， 3.37 (2H), 3.19 (2H), 2.77 (4H) ， 1.53-1.44 (IIH)， 0.78 (3H) 。 HRMS zz /z 539.2949 (計算值M+H, 539.2976)。
實施例8{4- [7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1- (2-丙氧基乙基)-1， 2-二氫吡啶并[3， 4-b]吡"秦-3-基]哌、秦-1-基}乙酸。
用三氟乙酸(2 mL)處理{4-[7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代 -1-(2-丙氧基乙基)-1,2-二氫吡啶并[3，4-b]吡溱-3-基]哌溱-1-基} 乙酸叔丁酯(1741^, 0. 32 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，并且在室溫 下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，用二乙醚研磨，濃縮，在乙酸 乙酯和己烷中重結晶，并且過濾。以白色固體的形式獲得了 {4-[7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-l-(2-丙氧基乙基)-l，2-二氫吡啶并 [3, 4-b]吡嗪-3-基]哌溱-l-基}乙酸。(81 mg， 52%的產率)。
H靈(CD卿5 8.76-8.74 (2H), 8.24 (1H) ， 8.09 (1H) ， 7.02 (1H)， 4.61 (2H)， 4.40 (4H) ， 4.17 (2H) ， 4.02 (3H) ， 3.84 (2H)， 3.61-3.59 (4H)， 3.38 (2H) ， 1.47-1.40 (2H) ， 0.73 (3H) 。 HRMS m/z 483. 2361 (計算值M+H， 483.2350)。
實施例9
, "
3- [ (3S) -4- (2-羥乙基)-3-甲基哌嗪-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶
-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮。按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-((S)-2-曱基哌溱-l-基)乙醇進行制備。
力腿(CDC13) S 8. 77-8. 75 (2H) ， 8.24 (1H), 7.64 (1H) ， 6.86 (1H)， 4.44-4.40 (4H)， 4.00 (3H) ， 3.79 (2H) ， 3.74-3.67 (1H)， 3.63-3.57 (2H) ， 3.41-3.35 (3H) ， 3.04-2.96 (2H) ， 2.76-2.72 (2H) ， 2.53-2.43 (1H) ， 2.41-2.36 (1H) ， 1.53-1.44 (2H) ， 1.17 (3H)， 0.78 (3H)。 HRMS邊/z 483. 2732 (計算值M+H， 483.2714)。
3- [4- (3-羥丙基)-3, 5-二甲基哌喚-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照實施例1中的描迷，在步驟6中使用3-(2，6-二曱基哌嗪-l-
基)丙-l-醇進行制備。
^ NMR (CDC13) 5 8.76-8.75 (2H) ， 8.24 (1H) ， 7.63 (1H) ， 6.86 (1H) ， 4.78-4.73 (2H) ， 4.42 (2H) ， 4.00 (3H) ， 3.97 (1H)， 3.81-3.77 (4H) ， 3.37 (2H) ， 2.93-2.86 (4H) ， 2.70 (2H)， 1.77-1.73 (2H)， 1.53-1.46 (2H) ， 1.23 (6H) ， 0.78 (3H)。醒S邊々 511.3026 (計算值M+H, 511.3027)。
實施例10
實施例11
94<formula>formula see original document page 95</formula>3- [4- (3-羥丙基)哌嗪-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮。
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用3-(哌溱-l-基)丙-l-醇 進行制備。
LH NMR (CDC13) S 8. 78-8. 76 (2H) ， 8.25 (1H) ， 7.65 (1H) ， 6.86 (1H)， 4.42 (2H)， 4.13-4.06 (4H) ， 4.01 (3H) ， 3.86 (2H) ， 3.79 (2H) ， 3.37 (2H)， 2.76 (6H) ， 1.83 (2H) ， 1.53-1.46 (2H) ， 0.78 (3H)。 HRMS瓜A 483. 2747 (計算值M+H， 483.2714)。
3- [4- (2-羥乙基)-1， 4-二氮雜萆-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(l，4-二氮雜革-l-基) 乙醇進行制備。
^ NMR (CDC13) S 8. 75-8. 73 (2H), 8.24 (1H), 7.60 (1H) ， 6.86 (1H)， 4.41 (2H)， 4.13-4.11 (2H) ， 4.05—4.00 (5H) ， 3.78 (2H)， 3.64 (2H)， 3.38 (2H) ， 3.03 (2H) 。2.82—2.76 (4H) ， 2.12 (2H)，
實施例121.54-1.47 (2H) , 0.80 (3H) 。 HRMS zz /z 483. 2720 (計算值M+H 483. 2714)。
7- (4-氯代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-氯代苯基硼酸進行制備。HRMS辺/z 472.2177 (計 算值M+H， 472.2115)。
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-羥基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-羥基苯基硼酸進行制備。HRMS邊/z 454.2456 (計
實施例13
實施例14算值M+H， 454.2454)。
實施例15
7-(4-(二曱基氨基)-2-曱基苯基)-3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡噢-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嚷-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基硼酸進行制備。HRMS邊/z 496.2983 (計算值M+H， 496.3036)。
7- (3-氯代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用3-氯代苯基硼酸進行制備。HRMS邊/z 472. 2095 (計算 值M+H, 472.2115)。
實施例16實施例17
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-曱氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡咬并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-甲氧基苯基硼酸進行制備。HRMS/z7/z 468. 2527 (計 算值M+H, 468.2611)。
7- (2, 4-二氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)士 (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用2，4-二氟代笨基硼酸進行制備。HRMS zzz/z 474.2299 (計算值M+H， 474. 2317)。
實施例18實施例19
7- (4-(乙基磺酰基)苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-(乙基磺酰基)苯基硼酸進行制備。HRMS辺/z 530.2369 (計算值M+H， 530.2437)。
7- (2-氟-3-曱氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸進行制備。HRMS邊/z 486. 2464 (計算值M+H， 486.2516)。
