專利名稱：：3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型的制作方法3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型本申請要求2006年9月25日提交的美國臨時申請號60/847,326的優先權，其在此通過全文引用并入本發明。1.發明領域本發明涉及化合物3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，包含該晶型的藥物組合物和劑型，制備該晶型的方法和將其用于治療、預防或控制疾病的方法，所述疾病通過調節翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。2.
背景技術：
：如2006年1月31日授權的美國專利號6,992,096B2所述(其在此通過全文引用并入本發明)，1,2,4-噁二唑化合物可用于治療、預防或控制疾病，所述疾病通過調節翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。一種這樣的化合物為3-[5-(2-氟苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。制藥領域已知，化合物的固體形式如鹽、晶型(比如多晶型)影響例如該化合物的溶解度、穩定性、流動性、可分餾性(fractability)、和可壓縮性以及以該化合物為基礎的藥物產品的安全性和功效(參見，例如，Knapman，K.ModernDrugDiscoveries，2000:53)。單個藥物產品中固體形式對相應藥物產品的安全性和功效的潛在影響是如此重要以致于美國食品與藥品管理局要求對在美國銷售的每種藥物產品中使用的每種化合物的固體形式，例如晶型進行識別和控制。因此，1,2,4-噁二唑苯甲酸的新晶型可推進用于治療、預防或控制疾病的制劑的開發，所述疾病通過調節翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。本發明提供了這樣的新晶型，例如3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型。本申請第二節中任何參考文獻的引用并不能被理解為承認所述參考文獻為本申請的現有技術。3.
發明內容本發明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的新晶型，該化合物具有以下化學結構(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>尤其是，如2006年1月31日授權的美國專利號6,992,096B2所述(其在此通過全文引用并入本發明)，3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型可用于治療、預防或控制疾病，所述疾病通過調節翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。此外，本發明4是供了基本上純的3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑_3-基]-苯甲酸的晶型，即其純度大于約90%。本發明的某些實施方案提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸晶型以及藥學可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物劑型和組合物。本發明進一步拔_供了將其用于治療、預防或控制疾病的方法，所述疾病通過調節翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。在某些實施方案中，本發明提供了制備、分離和/或表征本發明的晶型的方法。本發明的晶型作為活性藥物成分用于制備用于動物或人的制劑。因此，本發明包括將這些晶型作為最終的藥物產品的應用。本發明的晶型和最終的藥物產品可用于，例如治療、預防或控制本發明所述的疾病。4.發明詳述4.1附圖簡述圖1提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的樣品的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖2提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的樣品的差示掃描量熱圖(DSC)和熱重分析(TGA)溫度曲線。圖3提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的樣品的動態氣相吸附(DVS)等溫線。圖4提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的樣品的固態"CNMR光譜。圖5提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的樣品的XRPD圖i普。圖6提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的樣品的DSC和TGA溫度曲線。圖7提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的樣品的DVS等溫線。圖8才是供了實驗XRPD圖譜的疊加圖譜，其顯示了相對于包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]畫苯甲酸的B晶型的若干樣品(自上而下的第二個起)，A晶型(頂部)的一組特征峰，圖示了某些B晶型樣品中的峰遷移。圖9提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的晶體堆積圖，沿著結晶圖的b軸向下觀察，呈現晶胞的輪廓線。圖10提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的XRPD圖譜，其模擬自代表性的A晶型單晶獲得的單晶X-射線衍射晶體結構。圖11提供了3-[5-(2-氟苯基)隱[1,2,4]噁二唾-3畫基]-苯甲酸的A晶型的單晶XRD晶體結構不對稱單元的ORTEP圖。原子表示為50%幾率各向異性的熱橢圓體。4.2術語取決于測試條件、純度、設備和本領域技術人員已知或在文獻中報道的其它常見變量，等同于以下所述的和本申請權利要求所保護的晶型的晶型可在合理的誤差范圍內呈現出類似的、但非一致的分析特性。術語"結晶"和本發明使用的相關術語，在用于描述物質、成分或產品時，指該物質、成分或產品基本上為結晶，如通過X-射線衍射、顯微鏡法、偏振顯微鏡法、或本領域技術人員已知的其它已知分析方法所確定的。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishing,EastonPA，173(1990);TheUnitedStatesPharmacopeia,第23版，1843-1844(1995)。因此，對本領域技術人員顯而易見的是，在不背離本發明的范圍和主旨下可對本發明進行各種不同的改進和改變。通過考慮本發明的說明書和實際操作本發明所公開的內容后，本發明的其它實施方案對本領域技術人員將是顯而易見的。申請人希望說明書和實施例被認為是例證性的，而不限制范圍。本發明的晶型可利用單晶數據、粉末X-射線衍射(PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)、和熱重分析(TGA)來表征。可以理解的是本發明描述和要求保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因于設備校準、設備誤差、材料純度、晶體大小、和樣本大小以及其它因素。此外，可能存在變化但仍然獲得相同的結果。例如，X-射線衍射值通常精確到士0.2度內，而X-射線衍射圖譜中的強度(包括相對強度)可根據所采用的測量條件而波動。類似地，DSC結果通常精確到約2。C內。因此，可以理解的是本發明的晶型不限于拐J共與本發明公開的附圖中描述的特征圖譜完全相同的特征圖譜(即PXRD、DSC和TGA中的一個或多個)的晶型。