實施例20
實施例213- (4- (2-羥乙基)哌喚-l-基)-7- (4-異丙氧基苯基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-異丙氧基苯基硼酸進行制備。HRMS邁/z 496.2932 (計算值M+H， 496.2924)。
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-1-基)-7- (異喹啉-5-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用異喹啉-5-基-5-硼酸進行制備。HRMS邁/z489. 2621 (計 算值M+H， 489. 2621)。
實施例22
實施例233- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-(羥甲基)苯基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡咬并[3， 4-b]吡喚-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-(羥曱基)苯基硼酸進行制備。HRMS辺/z 468.2537 (計算值M+H， 468. 2611)。
7- (4-乙氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3, 4-b]吡溱-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌*-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-乙氧基苯基硼酸進行制備。HRMS范/z482. 2747 (計 算值M+H， 482. 2767)。
實施例24
實施例257- (4-氟-3-曱基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-氟-3-甲基苯基硼酸進行制備。HRMS邁/z WO. "20 (計算值M+H, 470.2567)。
7- (2， 3-二氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用2, 3-二氟代苯基硼酸進行制備。HRMS辺/z "4. 23% (計算值M+H， 474.2317)。
實施例26
實施例27<formula>formula see original document page 103</formula>
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-對曱苯基吡 啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-曱基苯基硼酸進行制備。HRMS zz /z 452.2651 (計 算值M+H， 452. 2661)。
實施例28
<formula>formula see original document page 103</formula>
7- (5-乙酰基噻吩-2-基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用5-乙酰基噻吩-2-基-2-硼酸進行制備。HRMS邁/z 486.2128 (計算值M+H， 486.2175)。
實施例293- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (3-曱氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酉同
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用3-甲氧基苯基硼酸進行制備。HRMS邊/z 468. 2603 (計 算值M+H， 468.2611)。
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (3-(羥曱基)苯基)士 (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用3-(羥曱基)苯基硼酸進行制備。HRMS邊/z 468. 2550 (計算值M+H， 468.2611)。
實施例30
實施例31<formula>formula see original document page 105</formula>
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基) 吡啶并[3， 4-b]吡、秦-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用吡咬-3-基-3-硼酸進行制備。HRMS忠/z 439. 2361 (計 算值M+H, 439. 2458)。
實施例32
<formula>formula see original document page 105</formula>7- (3-乙氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用3-乙氧基苯基硼酸進行制備。HRMS邁/z482. 2743 (計 算值M+H, 482.2767)。
實施例337- (3-氟-4-曱氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸進行制備。HRMS范/z 486. 2608 (計算值M+H， 486.2516)。
7- (5-氯-2-氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用5-氯-2-氟代苯基硼酸進行制備。HRMS辺/z 490. 1991 (計算值M+H, 490.2021)。
實施例34
實施例353- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-甲氧基-3-甲基苯基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸進行制備。HRMS邁/z 482.2771 (計算值M+H， 482.2767)。
3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-間曱苯基吡 啶并[3，4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用3-曱基苯基硼酸進行制備。HRMS /z//> 452. 2672 (計 算值M+H， 452.2661)。
實施例36<formula>formula see original document page 107</formula>
實施例373- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (2-羥基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步驟7中使用2-羥基苯基硼酸進行制備。HRMS /z /z 454. 2383 (計 算值M+H, 454.2383)。
7- (2-氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌溱-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步驟7中使用2-氟代苯基硼酸進行制備。HRMS邁/z 456. 2417 (計 算值M+H， 456. 2411)。
/i"i， ， O
大化們JO
實施例393- (4-乙基哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡喚-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用1-乙基哌溱進行制備。 LRMS zz/Zz 453. 3(計算值M+H, 453.5)。
1-(1， 2-二氫-7-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡漆-3-基)哌啶-3-甲酰胺
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用哌啶-3-甲酰胺進行制備。 力固R (CDCU S 8. 82 - 8.78 (2H) ， 8.28 - 8.26 (1H) ， 7.69 (1H)， 7.26 (1H)， 6.88- 6.85 (1H) ， 5.67 (1H) ， 4.52 - 4.40 (2H)， 4.23 - 4.18 (1H)， 4.02 (3H) ， 3.90 - 3.71 (4H) ， 3.44 - 3.37 (2H), 2.71 - 2.66 (1H) ， 2.31 - 2.25 (1H) , 1.92 - 1.77 (3H)， 1.60-. 45 (3H)， 0.90 - 0.80 (3H); LRMS邊/z 467. 2 (計算值M+H， 467. 5)。
實施例40實施例41
1- (1， 2-二氫-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1- (2-丙氧基乙基) 吡咬并[3， 4-b]吡，秦-3-基)哌啶-4-甲酰胺
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用哌啶-4-曱酰胺進行制備。 丄H NMR (CDC13) S 8. 78 - 8. 74 (2H) , 8. 28 - 8. 25 (1H) ， 7. 66 (1H)， 6.88 - 6.85 (1H)， 5.58 - 5.53 (2H) ， 4.99 - 4.96 (2H) ， 4.46 -4. 28 (2H) ， 4. 02 (3H) ， 3. 84 - 3. 79 (2H) ， 3. 44 - 3. 37 (2H) , 3. 13 —3.07 (2H)， 2.65 (1H) ， 2.06 — 1.86 (3H) ， 1.56 — 1.47 (3H)， 0.90 - 0.82 (3H); LRMS邁/z 467. 2(計算值M+H， 467.5)。
3- (3-羥基吡咯烷-1_基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用吡咯烷-3-醇進行制備。 ^ NMR (CDCU S 8. 74 - 8. 71 (2H) ， 8. 26 - 8. 23 (1H) ， 7. 61 (1H)，
實施例426. 86 - 6. 84 (1H) , 4. 73 (1H) ， 4. 43 - 4. 01 (9H) ， 3. 79 — 3. 76 (2H)， 3. 40 - 3. 37 (2H) ， 2. 08 (3H) , 1. 57 - 1. 39 (2H) ， 0. 90 - 0. 82 (3H); LRMS歷/z 426. 2(計算值M+H， 426. 5)。
實施例43<formula>formula see original document page 111</formula>3- (4- (2-羥基-2-曱基丙基)哌溱-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用2-甲基-l-(哌喚-l-基) 丙-2-醇進行制備。^ NMR (CDC13) S 8.75 (2H) , 8.24 - 8.22 (1H)， 7.61 (1H)， 6.84 - 6.82 (1H) ， 4.42 - 4.39 (2H) ， 3.99 (7H) ， 3.81 - 3.76 (2H)， 3.38 (2H) ， 3.10 - 3.00 (1H) ， 2.81 - 2.78 (4H)， 2.39 (2H)， 1.53 - 1.46 (2H) , 1.25 (6H) , 0.81-0.75 (3H); L畫 頂A 497.4(計算值M+H， 497.6)。
實施例44<formula>formula see original document page 111</formula>3- (4- ((2S， 3R) -3-羥基丁-2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡噢-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用(2R， 3S)-3-(哌溱-l-基) 丁-2-醇進行制備。HRMS /z /z 497. 4(計算值M+H， 497.6)。
3- (4- ((2R， 3R) -3-羥基丁-2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶 -3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例l中的描述，在步驟6中使用(2R， 3R)-3-(哌溱-l-基) 丁-2-醇進行制備。HRMS zz /z 497. 4(計算值M+H， 497.6)。
實施例46
3-(4-((S)-2-羥丙基)哌溱-1-基)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用(S)-l-(哌嗪-l-基)丙-2-醇進行制備。卞腿(CDCU S 8.76 (2H)， 8.25 (1H), 7.62 (1H)，6. 85 - 6. 82 (1H) ， 4. 71 (2H) ， 4. 43 - 3. 91 (7H) , 3. 80 - 3. 74 (2H)， 3.38 - 3.35 (2H)， 2.83 - 2.80 (2H) ， 2.57 - 2.54 (2H) ， 2.38 -2.29 (2H)， 1.54 - 1.45 (2H) ， 1.32 - 1.25 (5H) ， 0.96 - 0.79 (3H); 隨S邁々483.3(計算值M+H， 483.6)。
實施例47
3-(4-((R)-2-羥丙基)哌溱-l-基)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用(R) -1-(哌喚-l-基)丙-2-醇進行制備。HRMS邁/z 483.3(計算值M+H, 483.6)。
實施例48
3- (4- (3-羥丙基)-1， 4-二氮雜萆-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照實施例1中的描述，在步驟6中使用3-(1，4-二氮雜革-l-基) 丙-l-醇進行制備。HRMS邁/z 497.4(計算值M+H, 497.6)。0、體外試驗
方法l:人血小板PDE5酶抑制閃爍迫近分析法
測試化合物的ICs。可以用采用從人血小板中分離的PDE5酶的體外 試驗來測量。該ICs。是相對于未抑制對照組PDE5酶抑制50%的cGMP 水解為GMP所需測試化合物的濃度。試驗中所使用的PDE5酶可以從人 血小板中通過對Thompson, WJ等人；Biochemistry 18(23)， 5228-5237， 1979 ，如Ballard SA等人；J. Urology 159 (6)， 2164-2171， 1998中所描述方法進行的適當改進而獲得。這樣獲得的 PDE5酶可以用于催化由[3H]cGMP (Amersham Biosciences )到5'核苷 酸[力]GMP的水解。該[3H]GMP與硅酸釔SPA小球(Amersham Biosciences )相結合，并且通過閃爍計數檢測。更準確地說，不同濃 度下測試化合物的效果可以在試驗中通過將化合物與定量的PDE5酶 在底物(cGMP或cAMP,其中未標記的與PH]標記的比例為3:1)的存 在下接觸而進行評價。按照如上所述使用閃爍計數，測定相對的PDE5 酶的活性。然后，計算相對未抑制對照組的總PDE5酶活性的PDE5酶 活性抑制。
PDE5 ICs。試驗96孔孩t量滴定板規格 試劑
緩沖液A: 20 mM Tris-HCl、 5 mM MgCl2、 pH 7.4 緩沖液B:緩沖液A中的2 mg/ml BSA (酶緩沖液) cGMP底物:試驗終濃度為500 nM。
所加入的3H標記底物的量取決于PH]cGMP的具體活性，并且該 cGMP底物是用緩沖液A中的10 mM冷cGMP儲備液稀釋的，試驗中最 終的底物濃度為500 nM。
PDE酶:在緩沖液B中制備。稀釋因子由酶的活性決定。 SPA小球:在dH20中制備的20 mg/ml的懸浮液。陽性對照
2 Ml 100% DMSO
25 nl緩沖液A
25 pi醉
50 底物
50 jil SPA以停止
陰性對照 2 pi 100%廳0 25 pl緩沖液A 25 nl緩沖液B 50 pi底物 50 jil SPA以停止
標準/測試化合物
2 pi標準/測試化合物
25 nl緩沖液A
25 pi醉
50 pi底物
50 SPA以停止
標準儲備液和測試化合物是在100%的DMSO中以5 mM的濃度制 備的。所述化合物在稀釋板上用10點72對數稀釋形式連續地稀釋。 將兩份2^1化合物稀釋液加入到試驗板的孔上。將2^U的100% DMSO 加入到指定的對照孔中。每個孔中都加入25 pl的緩沖液A。在陰性 對照孔中加入25 pl的緩沖液B。在剩余孔中加入25 pl的酶。向各 個孔中都加入50^1的底物。將板密封并且在板振蕩器上在30C下溫 育60分鐘。加入50 ^ SPA小球以停止反應。將板再次密封并且振 蕩15分鐘，從而使珠粒與GMP產物結合。將珠粒放置30分鐘，然后 在NXTTopCount閃爍計數器上讀數。使用板類篩選的曲線擬合程序分 析數據。按照如下方式計算該試驗的百分比抑制率