具有與附圖中描述的那些圖譜基本上相同的特征圖譜的任何晶型均落入本發明的范圍內。確定基本上相同的特征圖譜的能力在本領域普通技術人員的能力范圍內。本發明提供的實施方案可通過參考下列詳細說明和例證性的實施例而更充分地理解，其用于舉例說明非限制性的實施方案。2006年l月31日授權的美國專利號6,992,096B2和2007年9月9日提交的美國專利申請號ll/899,813描述了制備3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的方法，兩篇文獻都通過全文引用并入本發明。4.33-[5-(2-氟苯基)-n,2,41噁二唑-3-基l-苯曱酸的A晶型在一個實施方案中，本發明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A型晶型。在某些實施方案中，A晶型可通過從不同的溶劑結晶獲得，所述溶劑包括但不限于甲醇、叔丁醇(t-BuOH)、l-丁醇(l-BuOH)、乙腈、異丙醇(IPA)、異丙醚、二甲基甲酰胺、庚烷、醋酸異丙酯(IPOAc)、甲苯和/或水。圖14是供3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的代表性XRPD圖譜。在某些實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型具有與圖1呈現的圖譜基本上類似的XRPD圖譜。3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的代表性熱學特性在圖2中顯示。圖2中呈現的代表性DSC溫度曲線表現出吸熱現象，峰值溫度為大約244t。同樣在圖2中呈現的代表性TGA溫度曲線，從約33t加熱至約205t時表現出少于約樣品總質量1%的質量損失。這些熱學數據表明3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型在其晶格中基本不包含水或溶劑。在某些實施方案中，A晶型在大約212。C開始表現出TGA重量損失現象，其對應于熔化之前的升華。單晶X-射線衍射(XRD)晶體結構獲自3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的代表性單晶。利用在大約150K收集的XRD數據，獲得以下晶胞參數a=24.2240(10)A;b=3.74640(10)A;c=27.4678(13)A;oc=90°;卩=92.9938(15)。；Y=90。；V=2489.38(17)A3。圖9提供了來自A晶型的單晶XRD結構的晶體堆積圖，沿著結晶圖b軸向下觀察。利用PowderCell2.3(PowderCe11forWindowsVersion2.3Kraus，W.;Nolze，G.FederalInstituteforMaterialsResearchandTesting,BerlinGermany，EU,1999)和來自該單晶數據的原子坐標、空間群和晶胞參數產生對Cu放射線的模擬XRPD圖譜。圖10才是供了3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的模擬XRPD圖譜。在某些實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通過其在經受某些處理條件時的物理穩定性來表征。在某些實施方案中，A晶型當在一種或多種以下相對濕度(RH)條件下存儲6天時為物理穩定40°C，53%RH;40°C,75%RH;60°C，50%RH;和60。C，79%RH。在其它實施方案中，A晶型在環境溫度和低于環境溫度下碾磨時為物理穩定。在其它實施方案中，A晶型在一種或多種以下條件下制漿時為物理穩定室溫下在l-丁醇中4天；50。C在氯仿中2天；和50。C在二氯甲烷中2天。評估3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噪二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的吸濕性。通過在5%和95%膽之間循環，獲得作為相對濕度(RH)函數的水分吸收和水分釋放的動態氣相吸附(DVS)分析。如圖3中的代表性A晶型DVS等溫線所表明的，最大吸收量為樣品總質量的大約0.06%。因此，在某些實施方案中，A晶型為不吸濕的。圖4提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的代表性13C固態NMR譜。在某些實施方案中，當外部對照甘氨酸為176.5ppm時，3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噪二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通過位于一個或多個以下近似位點的13CCP/MAS固態NMR信號來表征172.6、167.0、131.3、128.4和117.1ppm。在某些實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[l,2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型表現出對含有3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的藥物產品的加工和/或制造而言所需的特性。例如，在某些實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]^二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型具有相對高的熔點，其對于加工和制造等而言是重要的特性。此外，在某些實施方案中，發現3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型基本上為不吸濕的。由于各種原因，包括例如出于加工和貯藏的考慮，不吸濕的固體形式是理想的。此外，在某些實施方案中，發現3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噪二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型在經歷微粉化(一種減少粒徑的方法)后是物理和化學穩定的。物理穩定性是制造、加工和貯藏期間制藥材料的重要性質。4.43-「5-(2-氟苯基)-「l,2,41噁二唑-3-基l-苯甲酸的B晶型在一個實施方案中，本發明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型。在某些實施方案中，B晶型可通過從各種溶劑中結晶獲得，所述溶劑包括但不限于，四氫呋喃(THF)、己烷、異丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸、l-乙酸丁酯、丙酮、二甲醚、二乙醚、二噁烷、水、甲基異丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、硝基甲烷和/或水。在本發明的某些實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型在晶格中具有一定量的溶劑，該量取決于一種或多種條件，例如但不限于，結晶、處理、加工、配制、制造或貯藏條件。在本發明的某些實施方案中，B晶型在晶格中具有溶劑。在某些實施方案中，B晶型在晶格中基本上無溶劑。在某些實施方案中，B晶型樣品中每摩爾3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的最大溶劑結合摩爾當量小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1.5、小于l、小于0.75、小于0.5、或小于0.25摩爾的當量。并不試圖通過理論來限制，人們認為B晶型溶劑含量中的易變特性源自晶格通道的存在，所述通道可容納不同類型和/或量的溶劑，并且取決于具體的條件，其允許溶劑的加入和/或除去。在某些實施方案中，B晶型的結構代表了晶型同型家族的基礎。