抑制率(％ )=[(平均最大值-化合物值)/(平均最大值-平均最小 值)]x 100。
IC5。值由酶活性對化合物濃度的S形劑量響應曲線確定。
方法2:代替的人血小板PDE5酶抑制閃爍迫近分析法
測試化合物的IC5。也可以在不同于方法1的代替的體外試驗中測
量，如下所述
PDE5 ICs。試驗96孔微量滴定板規格
試劑
緩沖液A: 20 mM Tris-HCl、 5 mM MgCh、 pH 7.4 緩沖液B:緩沖液A中的2 mg/ml BSA(酶緩沖液) cGMP底物:試驗終濃度為50 nM。所加入的^標記底物的量取決于卩H]cGMP的具體活性，并且其是 在緩沖液A中稀釋的。
PDE酶:在緩沖液B中制備。稀釋因子由酶的活性決定。 SPA珠粒:在dH20中制備的4 mg/ml的懸浮液。
陽性對照
3 nl 100% DMSO
27 pl緩沖液A
30 pl酶
30 pi底物
30 pi SPA以停止
陰性對照 3 jil 100%畫0 27 nl緩沖液A 30 pi緩沖液B 30 nl底物 30 fil SPA以停止
標準/測試化合物
3 pi標準/測試化合物
27 nl緩沖液A
30 酵
30 pi底物
30 SPA以停止
標準原料液和測試化合物是在100 %的DMSO中以2 mM的濃度制 備的。測試化合物在稀釋板上用8點75對數稀釋形式連續地稀釋， 從而使試驗中用于最初1&。篩選的起始濃度為2 jaM。向試驗板的孔中 加入27 pl的緩沖液A。從稀釋板中輸送3 pl的稀釋化合物， 一式兩 份，或者加入3 pl的100%DMSO (用于陽性和陰性對照)。加入30 pl 的酶。對于陰性對照孔，使用緩沖液B代替所述酶。向各個孔中都加 入30 pl標記的底物。
將在室溫下溫育60分鐘以后，通過加入30 pi硅酸釔小球而停 止反應。這些小球是稠密的，因此要求在加入到板中時進行持續振蕩。 將板密封并且在板振蕩器上振蕩十五分鐘，從而使小球與GMP產物結 合。
將珠粒放置30分鐘，然后在NXT TopCount閃爍計數器上讀數， 數據分析如下。百分比抑制率的值是使用各個板上0%和100%對照的 平均值計算的。然后使用化合物的孔-水平百分比抑制率值計算對數S 型劑量響應模型的4個參數的估計值。所述四個參數對數模型可以表 示為Y = ((a - d)/(l+ (X/cV)) + d，其中Y是響應，X是濃度，a是下漸近線(最小響應)，d是上漸近線(最大響應)，c是模型IC5。 (與X單位相同)，并且b是斜率(如De Lean, A. ， P. J. Munson 和D. Rodbard ( "Simultaneous analysis of families of sigmoidal curves: application to bioassay ， radioligand assay, and physiological dose-response curves. ，， Am. J. Physiol. 235 (2): E97-E102， 1978中所描述)。使用這些估計值計算50 %抑制率所對應 的濃度。
按照上述方法2測試的化合物所產生的ICs。值描述在表C中。
表C
實施例PDE5 IC50(nM)實施例PDE5IC50
13. 28251. 87
22. 382647. 1
31. 01279. 31
40. 2252843. 1
50. 203293. 07
60. 31330311
70. 0833145. 8
80. 51732158
90. 2483313. 6
100. 1933412. 6
110. 177351. 69
120. 72136423
實施例#PDE5 IC50(nM)實施例#PDE5IC50
131. 353718. 1
148323842. 2
151190390. 217
163. 34400. 296
177. 71410. 249
1829. 9420. 421
19102430. 208
201. 59440. 33
21413450. 295
22>2000460. 306
231790470. 226
241400481. 07
p、用活體材料的試驗
方法3:主動脈環試驗
117測試化合物可以在用活體材料的試驗中進行測試，該試驗測量了 服用所述化合物之后大鼠主動脈環的直接松弛性。在該試驗中，測試
化合物通過提高由穩定外源性氧化氮給體，二乙基三胺N0N0鹽(二氮 -l-鎮-l，2-二醇鹽)("DETA-N0")所激發的cGMP信號而引起主動 脈環的松弛。在95%的置信區間內計算化合物所引起松弛的EC5。，作 為藥效指數。該EC5。是產生測試化合物最大可能有效響應的50%的測 試化合物濃度。
使用C02氣體將雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350 g)窒息， 小心地切除它們的胸主動脈并且放入Krebs緩沖液中。然后小心地將 主動脈解剖，除去結締組織，并分成8段，每段3-4 mm長。
在l克的靜止張力下，在水浴(37'C )的15 mL組織浴中，將主 動脈環固定在平行的不銹鋼絲之間。使用等長張力傳感器測量張力， 使用Ponemah組織平臺系統進行記錄。在測試化合物之前，使各種制 劑平衡至少60分鐘。這期間，組織也使用200 uM NG-單曱基L-精氨 酸("L-NMMA")進行溫育，每15到20分鐘變化一次培養基(在每 次洗滌之后加入L-NMMA從而將各個組織浴的最終濃度維持在200 uM)。
在平衡之后，記錄各個組織的基線張力。評價去氧腎上腺素 (phenylepherine) ( 1 uM)的血管收縮響應，當去氧腎上腺素的響 應達到最大值時，接著通過乙酰膽堿(1 uM)的激發評價血管反應性。 在另 一次洗滌之后，向各個浴中加入血管收縮劑去甲腎上腺素(25 nM ) 并且將組織培育足夠的時間(約15分鐘)使組織獲得穩定基線，然后 記錄第二基線值。使用穩定的氧化氮給體DETA-NO供應外源性氧化氮 動力。滴定DETA-N0的濃度(以半對數增量累加)，從而獲得大約5 到15%的由去甲腎上腺素引起的預收縮的松弛度。累加濃度響應曲線 是以單環的方式構造的， 一般使用5劑量/環，在各次加入之間間隔 15分鐘。
方法4:代替的主動脈環測試可以對方法3進行修改，從而提供服用測試化合物之后測試大鼠 主動脈環直接松弛性的代替方法。該替代方法與方法3之間的差異在 于如下
對于代替方法，在制備環(棵環)之前首先通過在手指和容器網 眼之間逐漸摩擦而除去內皮。將靜止張力設置在2克，評價對最大去 氧腎上腺素(phenylepherine)濃度(1 pM)的血管收縮響應，然后 (洗滌之后)繼續兩次暴露于300 nM的去氧腎上腺素中。在各個組織 中在0. 1到300 nM的濃度范圍內，構建對去甲腎上腺素的濃度響應關 系。在洗涂一次之后，將組織用對于測試化合物來說Ea。濃度的去曱 腎上腺素進行收縮。
Q、生物方法-體內試驗 方法5: CulexTM試驗
測試化合物對全身動脈血壓的影響可以在有意識的預插管自發 性高血壓大鼠("SHR，，)模型中進行評價。該試驗使用自動采血樣 ("ABS")系統進4亍。Culex ABS系統(Bioanalytical System, Inc., West Lafayette, IN)包括便攜計算機，四個控制單元和代謝 籠。該ABS系統可以從單個大鼠中采集多個血樣而不使動物產生過度 的緊張。另外，ABS可以收集尿樣，其可以潛在地用于生物標志物的 確定。通過該方法，在有意識非限制的SHR大鼠中同時進行效能和標
準藥代動力學研究，從而定義血漿游離藥物濃度或潛在生物標志物(復 數)與藥理效果(平均動脈血壓降低)之間的關系。
在12到16周齡重約300 g SHR大鼠的頸靜脈和右頸動脈進行外 科插管。手術復原后，將動物置于CulexTM籠中并且將傳感器栓在運動 響應臂上，當動物移動時所述傳感器控制籠的運動以防治導管纏繞。 連接右頸靜脈導管和CulexTM無菌管組用于采血，左靜脈導管用于化合 物給藥，并且將右頸動脈導管與壓力傳感器相連以監測血壓。為了保 持導管的通暢，通過Culex 的"護理"功能維持右靜脈插管，即每 12分鐘或采樣發生之間用20 iuL肝素鹽水(lO單位/mL)沖洗導管，
119并且用肝素鹽水(20單位/mL)充滿左頸靜脈插管。右頸動脈插管的 通暢是通過當沒有記錄血壓時直接在延長輸液管中緩慢注入肝素鹽水 或者在血壓監測期間將肝素鹽水通過壓力傳感器而維持的。在化合物 評價之前，使動物適應至少兩小時。可以通過靜脈或口服管飼給予測 試化合物。釆血方法(采樣時間和體積)使用CulexTM軟件編程進行。 從各個動物中抽出的總血量不超過750 jiL/24小時，并且在兩周內不 超過IO mL/kg。監測心率、血壓和藥物濃度。根據試驗方法，通過 PO腿AH (Gould Instrument System, Valley View, OH)記錄系統 動脈壓和心率6到24小時，該PONEMAH是一種通過數據獲取系統記錄 血壓和心率的壓力傳感器。分析平均動脈血壓(基礎終點)，以評價 化合物的效力。
使用下述的LC/MS/MS分析血樣，以測定血漿藥物濃度，并且評 價潛在的生物標志物。
LC/MS/MS方法
樣品制備將血漿樣品(50 pL未知、對照或空白)與10 乙腈水或者測試化合物的標準溶液和150 內標溶液(100 ng/mL 測試化合物的乙腈溶液)混合。混合物在3000 rpm下離心5分鐘，將 125 )iL上清液轉移到96孔板上。在氮氣流下蒸發溶劑，剩余物用80 liL乙腈/0. 1%蟻酸水溶液(20:80 v/v )重新溶解。
將20 pL體積的各自制備的樣品注射至'J Phe誦enex Synergi 4 jum MAX-RP 2. 0 x 75 mm的柱上，并且以0. 4 mL/mirH吏用從0. 1%蚊 酸水溶液(流動相A )到乙腈(流動相B )的洗脫梯度進行洗脫。所述 梯度程序是由90%流動相A的起始程序，接著在注射后0. 2到1. 15min 內達到75 %流動相B的線性梯度以及在75 o/。的流動相B上保持直到 2. Omin所組成。在2. OO到2. IO分鐘時，流動相線性變化回到90%的 流動相A，在3. OOmin進行下次注射。通過使用陽離子電噴霧(ESI ) 的質鐠進行檢測，所述質譜具有多重反應監測器，其能夠監測m/z 454.00 (MH+測試化合物)—m/z 408. 00， m/z 466. 24 (MH+測試化合物)—409. 33的躍遷。離子噴霧電壓設置在5000。使用被分析物 相對于內標的峰面積比來確定校準曲線。對象的濃度是通過它們的峰 面積按校準曲線的反向推算而確定的。
方法6:在自然高血壓大鼠中的無線電發射器植入以及之后通過 遙測4支術進行的血壓篩查
通過異氟烷麻醉機使用異氟烷氣體將SHR大鼠麻醉，校準該麻醉 機使其在氧氣通過機器內室時釋放一系列百分比的異氟烷。將動物置 于吸氣室并且給予4-5%的異氟烷，以達到手術水平的麻醉。然后在 手術程序中通過鼻錐將它們維持在1-2%的水平上，異氟烷是通過手 術臺上的小型異氟烷麻醉裝置輸送的。
在進行麻醉之后，用可購得的無菌無線電遙測單元(Data Sciences, International, Roseville, MN 55113-1136 )， 使用無 菌程序，將發射器植入到大鼠中。在手術之前，將手術區域剃毛，用 DiaT牌抗菌溶液(含有4%的葡萄糖酸氯己定和4%的異丙醇)進行 刷洗，然后施用碘(10% )噴霧溶液。預先進行2. 5到3. 0cm的剖腹 手術，并且將無線電遙測單元植入到腹部，導管末端插入到腹部主動 脈中。使用Baby Weitlaner牽引器固定軟組織。將l cm的腹主動脈 部分解剖，并且短時間橫跨鉗閉該段，用21號針刺入并且將發射器導 管末端插入到血管中，通過單根4. Q號縫合線將其連接在附近的腰肌 上從而固定。然后將發射器本體插入到腹腔中，同時固定到腹肌壁上， 然后使用4. O號縫合線關閉操作口。使用皮下連續4. 0號可吸收縫合 線縫合皮膚層。在縫合之前皮下(s.c.)給藥麻卡因，接著在縫合線 上及其周圍分別局部施用碘。在恢復知覺以前，所有的大鼠都接受丁 丙諾啡S)O. 05 mg/kg， s.c.的術后注射。0.300 kg大鼠的一般劑量體 積為0. 050 ffll。在給予丁丙諾啡之前，大鼠必須完全從手術麻醉中恢 復。然后它們每天接受一次相同的劑量，連續2天，除非動物顯示其 已經不受術后疼痛的影響。
手術之后，將大鼠放回到它們的籠子中，在帶有紙墊的固體底籠中分別飼養。在實驗開始前，使其痊愈至少7天時間。已經觀察到大 鼠在手術之后的幾天內一般會高血壓，在手術后大約第7天時回到正 常血壓水平。在整個實驗時間里使用標準大鼠食物和水無限制的對它 們進行喂養。
使用具有球狀末端的不銹鋼272英寸18號管喂針，通過管喂法 將測試化合物進行胃內(i.g.)給藥。對于單劑的日常劑量，目標體 積為3.33 ml/kg， i.g.。測試化合物的劑量體積大約為1 ml/大鼠。 測試化合物給藥的介質是50 mM檸檬酸緩沖液中的甲基纖維素(0.5 % ) + Tween 80 ( 0. 1 % ) ， pH=5. 0。
使用Data Sciences International的數據采集程序(3. 0版) 獲得血壓數據。血壓樣品以1.5-3分鐘的間隔記錄5秒的時間，整個 研究中每天持續24小時。使用Data Science的數據分析軟件將該數 據處理成期望時間間隔的平均值。在Microsoft ExceTM電子表格中進 行所有其它數據還原。
本申請中所提到的所有文件都明確地被引入作為參考，如同其全 文在此完全公開一樣。當介紹本發明的要素或其優選實施方式(復數) 時，冠詞"一種(a)，，、"一種(an)"、"該(the)"和"所述" 意思是指有一個和多個要素。術語"包含，，、"包括"和"具有"是 指包括，意思是除了所列要素外還可以有其它的要素。
12權利要求
1、一種化合物或者該化合物藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式I的結構并且其中R2選自芳基和3到10元環狀雜環基，其中所述R2芳基和雜環基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、環烷基、-OR201、-C(O)R201、-OC(O)R201、-C(O)OR201、-NR201R202、-N(R201)C(O)R202、-C(O)NR201R202、-C(O)NR201C(O)R202、-SR201、-S(O)R201和-S(O)2R201；其中所述烷基、烯基、炔基和環烷基取代基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氧代基、-OR203和-C(O)OR203的取代基所取代；R201、R202和R203獨立地選自氫和烷基，其中所述烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、羧基和-C(O)NH2的取代基所取代；R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或完全飽和的3到14元環狀雜環基，其中所述雜環基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰基、環烷基、芳基、雜環基、-OR601、-C(O)R601、-OC(O)R601、-C(O)OR601、-NR601R602、-N(R601)C(O)R602、-C(O)NR601R602和-C(O)NR601C(O)R602，其中(a)所述烷基、烯基、炔基和環烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代基、-OR603、-C(O)R603、-C(O)OR603、-OC(O)R603、-NR603R604、-N(R603)C(O)R604、-C(O)NR603R604、-C(O)NR603C(O)R604、-SR603、-S(O)R603、-S(O)2R603、-N(R603)S(O)2R604和-S(O)2NR603R604、C(O)NR603C(O)R604、-SR603、-S(O)R603、-S(O)2R603、-N(R603)S(O)2R604和-S(O)2NR603R604，并且(b)所述芳基和雜環基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-OR601、-C(O)R601、-C(O)OR601、-OC(O)R601、-NR601R602、-N(R601)C(O)R602、-C(O)NR601R602、-C(O)NR601C(O)R602、-SR601、-S(O)R602、-S(O)2R601、-N(R601)S(O)2R602和-S(O)2NR601R602；R601、R602、R603和R604獨立地選自氫、烷基、烯基和炔基，其中(a)所述R601和R602烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、烯基、炔基、鹵代烯基、羥基烯基、羧基烯基、鹵代炔基、羥基炔基、羧基炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基，并且(b)所述R601和R602烯基和炔基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，其中所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基；R8是烷基；其中所述R8取代基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、烯基、炔基、-OR801、-C(O)R801、-C(O)OR801、-OC(O)R801、-NR801R802、-N(R801)C(O)R802、-C(O)NR801R802和-C(O)NR801C(O)R802，其中所述烯基和炔基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基和烷氧基；并且R801和R802獨立地選自氫、烷基、烯基和炔基，其中(a)當所述烷基是甲基時，所述甲基可以任選地被1、2或3個氟代取代基所取代，(b)當所述烷基包含至少兩個碳原子時，所述烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、鹵代炔基、羥基炔基、羧基炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基，并且(c)所述R801和R802烯基和炔基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基。