在某些實施方案中，B晶型為去溶劑化的溶劑晶型。圖5提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯曱酸的B晶型的代表性XRPD圖譜。在某些實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通過位于一個或多個以下位點的XRPD峰值表征約6.4、約8.0、約14.1、約15.9、約17.2和約20.1度2e。本領域技術人員可以理解的是，當溶劑和/或水添加至晶格或從晶格中去除時，晶格將稍微膨脹或收縮，導致XRPD峰值位置的微小移位。在本發明的某些實施方案中，提供了3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型，該晶型通過與圖5中呈現的圖譜基本上類似的XRPD圖譜來表征。在某些實施方案中，B晶型表現出與圖5中呈現的圖譜基本上類似的XRPD圖鐠，但表現出由于晶格中特定溶劑或水的存在或缺乏而引起的峰值位置的細微移位。圖8中將3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的某些代表性XRPD圖譜(自上而下的第二個起)與A晶型(頂上的)進行了比較。在某些實施方案中，B晶型具有與圖8中呈現的一個或多個XRPD圖i普基本上類似的XRPD圖"i普。從2.5:1的THF:己烷混合物中結晶的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型樣品的熱學特性在圖6中顯示。圖6中該B晶型樣品的TGA溫度曲線表現出兩次質量損失現象一次為從約25。C加熱至約165°C時樣品總質量5%的質量損失現象，第二次為在大約220。C開始時的質量損失現象。熱臺顯微鏡法顯示首次質量損失現象源于晶格的溶劑和/或水的喪失，而第二次質量損失現象源于B晶型的升華。獲得的升華物的XRPD分析表明形成了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型。圖6中該B晶型樣品的DSC溫度曲線表現出峰值溫度在大約243。C的急劇的吸熱現象，其對應于A晶型升華物的熔化。該B晶型樣品的DSC在約220。C溫度以下還表現出至少一次另一吸熱現象。這些熱學數據表明3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的樣品在晶格中包含水和/或溶劑。由于3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的某些樣品中可變的水和/或溶劑含量，在本發明的某些實施方案中，B晶型熱學特性將呈現某些變化。例如，在本發明的具體實施方案中，基本上無水和溶劑的B晶型樣品在約220°C以下不表現出實質性的TGA質量損失或DSC熱現象。由于B晶型升華和結晶為A晶型，因此在圖6中，吸熱的熔化熱發生在樣品轉變為A晶型之后。在本發明的一個實施方案中，根據利用TGA和111NMR的分析，從IPA結晶的B晶型樣品具有每摩爾3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸約0.1摩爾當量的IPA以及約1摩爾當量的水。在本發明的具體實施方案中，每摩爾當量的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噪二唑-3-基]-苯曱酸具有大約l摩爾當量水的B晶型樣品被稱為一水合物。在本發明的另一實施方案中，在經105。C真空干燥10分鐘處理的B晶型樣品在隨后通過約25至約185。C的TGA分析時，表現出樣品質量2%的總重量損失。在某些實施方案中，取決于晶格中溶劑和/或水的量和/或種類的B晶型特性(例如在加熱或干燥后的質量損失)，將基于晶格中溶劑和/或水的總量或種類表現出變化。在某些實施方案中，不考慮晶格中溶劑和/或水的量和/或種類，B晶型的XRPD圖譜將表現出如上文所述的B晶型的峰值特征，但具有由于B晶型晶格中溶劑和/或水的量和/或種類的差異而產生的微小的峰移位。表現某些B晶型樣品中的峰移位的代表性XRPD圖譜在圖8中重疊(自上而下的第二個起)。在本發明的某些實施方案中，在環境溫度或低于環境的溫度碾磨后，觀察到B晶型向A晶型的轉化。在本發明的其它實施方案中，在以下一種相對濕度(RH)條件下貯存6天后B晶型為物理穩定40°C，53%RH;40°C,75%RH;以及60t，50%RH。在本發明的其它實施方案中，如圖7中的代表性B晶型DVS等溫線圖所顯示的，B晶型基本上不吸濕。在本發明的其它實施方案中，在60°C，79。/oRH的條件下貯存6天后，B晶型表現出向A晶型的部分轉化。在本發明的其它實施方案中，在僅僅壓縮時，以及在叔丁醇和水的l:l的混合物存在下壓縮時，B晶型為物理穩定。在本發明的其它實施方案中，在THF和庚烷的l:l的混合物中，在室溫下制漿l天時，B晶型為物理穩定。在其它實施方案中，在甲基異丁基酮中或者在二噁烷和水的1:1的混合物中將B晶型制漿后，觀察到B晶型向A晶型的轉化。4.5使用方法
技術領域：
：本發明提供了治療、預防和控制疾病或病癥的方法，該疾病或病癥通過抑制患者的翻譯l是前終止和/或無義-介導的mRNA降解而改善，該方法包括向有此需要的患者施用有效量的固體形式的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。在一個實施方案中，本發明提供了治療、預防或控制與表現出翻譯提前終止和Z或無義-介導的mRNA降解的基因有關的任何疾病的方法。在一個實施方案中，該疾病部分地由于提前終止密碼子導致的基因表達的缺乏而引起。可表現出翻譯提前終止和/或無義-介導的mRNA降解的基因和與翻譯提前終止和/或無義-介導的mRNA降解有關的疾病的具體實例在美國專利申請公開號2005-0233327,名稱MethodsForIdentifyingSmallMoleculesThatModulatePrematureTranslationTerminationAndNonsenseMediatedmRNADecay中公開，其在此通過全文引用并入本發明。與翻譯，是前終止和/或無義-介導的mRNA降解有關或通過抑制翻譯纟是前終止和/或無義-介導的mRNA降解而改善的疾病或病癥包括但不限于遺傳疾病、癌癥、自身免疫性疾病、血液病、力交原疾病、糖尿病、神經變性疾病、增生性疾病、心血管疾病、肺病、炎癥或中樞神經系統疾病。本發明方法范圍內具體的遺傳疾病包括但不限于，多發性內分泌瘤(l、2和3型)、淀粉樣變性病、粘多糖病(i和m型)、先天性腎上腺發育不全、結腸腺癌、VonHippelLandau病、Menkes綜合癥、甲型血友病、乙型血友病、膠原VII、Alagille綜合癥、Townes-Brocks綜合癥、；f黃紋月幾才羊瘤、表皮水皰癥、赫爾勒氏綜合征、Coffm-Lowry綜合癥、無虹膜、腓骨肌萎縮癥、肌管肌病、X-連鎖的肌管肌病、X-連鎖的軟骨發育不良、X-連鎖的無Y球蛋白血癥、多囊腎病、脊髓性肌萎縮、家族性結腸腺癌、丙酮酸脫氫酶缺乏、苯丙酮酸尿癥、1型神經纖維瘤、2型神經纖維瘤、阿爾茨海默氏病、TaySachs病、Rett綜合癥、Hermansky-Pudlak綜合癥、外胚層發育不良/皮膚易碎性綜合癥、Leri-Weill軟骨骨生成障礙、佝僂病、血磷酸鹽過低、腎上腺白質營養不良、回旋萎縮、動脈粥樣石更化、感覺神經性耳聾癥、肌張力障礙、Dent病、急性間歇性吟啉病、Cowden病、Herlitz表皮7Jc皰癥、Wilson病、Treacher-Collins纟宗合癥、丙酉同酸激酶缺乏、巨大癥、侏儒癥、甲狀腺機能減退、甲狀腺機能亢進、衰老、肥胖、帕金森氏癥、C型NiemannPick，s病、囊性纖維化、肌營養不良、心臟病、腎結石、共濟失調毛細血管擴張、家族性高膽固醇血癥、色素性視網膜炎、溶酶體貯積病、結節性硬化癥、Duchenne肌營養不良、和Marfan綜合癥。在另一實施方案中，遺傳疾病為自身免疫性疾病。在優選的實施方案中，自身免疫性疾病為類風濕性關節炎或移植物抗宿主病。在另一實施方案中，遺傳疾病為血液病。在具體的實施方案中，血液病為甲型血友病、VonWillebrand病(3型)、共濟失調毛細血管擴張、b-地中海貧血或腎結石。在另一實施方案中，遺傳疾病為膠原疾病。