2、權利要求1的化合物，其中R2選自苯基、噻吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶 基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣 素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、-0R2。1、 -C(0)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NR2Q1R2°2和-S(0)2R,其中所述烷基和烯基取代基可以任選地被一個 或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自離素、氧代基、-OR2°3 和-C(0)0lT;并且R2。1、『2和112°3獨立地選自氬和烷基，其中所述烷基可以任選地被 一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基和烷氧基；R6A和R6B與它們所連接的氮一起形成部分或完全飽和的5到7元環 狀雜環基，其中所述5到7元環狀雜環基可以任選地被一個或多個取 代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、卣素、氰基、氧代基、烷基、 -OR6。1 、 -C (0) R6。1 、 -C (0) 0R6。1 、 -NR6Q1R6°2 、 -N (R6。1) C (0) R6。2和-C (0) NR601R6。2 ， 其中(a)所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述 取代基選自卣素、-OR603 、 -C (0) R6。3 、 -C (0) OR6。3， -NR6。3R604和 -C(0)NR6°3R6°4;并且R"1、 R6。2、 r"和R,獨立地選自氬和烷基，其中(a)所述lT和ir 烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自 鹵素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羥基炔基、羧 基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基；R8是被-0R,取代的烷基；并且IT選自氫和烷基，其中(a)當所述烷基是甲基時，所述曱基可以 任選地被1、 2或3個氟代取代基所取代，(b)當所述烷基包含至少兩 個碳原子時，所述烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述 取代基獨立地選自閨素、羥基、羧基、氧代基和炔基。
3、 權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rs是被-0IT1 取代的d到C4烷基，其中R^是任選地被1、 2或3個氟取代基所取代 的d到G烷基。
4、 權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自苯基、噻吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶 基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自羥 基、卣素、烷基、-OR201、 -C(O)R2。1、 N『R2。2和-S(0)2R,其中所述烷 基可以任選地被一個或多個-0O斤取代，并且ft、 ir和ir獨立地選自氬和烷基。
5、 權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R2苯基、塞吩基和吡咬基可以任選地被一個或多個取代基所 取代，所述取代基獨立地選自羥基、氯、氟、曱基、甲氧基、乙氧基、 幾甲基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)。
6、 權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、 哌啶基、哌溱基、嗎啉基和二氮雜革基可以任選地被一個或多個取^ 基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、烷基、-0lT和-C(0)NirR6。2， 其中所述烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取 代基選自-OR6fl3、 -0(0)01(6°3和-冊"311剛；并且R6。1、 R6。2、 R網和R鍋獨立地選自氫和烷基。
7、 權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶 基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌溱基和嗎啉基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氯、羥基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C(0)0H 和-C (0) NH2。
8、 權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R"和R6B與它們所連接的氮一起形成哌喚基，其中所述哌嗪基可以 任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氯、羥基、 曱基、乙基、丙基、羥曱基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
9、 權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基可以任選地被一個 或多個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氯、氟、甲基、曱氧基、 乙氧基、羥甲基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 一N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)，并且R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自哌啶 基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基可以任選地 被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自氯、羥基、乙基、羥甲 基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3)萬、-CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)0H、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
10、 權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2是被甲氧基取代的吡啶基；R"和R"與它們所連接的氮一起形成哌溱基，其任選地被一個或多 個取代基所取代，所述取代基選自氟、羥基、乙基、羥曱基、羥乙基、 羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C(0)0H和-C(0)NH2;并且W是丙氧基乙基。