在具體的實施方案中，膠原疾病為成骨不全或肝石更化。在另一實施方案中，遺傳疾病為糖尿病。在另一實施方案中，遺傳疾病為炎癥。在具體的實施方案中，炎癥為關節炎。在另一實施方案中，遺傳疾病為中樞神經系統疾病。在一實施方案中，中樞神經系統疾病為神經變性疾病。在具體的實施方案中，中樞神經系統疾病為多發性石更化、肌營養不良、Duchenne肌營養不良、阿爾茨海默氏病、TaySachs疾病、晚期嬰兒神經元蠟性脂褐質化(LINCL)或帕金森氏癥。在另一實施方案中，遺傳疾病為癌癥。在具體的實施方案中，癌癥為頭和頸、眼、皮膚、口腔、咽喉、食管、胸、骨骼、肺、結腸、乙狀結腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎、肝臟、胰腺、大腦、腸、心臟或腎上腺的癌癥。癌癥可以是原發的或轉移性的。癌癥包括實體瘤、血液癌癥和其它的鐘瘤形成。在另一個具體的實施方案中，癌癥與腫瘤抑制基因有關(參見例如Garinis等，2002,HumGen111:115-117;Meyers等，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:15587-15591;Kung等，2000，NatureMedicine6(12):1335-1340)。所述腫瘤抑制基因包括但不限于，APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb、CDKN2、NF1、NF2、WTl和p53。在特別優選的實施方案中，腫瘤抑制基因為p53基因。已在p53基因中鑒定出無義突變并且這些無義突變參與癌癥中。已鑒定了p53基因中的一些無義突變(參見，例如，Masuda等，2000，TokaiJExpClinMed.25(2):69-77;Oh等，2000，MolCells10(3):275-80;Li等，2000，LabInvest.80(4):493-9;Yang等，1999,ZhonghuaZhongLiuZaZhi21(2):114-8;Finkelstein等，1998，MolDiagn.3(l):37-41;Kajiyamaera等，1998，DisEsophagus.11(4):279-83;Kawamura等，1999，LeukRes.23(2):115-26;Radige等，1998，HumPathol.29(ll):1310-6;Schuyer等，1998,IntJCancer76(3):299-303;Wang-Gohrke等，1998,OncolRep.5(l):65-8;Fulop等，1998，JReprodMed.43(2):119-27;Ninomiya等，1997，JDermatolSci.14(3):173-8;Hsieh等，1996，CancerLett.100(1-2):107-13;Rall等，1996,Pancreas.12(1):10-7;Fukutomi等，1995,NipponRinsho.53(ll):2764-8;Frebourg等，1995，AmJHumGenet56(3):608-15;Dove等，1995，CancerSurv.25:335-55;Adamson等，1995，BrJHaematol.89(l):61-6;Grayson等,1994,AmJPediatrHematolOncol.l6(4):341-7;Lepelley等，1994,Leukemia.8(8):1342-9;Mclntyre等，1994，JClinOncol.12(5):925-30;Horio等，1994,Oncogene.9(4):1231-5;Nakamura等，1992，JpnJCancerRes.83(12):1293-8;Davidoff等，1992，Oncogene.7(1):127-33;和Ishioka等，1991，BiochemBiophysResCommun.177(3):卯l-6;其公開內容在此通過全文引用并入本發明)。在其它實施方案中，通過向有此需要的患者施用有效量的固體形式的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸來治療、預防或控制的疾病包括但不限于，實體瘤、肉瘤、惡性胂瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、皮膚多發性出血性肉瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、成神經細胞瘤、成4見網膜細胞瘤、血源性肺瘤、急性淋巴母細胞性白血病、急性成淋巴細胞B細胞白血病、急性成淋巴細胞T細胞白血病、急性成髓細胞白血病、急性前髓細胞白血病、急性成單核細胞白血病、急性紅白血病、急性成巨核細胞白血病、急性髓單核細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、急性未分化性白血病、慢性粒細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病或多發性骨髓瘤。參見例如，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine，EugeneBraunwald等編，第491-762頁(第15版，2001)。4.6藥物組合物包含本發明化合物或其藥學可接受的多晶型物、前藥、鹽、溶劑化物、水合物、或包合物的藥物組合物和單一單位劑型也包括在本發明中。本發明的單獨劑型可適于口服、粘膜(包括舌下的、口腔的、直腸的、鼻的、或陰道的)、腸胃夕卜(包括皮下的、肌內的、彈丸注射、動脈內、或靜脈內的)、透皮或局部給藥。本發明的單一單位劑型適合于口服、粘膜(例如，鼻的、舌下的、陰道的、口腔的、或直腸的)、腸胃外(例如，皮下的、靜脈內的、彈丸注射、肌內的、或動脈內的)、或透皮給藥至患者。本發明劑型的組成、形狀和類型通常根據其用途而變化。對本領域技術人員而言，其中本發明包含的特定劑型將彼此不同的所有方式是顯而易見的。參見，例4口，Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing,EastonPA(1995)。典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種載體、賦形劑或稀釋劑。合適的賦形劑為藥學領域技術人員所熟知，并且本發明提供了合適的賦形劑的非限制性實例。特定的賦形劑是否適合于加入藥物組合物或劑型取決于本領域熟知的各種因素，包括但不限于該劑型施用于患者的方法。例如，口服劑型如片劑可以含有不適于腸胃外劑型使用的賦形劑。特定賦形劑的適用性還可取決于該劑型中特定的活性組分。5.實施例5.13-f5-(2-氟苯基)-n,2,41噁二唑-3-基l-苯曱酸固體形式的合成從上文所述的合成法獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸產物可以通過各種方法結晶或重結晶以產生本發明的固體形式。以下提供一些非限制性實施例。5丄1A晶型的合成5.1丄1緩慢蒸發如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸產物通過從以下各溶劑中緩慢蒸發的方法結晶為A晶型乙腈、叔丁醇、異丙醇、和異丙醚。在指定溶劑中制備3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯曱酸的溶液并且在等份添加之間進行超聲處理以幫助溶解。根據目測判斷，一旦混合物實現完全溶解，將該溶液通過0.2pm的濾器過濾。過濾后的溶液置于用具有小孔的鋁箔覆蓋的小瓶中，在60。C溫度下蒸發(在叔丁醇的情況下為50t)。分離形成的固體并且通過XRPD將固體鑒定為A晶型。5.1.1.2快速蒸發如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸產物通過從以下各溶劑或溶劑體系中快速蒸發的方法結晶為A晶型l-丁醇、雙甲氧基醚、叔丁醇、二甲基甲酰胺和水的混合物、異丙醚、以及叔丁醇水的混合物(3:2的比例)，l摩爾當量甲醇和l摩爾當量氯化鈉。在指定溶劑或溶劑系統中制備溶液并且在等份添加之間進行超聲處理以幫助溶解。根據目測判斷，一旦混合物實現完全溶解，將該溶液通過0.2pm的濾器過濾。過濾后的溶液置于開口的小瓶中，在60t溫度下蒸發(在叔丁醇和異丙醚的情況下為50t;在叔丁醇/7jc/甲醇/NaC1體系的情況下為81°C)。分離形成的固體并且通過XRPD將固體鑒定為A晶型。5.1.1.3漿體轉化如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸游離酸的B晶型通過在l:l的二噁烷水的溶劑體系中制漿的方法而轉變成A晶型。通過添加足夠的B晶型固體至給定的溶劑以至于出現過量固體來制備漿體。混合物隨后置于封閉的小瓶中，在60。C的溫度下攪拌。2天后，通過真空過濾分離固體并且通過XRPD鑒定固體為A晶型，伴有少量的B晶型。5.1.1.4升華和加熱如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型通過升華和加熱的方法轉變成A晶型。在一試驗中，B晶型在160-208。C，在真空下，升華35分鐘以產生白色針狀物，其通過XRPD鑒定為A晶型。在另一試驗中，B晶型在255。C下熔化，隨后被直接置入液氮中以產生結晶物質，其通過XRPD鑒定為A晶型。在另一個試驗中，B晶型在255t下熔化且隨后緩慢冷卻以產生結晶物質，其通過XRPD鑒定為A晶型。5丄2B晶型的合成5.1.2.1緩慢蒸發如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸產物通過從以下各溶劑中緩慢蒸發的方法結晶為B晶型丙酮、二甲醚、和甲乙酮。在給定溶劑中制備3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的溶液并且在等份添加之間進行超聲處理以幫助溶解。根據目測判斷，一旦混合物實現完全溶解，將該溶液通過0.2pm的濾器過濾。過濾后的溶液置于用具有小孔的鋁箔覆蓋的小瓶中，在50。C溫度下蒸發(在叔丁醇的情況下為60°C)。23在一個實施方案中，將3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸溶于雙甲氧基醚中。溶液置于干凈的小瓶中。小瓶通過用小孔穿孔的鋁箔覆蓋的0.2pm的濾器來過濾并且蒸發該溶劑。分離形成的固體并且通過XRPD將固體鑒定為B晶型。XRPD分析呈現在表8中(P.0.)。5丄2.2快速蒸發如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸產物通過從以下各溶劑或溶劑體系中快速蒸發的方法結晶為B晶型丙酮、乙酸、1-乙酸丁酯、二甲醚、THF和二乙醚、二噁烷、甲乙酮、硝基甲烷、甲基異丁基酮、THF:己烷(2.5:1)、和二噁烷水(3:2)。在給定溶劑或溶劑系統中制備溶液并且在等份添加之間進行超聲處理以幫助溶解。根據目測判斷，一旦混合物實現完全溶解，將該溶液通過0.2|1111的濾器過濾。過濾后的溶液置于開口的小瓶中，在升高的溫度下蒸發。分離形成的固體并且通過XRPD鑒定固體為B晶型。5.1.2.3漿體轉化如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通過在以下各溶劑中制漿的方法轉變成B晶型乙酸、l-乙酸丁酯、和硝基甲烷。在一個實施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸在回轉振蕩器上，在l-乙酸丁酯(13mL)中，在室溫下制漿3天。3天后，用移液管除去溶劑，干燥并且通過XRPD鑒定為B晶型(表5)。5丄2.4回轉-派蕩器轉化如本發明所述獲得的3-[5-(2-氟苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通過在回轉^派蕩器上，在l-丙醇(10mL)中，于60。C加熱1天轉化成B晶型。獲得的溶液通過0.2pm的尼龍濾器過濾進干凈的小瓶。l天后，倒出溶劑并且在氮氣下干燥樣品。表4中顯示了B晶型的XRPD分析。5.1.2.5其它的實施方案3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(20mg，B晶型)在環境溫度下，在四氫呋喃/庚烷1/1的混合物(2mL)中制漿l天。l天后，用A晶型(10mg)和B晶型(9mg)接種該漿體并且再制漿一天，其后添加另外的A晶型(30mg)。在將樣品制漿共7天后，添加另外的A晶型(30mg)并且將溫度升高至50。C。在50t制漿一天后收集固體。分離形成的固體并且通過XRPD鑒定固體為B晶型。XRPD分析在表6中顯示。3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(未測定量；B晶型)耐受于75。/0相對濕度，40t下6天。分離形成的固體并且通過XRPD鑒定固體為B晶型。XRPD分析在表7中顯示。5.2分析方法以下固態分析的方法提供如何表征本發明的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的固體形式的實例。采用如下所述的特定的方法獲得本發明所述的固態特性數據。5.2.1X-射線粉末衍射法(XRPD)使用ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀，使用CuKa放射線進行某些XRPD分析。該儀器安裝有長的精密聚焦X-射線管。管的電壓和安培數分別設置為40kV和40mA。發散和散射狹縫設置為1。而接收狹縫設置為0.15mm。衍射放射線通過NaI閃爍檢測器檢測。從2.5至40°2e使用3。/分鐘(0.4秒/0.02。步長)的e-20連續掃描。分析硅標準以檢查儀器的校準。使用XRD-6100/7000v.5.0收集和分析數據。通過將樣品置于樣品座中來準備樣品用于分析。使用裝配了具有12O。的20范圍的CPS(彎曲安置敏感)檢測器的InelXRG-3000衍射儀進行某些XRPD分析。使用0.03。26分辨率的Cu-Koc放射線收集實時數據。管的電壓和安培數分別設置為40kV和30mA。單色器狹縫設置為5mm高，160pm寬(5mmby160(im)。從2.5-40°2e顯示圖譜。使用插入硅的鋁樣品座或通過將其裝入薄壁玻璃毛細管中來準備樣品用于分析。每個毛細管固定在測角儀頭上，其被機動化以在數據采集期間允許毛細管旋轉。分析樣品300秒。利用硅對照標準進行儀器校準。用BrukerD-8Discover書亍射4義和Bmker，sGeneralArea4汙射檢測系統(GADDS,v.4.1.20)收集某些XRPD圖譜。利用精密-聚焦試管(40kV，40mA)，G6bel鏡和0.5mm雙-孔準直器產生CuKoc放射線的入射束。將樣品的樣本裝入毛細管中并且固定至轉移載物臺。使用攝影機和激光將目的區域定位以在透射幾何學上與入射束相交。掃描入射束以優化定向統計量。使用束-終止使來自低角度入射束的空氣散射最小化。利用定位于自樣品15cm處的Hi-Star區域檢測器收集衍射圖并且利用GADDS處理。利用0.04°26步長對衍射圖的GADDS圖像中的強度求積分。積分后的圖將衍射強度顯示為20的函數。在該分析之前，分析硅標準以驗證Si111的峰位置。使用3.0.4版本的FileMonkey,將自InelXRPD儀器產生的某些XRPD文件轉4灸為Shimadzu.raw文<牛。Shimadzu.raw文4牛通過2.6版本的ShimadzuXRD-6000軟件處理以自動查找峰位置。"峰位置"指峰值強度分布圖的最大強度。在峰選擇中所用的參數在下半部分的數據的各參數組中顯示。與ShimadzuXRD-6000"BasicProcess"2.6版本的算法一起使用下列處理對所有圖譜進行平滑處理。扣除背景以測定峰的凈相對強度。26對于所有圖譜，從50。/。強度的由CuKod(1.5406A)產生的峰值中減去來自CuKot2(1.5444A)波長的峰值。5.2.2差示掃描量熱法(DSC)利用TAInstruments的差示掃描量熱計2920進行差示掃描量熱法(DSC)。樣品置于鋁DSC盤中并準確記錄重量。盤用蓋子蓋住并隨后巻曲。樣品單元在25。C平衡并且在氮氣吹洗下以10。C/分鐘的速率加熱，直至最終溫度為350。C。銦金屬用作校準標準。報告的溫度處于轉變最大值。