11、 一種化合物或者該化合物藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式1-12的結構并且其中W是吡啶基，其任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基 獨立地選自卣素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、環烷基、 -OR2。1、 -C(O)R"1、 -OC(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NR2"^2, -N (Rm) C (0) R202 、 -C(O)NR201R2。2、 -C(0)N『C(0)R2。2和-S(0)2R;其中所述烷基、烯基、 炔基和環烷基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代、所述取代基獨立地選自卣素、氧代基、-oir和-c(o)oir;IT1、 R^和R^獨立地選自氬和烷基，其中所述烷基可以任選地被 一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素、羥基、烷氧 基、羧基和-C(0)NH2;R"和IT與它們所連接的氮一起形成5到7元部分或完全飽和的環 狀雜環基，其中所述雜環基可以任選地被一個或多個取代基所取代， 所述取代基獨立地選自氫、S素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰基、 -0R6fll、 -C(O)R6。1、 -OC(0)R6。1、 -C(0)OR6。1、 -NR6。1！16。2、 -N (R6。1) C (0) R602 、 -C(0)NRT、 -C(0)NR則C(0)R6。2、環烷基、芳基和雜環基，其中(a) 所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烯基、炔基和環烷基取代 基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣 素、氰基、氧代基、-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR6。3、 -OC(O)R6。3、 -NR6。3R6。4、 -N(R6°3)C(0)R6°4、 -C(0)NR6°3R6°4、 -C(0)NR6°3C(0)R6°4、 -SR6。3、 -S(O)R603 、 -S (0) 2R603 、 - N (R6。3) S (0) 2R6。4和-S (0) 2NR6。3R604 、 C (0) NR6。3C (0) R6。4、 -SR6。3、 -S(O)R6。3、 -S(O)2R603 、 -N(OS(0)2R604和-S(0)2NRT，并且(b)所述R6芳基和雜環基取代基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述 取代基獨立地選自卣素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-0R6Q1、 -C(0)R6。1、 -C(O)OR"1、 -OC(O)R6。1、 -NR6。11(6。2 、 -N (R6。1) C (0) R6。2 、 -C (0) NR隨R6。2 、 -C (0) NITC (0) R6。2 、 -SR6。1 、 -S (0) R6。2 、 -S(O)2R601、 -N0r)S(0)2ir和-S (OhNR^ir2;R6。1、 R6。2、 R謝和FT獨立地選自氫、烷基、烯基和炔基，其中(a) 所述R,和R6°2烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，所述取 代基獨立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、 羥基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧 基，并且(b)所述R謝和R固烯基和炔基取代基可以任選地被一個或多 個取代基所取代，所述取代基獨立地選自囟素、氰基、羥基、羧基、 氧代基、烷氧基、卣代烷氧基、羥基烷氧基和羧基烷氧基；并且R^選自氫和甲基、乙基和丙基，其中所述甲基、乙基和丙基可 以任選地被1、 2或3個氟取代基所取代。
12、權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中112是其中R9、 R1。、 R11、和R"獨立地選自氫、氯、氟、羥基、甲基、乙 基、曱氧基、乙氧基、羥曱基、羥乙基、-C(O)CH" -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH》2和-S (0) 2CH2 (CH3)。
13、權利要求12的化合物，其中R9、 R"和R"各自是氫，并且R11選自氫、氯、氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥 乙基、-C(O)CH" -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)或其藥學上可接受的鹽。
14、 權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9、 IT 和R"各自是氫，并且R"是甲氧基。
15、 權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環基，所述雜環基選自吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜革基，其中所述吡咯烷基、 哌啶基、哌喚基、嗎啉基和二氮雜革基可以任選地被一個或多個取代 基所取代，所述取代基獨立地選自氯、羥基、甲基、乙基、丙基、幾 甲基、羥乙基、羥丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
16、權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其選自7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-l-基)-l-(2-丙氧基乙基)吡啶 并[3， 4-b]吡噪-2(lH)-酮;3- [ (1R， 4R) -2， 5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚-2-基]-7- (6-曱氧基吡啶 -3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H)-酮;7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并 [3，4-b]吡溱-2(lH)-酮；3- (3-羥基哌啶-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- [4- (2-羥乙基)哌溱-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮；3- [3- (羥甲基)哌啶-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮；{4- [7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙基)-1 ， 2-二氫吡啶并[3， 4-b]吡嗪-3-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯；{4- [7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙基)-1， 2-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌嗪-l-基)乙酸；3- [ (3S) -4- (2-羥乙基)-3-曱基哌嗪-1-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]他嗪-2 (1H) -酮;3- [4- (3-羥丙基)-3， 5-二甲基哌溱-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗他嗪-2 (1H)-酮;3- [4- (3-羥丙基)哌溱-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮，3- [4- (2-羥乙基)-1, 4-二氮雜革-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮；7- (4-氯代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡，秦-2 (1H) -酮;3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-羥基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H) -酮;7-(4-(二曱基氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-l-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗p比嗪-2 (1H) -酮;7- (3-氯代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-甲氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮;7- (2， 4-二氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；7- (4-(乙基磺酰基)苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮；7- (2-氟-3-甲氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌"秦-l-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；3- (4- (2-羥乙基)哌溱-l-基)-7- (4-異丙氧基苯基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮，3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7-(異喹啉-5-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮;3- (4- (2-羥乙基)哌溱-l-基)-7- (4-(羥甲基)苯基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H)-酮;7_ (4_乙氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H) -酮;7- (4-氟-3-甲基笨基)-3- (4- (2-羥乙基)哌溱-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;7- (2, 3-二氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌。秦-l-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-對甲苯基吡 啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；7- (5-乙酰基噻吩-2-基)+ (4- (2-羥乙基)哌"秦-l-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡"秦-2 (1H) -酮；3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (3-甲氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；3- (4- (2-鞋乙基)哌溱-l-基)-7- (3-(羥曱基)苯基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羥乙基)哌溱-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基) 吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H) -酮，7- (3-乙氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；7- (3-氟-4-甲氧基苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮；7- (5-氯-2-氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]他嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-甲氧基-3-甲基苯基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮；3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-間甲苯基吡 啶并[3，4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-7- (2-羥基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;7- (2-氟代苯基)-3- (4- (2-羥乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H)-酮;3- (4-乙基哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H) -酮；l- (1, 2-二氫-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-3-基)哌啶-3-羧酰胺；1- (1， 2-二氫-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-羧酰胺，3- (3-羥基吡咯烷-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡漆-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- ((2S， 3R) -3-羥基丁 -2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶 -3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- ((2R， 3R) -3-羥基丁 -2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶 -3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3-(4-((S)-2-羥丙基)哌嗪-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H)-酮；3-(4-((R)-2-羥丙基)哌"秦-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (3-羥丙基)-1, 4-二氮雜革-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮。
17、 根據權利要求1的化合物，其是3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪 -2(lH)-酮或其藥學上可接受的鹽。
18、 一種藥物組合物，其包括權利要求l到17任意一項的化合物 或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的載體。
19、 一種治療疾病的方法，所述疾病選自心血管疾病、代謝疾病、 中樞神經系統疾病、肺部疾病、性功能障礙、疼痛和腎臟功能障礙， 所述方法包括向有此需要的對象給予治療有效量的權利要求1到17 任意一項的化合物；或其藥學上可接受的鹽。
20、 權利要求18的方法，其中所述心血管疾病是高血壓。
21、 一種在對象中促進神經復原的方法，所迷方法包括向對象給 予治療有效量的權利要求1到17任意一項的化合物；或其藥學上可接 受的鹽。
全文摘要
本發明公開了式(I)化合物以及化合物藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式I的結構，其中R²、R^6A、R^6B和R⁸如說明書中所定義。本發明還公開了相應的藥物組合物、治療方法、合成方法以及中間體。
文檔編號C07D471/04GK101454320SQ200780019893
公開日2009年6月10日 申請日期2007年4月10日 優先權日2006年4月21日
發明者A·S·貝爾, B·V·米施克, C·菲利普斯, D·G·布朗, D·J·小羅吉爾, D·L·布朗, D·R·歐文, E·J·雅各布森, J·B·穆恩, J·K·沃爾克, J·M·莫利紐克斯, J·N·弗雷斯科斯, M·B·托利弗森, M·J·帕爾默, R·O·休斯, S·E·希斯里, T·M·馬達克斯, Y·M·福比安 申請人:輝瑞產品公司