5.2.3熱重分析(TGA)利用TAInstruments的2950熱重分析儀進行熱重(TG)分析。每個樣品置于鋁樣品盤中并且插入TG爐中。爐(首先在35t平衡，隨后)在氮氣下以10。C/分鐘的速率加熱，直至最終溫度為350。C。鎳和AlumelTM被用作校準標準。5.2.4動態蒸氣吸附/解吸附(DVS)在VTISGA-100蒸氣吸附分析儀上收集濕氣吸附/解吸附數據。在氮氣吹洗下，在5%至95%相對濕度(肌)范圍內以10%RH的間隔收集吸附和解吸附數據。樣品在分析之前并未被干燥。用于分析的平衡標準為在5分鐘中小于0.0100%重量變化，如果該重量標準不滿足，則最大平衡時間為3小時。不對樣品的初始濕氣含量作數據修正。NaCl和PVP被用作校準標準。5.2.5卡氏法(KarlFischer，KF)將大約21mg的樣品置于包含Hydranal-CoulomatAD的KF滴定容器中并且混合42-50秒以確保溶解。隨后通過發生器電極滴定樣品，該電極通過電化學氧化2I-〉l2+2e產生碘。進行三次重復以確保可再現性。5.2.6熱臺顯微鏡法利用LinkamFTIR600熱臺進行熱臺顯微鏡法，該熱臺具有安裝在LeicaDMLP顯微鏡上的TMS93控制器，該顯微鏡裝有用于獲取圖像的SpotInsight彩色照相機。除非指出，利用2005年6月9日創建的4.5.9版本SpotAdvanced軟件獲取圖像。照相機在使用之前經過白平衡。利用具有直交偏光和一級紅補償器的20x0.40N.A.長工作距離物鏡觀察和獲得樣品。樣品置于蓋玻片上。隨后在樣品上放置另一個蓋玻片。在載物臺加熱時視覺觀察每個樣品。利用USP熔點標準4史準熱臺。5.2.7固態交叉極化幻角自旋^C核磁共振光譜法("CCP/MASssNMR)通過將樣品裝入4mmPENCIL型氧化鋯轉子來制備用于固態核磁共振光譜法的樣品。在室溫下，以120.000s的馳豫延遲、2.2(is的脈沖寬度(卯.0度)、0.030s的采集時間和44994.4Hz的譜寬(447.520ppm)采集掃描。總共采集IOO次掃描。使用"C作為觀測核以及'H作為去偶核以10.0ms的接觸時間實現交叉極化。使用12000Hz的幻角自旋速率。光譜外部對照甘氨酸在176.5ppm處。僅僅利用常規實驗，本領域技術人員將認識到或能夠確定本發明所述的本發明的具體實施方案的許多等同物。所述等同物被隨后的權利要求所涵蓋。本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請以相同程度通過引用并入本發明，如同每一出版物、專利或專利申請被專門且單獨表明通過引用并入本發明一樣。5.2.8單晶X-射線衍射樣品制備通過將A晶型升華來制備用于A晶型結構測定的晶體。在將樣品在155-206。C加熱大約90分鐘后從冷凝管移出晶體。(表3實驗)數據采集具有大約0.44x0.13x0.03mm大小的C,5H9FN203無色針晶以隨機方向固定在玻璃纖維上。用MoKoc放射線(戶0.71073A)在NoniusKappaCCD衍射儀上進行初步檢查和數據采集。利用SHELX97在LINUXPC上進行精化(Sheldrick，G.M.SHELX97,AProgramforCrystalStructureRefinement，UniversityofGottingen，Germany,1997)。使用13862次反射的2°<6<24°范圍內的設定角，通過最小二乘精化法獲得數據采集的晶胞常數和耳又向矩陣。來自DENZO/SCALEPACK(Otwinowski，Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.1997,276，307)的精化后的馬賽克性(mosaicity)為0.33°，其表明良好的晶體質量。通過程序XPREP(Bruker，SHELXTL6.12.版中的XPREP，BrukerAXSInc.，Madison，WI，USE，2002)來確定空間群。根據下列條件的系統存在M)//z+/=2w;以及根據隨后的最小二乘精化法，確定空間群為P2!/n(弁14)。在150土1K的溫度下，采集數據至最大20值2469。。數據減除用DENZO-S顧(Otwinowski，Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.1997，276，307)將圖(frame)整合。總共采集13862次反射，其中3201次為獨特的。對數據進行Lorentz和極化校正。對于MoKoc放射線的線性吸收系數為O.l10mm_1。應用利用SCALEPACK(Otwinowski，Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.1997，276，307)的經驗吸收校正。透射系數范圍為0.951至0.997。應用次級消光校正(Sheldrick，G.M,SHELX97，AProgramforCrystalStructureRefinement,UniversityofGottingen,Germany，1997)。最小二乘法中精化的最終系數為0.0046(絕對單位)。對等同反射的強度取平均值。用于平均的一致因子為基于強度的10.1%。結構解析和精化通過利用SIR2004的直接測定法解析結構(Bmia，M.C.，等，J.Appl.Cryst.2005,38,381)。剩余原子在隨后的差分傅里葉綜合法中定位。精化包括氫原子，但氫原子被限制位于其連接的原子上。通過將以下函數最小化，在全矩陣最小二乘法中精化結構權重w被定義為l/[o2(F02)+(0.0975P)2+(0.0000P)]，其tP=(F0z+2Fcz)/3。散射因子耳又自"結晶學國際表"(InternationalTablesforCrystallography，C巻,KluwerAcademicPublishers:Dordrecht,TheNetherlands，1992，表4.2.6.8和6丄1.4)。在精化所用的3201次反射中，僅Fo2〉2c(Fo^的反射被用于計算R。總計2010次反射被用于計算。最后一輪精化包括382個可變參數并且用未加權重的和加權重的一致因子收斂(最大的參數偏移為<估算標準差的0.01倍)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>單位權重的觀測的標準差為1.01。在最終的差分傅里葉法中的最高峰具有0.64eM^的高度。最低的負峰具有-0.33e/AS的高度。計算的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜使用PowderCell2.3(PowderCe11forWindowsVersion2.3Kraus，W.;Nolze，G.FederalInstituteforMaterialsResearchandTesting，BerlinGermany，EU，1999)以及來自單晶數據的原子坐標、空間群和晶胞參數產生Cu放射線的計算的XRPD圖譜。ORTEP和堆積圖譜使用ORTEPIII制作ORTEP圖譜(Johnson，C.K.ORTEPIII，ReportORNL-6895,OakRidgeNationalLaboratory，TN，U.S.A.1996，和OPTEP-3forWindowsVI.05，Farrugia，L.J.,J.Appl.Cryst.1997，30，565)。原子通過50%概率各向異性的熱橢圓體表示。利用CAMERON(Watkin，D丄等，CAMERON,ChemicalCrystallographyLaboratory,UniversityofOxford,Oxford,1996)建模法制備堆積圖譜。結果和討i侖A晶型的單斜晶胞參數和計算的體積為a=24.2240(10)A，b=3.74640(10)A，c=27.4678(13)A，oc=90.00°，卩=92.9938(15)。，Y=90.00°，V=2489.38(17)A3。分子量為284.25g/mol"并且Z:8(其中Z為每一不對稱單元的藥物分子數目)，導致該晶體結構的計算密度(d計算，§(^-3)為1.517§。111-3。空間群測定為P2i/n(弁14),其為非手性的空間群。晶體數據和結晶數據采集參數的總結提供如下分子式C15H9FN203分子量284.25空間群P121/nl(#14)a，A24.2240(10)b,A3.74640(10)Ab，度數V，A3zd計算，gem-3晶體大小,mm溫度，K放射線(波長，A)單色器線性絕對系數，mm—1應用的吸收4交正透射因子最小值，最大值衍射儀h,k，l范圍2q范圍，度數馬賽克性，度數所用的程序F"ooo權重l/[s2(F02)+(0.0975P)2+0.0000P]其中P:采集的數據獨特的數據Rint精化中所用的數據27.4678(13)92.9938(15)2489.38(17)81.5170.44x0.13x0.03150MoKa(0.71073)石墨0.110依經驗0.951至0.997NoniusKappaCCD0至280至4-32至324.45-49.380.33SHELXTL1168.0<F02+2Fc2)/31386232010.1013201R-因子計算中所用的截斷值F02>2.0s(F02)1〉2.0s(I)的數據2010精化的消光系數0.0046變量數382最后一輪中最大的偏移/估計值0.00R(F0)0.062Rw(F。2)0.152擬合良度1.006如0.062的R-值(6.2。/。)所示，獲得的結構質量為優至中度。通常在0.02至0.06的范圍內的R-值被認可為最可靠確定的結構。雖然晶體結構的質量略微在最可靠確定的結構的可接受范圍之外，該數據的質量足以確保分子結構中原子位點的定位是正確的。圖11中顯示A晶型的ORTEP圖。圖中顯示的不對稱單元包含兩個分子的二聚體，其排列以在鄰近羧基之間形成可能的氫鍵。由于酸性質子在傅里葉圖中不被定位，假定所述分子為中性的。圖9顯示A晶型的堆積圖譜，沿著結晶b軸向下觀察。圖10中顯示的A晶型的模擬XRPD圖譜產生自單晶數據，并且與A晶型的實驗XRPD圖譜具有很好的一致性(參見，例如圖l)。強度差異可能產生自優選的定向。優選定向是晶體(通常為片狀或針狀的晶體)以一定的有序度排列的趨向。優選的定向可能影響XRPD圖鐠中的峰值強度，但不影響峰位置。峰位置的微小偏移可能由實驗粉末譜在室溫下采集，而單晶數據在150K采集的事實所引起。低溫用于單晶分析以提高結構的質量。表1顯示了A晶型的不對稱單元的小數原子坐標。表l:A晶型的位置參數及其估算標準差F(122)F(222)攀》0(2:3》0(15，)0(152)0(2Sl)0(252)N(，l)N(，4)即l》N(24)C仰C(!5)C(22)C(2S)C(直21》C(i22)C<123)C(124)c(m)C(I26)c(m)c(m)C(153》C(1S4》C《1S5)C(!56)C(W)C(221)C《222')C(223)C(224)C(225:》C(226)C(25l)C(2S2)C(253》C(254)C(2均c)CI257),23》H(，24)即25),26),51)即52)H(!54)H(155)H(i56)H《223)0.43,2)■0.20343(15)0,42977(13)-0.12,(13)0.255即3)0.292l5(n)0J翻(〖3)D,3鄰7(〗3)0,44373(!6)-0.09772(17)0.，27(18)0,柳即9)-0.0926(2)0,35225,0.3784(2)0.3519(2)0,欲3(2J0,2斜4(2)0,2鄰6(2)0,39702,0.34897(，9)0.34:1(18)0,39150(》0,43977(19)幅250(1$》0.2955(2〗0,H09(2)0.1643(3)4U825(3)-0.1415(4〗-0—oro(3》-O,O0g(3》細！即9)婦S426(曙0湖9(2》0.0389(2)-0雄4(2)0,1辦(2)0.3710.2780,2320.2780,227O細0，0.4710,475-0.2200,7655(8)0.7129(10)04873(g》0.4507(9)Q.479柳0.2155(9)O眉i柳0.1939(9)0,5856(9》0.3鄰9(10)0.516柳0細《〗J)0,6256(1)O.柳，(ll)0,5601(12)0,36鄰(")副7(i2)U10,0J9站(12)0.30!3(li)(3,3623(1J)025糾《i直》O,O柳(ll)0.04，2(11)O.節(ll)J(k70線!2)0.7,5)固2(〗S》0J202(〖5)0,柳2)0.2的5(li)0.3352(11)0,2449《11)。.0940(1!)0.1,2)!艦1.2171J230.862O.賴l0,4730,0250.0660.1030駕z0,06378(14》哉08927(1!)0.畫5(!2)0.17515(12)0,!50,2,(12》-0.04263(14)0,,5《〗4》掘8637仰-o.o簡(n)嫌502(i8)o,，s週(n)-0.21257(19)-0.21014(19)-0,16頂2)-0,12784(18)0,05704(i6)<UOS54(!6》0.薩4(n)0.057^17)0,042(〗9)0.0331(2)-0.0122(3)-0,0433(3)o,o闘(n)0,i簡(i7)0,20524(17)0.25087(17)0.26491(17)0'23430(n)D,18鄰2《n)0.2410.238-0.166-0.0990.250.0410.i630.1230.04!-0.020魁！l0.0487(10)0.0781(14)0,0324(10)0,0402(10)0,0382(10)0.0403(10)0,0385(10)0,03《30)0,0279(10)0.032柳)0,0305(12)0.0388(14)0.0266(14)0.0261(14)0,0319(15)0扁2(15)0力謂04)0.0345(15)0細7(17)0,04i《n)D,04的《！7)0力3將(i5)0.02,4)O微l,0,0253(14》0.0279(14)0.02,5)0,03!2(iS)0鄰3(2)0,064(2)纖(3)0,066(2)0,0543(!9)0.0300(15)0,0289(15)0.0277(15)0,0300(15)0.0322(13)0.0305(15)0.0480細,90.0420.0570.030.033繊50.035U叫二(1/3)E,'EjU;jaiaia,'.aj氫原子包括在結構因子的計算中而不被精化表2:從單晶數據得到的計算的XRPD圖譜中A晶型的峰位置位置fM〗ad-間距3.24頓20.99《44!■3,724467，6,468.7032.4710.518,41!鄰11.277.856.141〗.5913,9712鄰6.站〗5.0514.256.2110,t"O"08.25R646,0515,i758465.!2i雄5崩5.438.61J6,"5.418,1!!6.745.2914.8218.444.812.04184.723.!319044.66《0519.074.653.81歐404.5728520.034啟〗，2820.064.425,4120.304.371.9220.394.35l嫌4.202U021.204,197.0722.M4.034.0722.643.924,7223.163,84《？i2雄3.73■2.640.0820細0.0650.0590.0350扁0.0390,035H《224)H(22S)H(2S2)H(254)H(2幼H,H(25A)的鄰？sw的s的1:M觀朋^ss觀郎<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>a.1/IcP相對強度b.粗體表示特征峰組(相對于PTC124B晶型文件169490、172972、172173、170901、169284和168717'沒有在0.2。26內的峰)。表4.B晶型XRPD圖譜的峰位置(文件169490)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表6.B晶型(偏移2)XRPD圖譜的峰位置(文件172972)位置f20》效d-間距豕歸6J0!4,4815536,3813.84隨23〗3,501371297.102,4427068.02!1,0265314■18."謂8■2,716.9619543.506,55柳13，3.26.50404l雄6.38702畫5〗錫6.2746339915.565.69158315.705.64402915,915.57342273亂5S5,35〗45,22283617.225.15■3S，？,505.061503歐82h"8242520,084.4219504220,344,36209421.154.20fl8U23,g3,74208423.933.72508"24.383.65412924.56362〗84426.883.31〗98421!63.2821927.483,2446S727,883.20231528.043.18〗83428.783.1035329.023.079482032.712.74233S36.012.49639二J438.!02.36238.562.332〗6539.382.29歸4a,I/I(T相對強度。b.粗體表示相比A晶型的特征峰組。40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表8.B晶型(PO)XRPD圖譜的峰位置(文件170901)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>a.1/10=相對強度。b.粗體表示相比A晶型的特征峰組。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>a.1/1(p相對強度。b.粗體表示相比A晶型的特征峰組。權利要求1.式(I)的化合物的晶型2.3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型。3.權利要求1或2所述的晶型，所述晶型在大約150K測量時具有以下近似的晶胞參數a=24.220A;b=3.74640A;c=27.4678A;a=90。；卩=92.9938。；Y=90°;V=2489.38(17)A3;Z=8;計算的密度(d計算，gcm-3)為1.517gcm-3;并且該空間群為P2!/n(弁14)。4.權利要求1或2所述的晶型，所述晶型在使用CuKoc放射線測量時具有包含至少三個選自表3中所列位置的峰位置(。2e±0.2)的X-射線粉末衍射圖譜。5.權利要求l或2所述的晶型，所述晶型在使用CuKa放射線測量時具有包含至少一個選自下組位置的峰位置(°20±0.2)的乂-射線粉末衍射圖譜10.10、11.54、14.55、14.88和15.07。6.權利要求3或4所述的晶型，所述晶型具有峰值溫度大約在244t的吸熱現象的差示掃描量熱溫度曲線。7.權利要求3或4所述的晶型，所述晶型具有在從約33。C加熱至約205t時小于樣品總質量約1°/。的質量損失的熱重分析溫度曲線。8.權利要求3所述的晶型，所述晶型基本上不吸濕。9.包含由以下至少一項表征的A型晶體的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型(a)在大約150K測量時晶胞參數為a=24.220A;b=3.74640A;c=27.4678A;oc=90。；卩=92.9938。；Y=^。；V=2489.38(17)A3;Z=8;計算的密度(d計算，gcm-3)為1.517gcm-3;并且該空間群為P2,/n(#14);(b)在使用CuKa放射線測量時，包含至少三個選自表3中所列位置的峰位置(。2e±0.2)的X-射線粉末衍射圖譜；(c)在從約331加熱至約205°C時具有小于樣品總質量約1%的質量損失的熱重分析溫度曲線；(d)具有峰值溫度在大約244t的吸熱現象的差示掃描量熱溫度曲線；和(e)與表l中所示坐標大約相等的小數原子坐標。10.包含由以下至少一項表征的B型晶體的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑陽3隱基]-苯甲酸的晶型(a)在使用CuKa放射線測量時，包含至少三個選自表4中所列位置的峰位置(°26±0.2)的X-射線粉末衍射圖譜；(b)在從約25°C加熱至約165°C時具有小于樣品總質量約5%質量損失的熱重分析溫度曲線；(c)具有峰值溫度在大約243。C的吸熱現象的差示掃描量熱溫度曲線。11.權利要求10所述的晶型，所述晶型在晶格中具有溶劑。12.權利要求10所述的晶型，所述晶型在晶格中具有水。13.權利要求12所述的晶型，所述晶型在晶格中每摩爾3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸具有約1摩爾當量的水。14.包含由至少以下一項表征的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A型晶體的藥物劑型(a)在大約150K測量時晶胞參數為a=24.220A;b=3.74640A;c=27.4678A;a=90。；(3=92.9938°;Y=90°;V=2489.38(17)A3;Z=8;計算的密度(d計算，gcm-3)為1.517gcm-3;并且該空間群為P2)/n(弁14);(b)在使用CuKoc放射線測量時，包含至少三個選自表3中所列位置的峰位置(°26±0.2)的X-射線粉末衍射圖譜；(c)在從約33。C加熱至約205t時具有小于樣品總質量約lQ/o的質量損失的熱重分析溫度曲線；(d)具有峰值溫度在大約244t的吸熱現象的差示掃描量熱溫度曲線；和(e)與表l中所示坐標大約相等的小數原子坐標。15.權利要求14所述的藥物劑型，其中所迷劑型為口服劑型。16.權利要求14所述的晶型，所述晶型在使用CuKa放射線測量時具有包含至少一個選自下組位置的峰位置(°26±0.2)的乂-射線粉末衍射圖譜10.10、(11.54、14.55、14.88和15.07。17.調節細胞中翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解的方法，所述方法包括將呈現翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解的細胞與有效量的由至少以下一項表征的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A型晶體接觸(a)在大約150K測量時晶胞參數為a=24.220A;b=3.74640A;c=27.4678A;a=90。；卩=92.9938。；Y=90。；V=2489.38(17)A3;Z=8;計算的密度(d計算，gcm-3)為1.517gcm-3;并且該空間群為P2'/n(#14);(b)在使用CuKa放射線測量時，包含至少三個選自表3中所列位置的峰位置(°26±0.2)的X-射線粉末衍射圖譜；(c)在從約33t加熱至約205。C時具有小于樣品總質量約1%的質量損失的熱重分析溫度曲線；(d)具有峰值溫度在大約244。C的吸熱現象的差示掃描量熱溫度曲線；和(e)與表l中所示坐標大約相等的小數原子坐標。18.權利要求17所述的晶型，所述晶型在使用CuKoc放射線測量時具有包含至少一個選自下組位置的峰位置(。2e土0.2)的X-射線粉末衍射圖譜10.10、11.54、14.55、14.88和15.07。19.包含A型晶體的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸晶型，所述晶型呈現與圖1所示基本相同的粉末X-射線衍射圖譜。20.包含B型晶體的3-[5-(2-氟苯基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸晶型，所述晶型呈現與圖5所示基本相同的粉末X-射線衍射圖譜。全文摘要本發明涉及3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(式(I))的晶型，包含該晶型的藥物組合物和劑型，制備該晶型的方法和將其用于治療、預防或控制疾病的方法，所述疾病通過調節翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。文檔編號C07D271/06GK101541770SQ200780043582公開日2009年9月23日申請日期2007年9月24日優先權日2006年9月25日發明者尼爾·G·阿姆斯泰德,彼得·承佑·黃,穆英春申請人:Ptc醫療公司