二糖類化合物的鈉鹽及其制造方法以及其使用的制作方法

專利名稱：：二糖類化合物的鈉鹽及其制造方法以及其使用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及下式表示的二糖類化合物的鈉鹽。本申請要求基于2006年11月22日在日本提出申請的日本專利申請2006-315020號的優先權，并將其內容引用于此。
背景技術：
：已知上式表示的化合物及其4鈉鹽，對由存在于革蘭氏陰性菌外膜上的脂多糖(LPS:Lipopolysaccharide)成分或內毒素引起的致死率高的革蘭氏陰性菌血癥、特別是內毒素休克的預防.治療等具有優異的效果。另外，已確認對人也具有優異的抗內毒素作用(非專利文獻l)，另外，已知對作為識別細菌的菌體成分的受體之一的TLR4(toll-likereceptor4)也具有拮抗作用(專利文獻1、專利文獻2)。有報告指出基于這些作用，上述化合物及其4鈉鹽作為敗血癥、內毒素癥、冠狀動脈旁路移植術的預后改善等的預防或治療劑特別有用(專利文獻2、專利文獻3)。專利文獻l:國際公開第2004/071465號說明書書專利文獻2:國際公開第96/39411號說明書專利文獻3:國際公開第2004/074303號說明書非專利文獻l:Lynnetal.，J.Pha畫col.Exp.Ther.308(1):17
發明內容但是，這次發現上述化合物的4鈉鹽因保管條件使其在保存中輕微分解、經時產生微量的雜質。從作為藥物的安全性的觀點考慮，應盡量避免上述化合物的鈉鹽在保存中的經時分解。因此，本發明的目的在于提供一種抑制上式表示的化合物的鈉鹽的經時分解、減少雜質的產生、安全性優異的藥物。上述目的通過平均式(I)表示的鈉鹽而達成。(式中，hm、im、1112及112分別獨立地表示0或2以下的正凄t，其中，riM+n產2、m2+n2=2,且0<mi+m2<4,0〈rh+ri2〈4)上述平均式(I)中，優選3^ih+ri2〈4，進而較優選3.5^r^+n2另外，上述平均式(I)表示的鈉鹽的鈉含量優選為5.0重量％以上、小于6.5重量％,較優選為5.7重量％以上、6.3重量％以下。平均式(I)表示的鈉鹽可以通過將通式(II)表示的化合物用含有鈉的堿進行不完全中和而得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>另外，本發明的目的也可以通過通式(III)表示的鈉鹽而達成(IIu(式中，mVn、、m，2及n，2分別獨立地表示0或2以下的整凄史，其中，m、+n，產2、m,2+n，2=2,且0<m，i+m，2<4,(Kn、+n，2〈4)。具體而言，通過使通式(IV)表示的鈉鹽與通式(III)表示的鈉鹽共存，抑制通式(IV)表示的鈉鹽的分解，抑制該鹽中的雜質的產生。因此，本發明的目的通過將上述通式(IV)表示的鈉鹽與通式(III)表示的鈉鹽一起保存而達成。平均式(I)表示的本發明的鈉鹽，由于經時分解被顯著抑制、穩定性高，所以作為藥物的安全性優異。平均式(I)中3^ni+n2<4、特別是3.5^1^+112^3.8時、或鈉含量為5.0重量％以上、小于6.5重量％、特別是為5.7重量％以上、6.3重量％以下時效果優異。本發明的平均式(I)表示的鈉鹽的制造方法，由于不使用對人體有害的物質，另外，不經過復雜的步驟，所以作為藥物的制造方法優異。另外，本發明的通式(III)表示的鈉鹽，抑制通式(IV)表示的鈉鹽的經時分解、減少雜質的產生，因此可以長期保存通式(IV)表示的鈉鹽。為表示實施例2~4及比較例1的雜質生成率的第1個圖。[圖2]為表示實施例2~4及比較例1的雜質生成率的第2個圖。具體實施例方式本發明相關的、通式(II)表示的化合物及作為其4鈉鹽的通式(IV)表示的化合物，可以通過7>知的任意的方法進行合成。例如，通式(IV)表示的化合物可以如W096/39411(專利文獻2)中所記載地、經以下步驟進行合成。CH《6,隨TsO^"""^^^^^WH2HCI,^0MP./丙陰/CSAOC(NH》CCIa然后H20ry,二苯基亞胺生成銀;msGi/敞亞胺，3光^/吡啶，然后allylOH明酸側鏈2ZHFOOAOCCT丫f、《闊，線CH30效.砩酸化HO*，丫、NH^^N另外，通式(II)及(IV)表示的化合物例如也可以經下述途徑1及途徑2合成，所述途徑1如WO2004/074303(專利文獻3)中所述，預先在單糖類中導入2條酰基型側鏈后，將其鍵合，所述途徑2為將途徑1中得到的化合物磷酸化。12345c--O9途徑2但是，W096/39411(專利文獻2)記載的方法，合成步驟多，存在制造效率方面的問題。另外，WO2004/074303(專利文獻3)的方法，雖然合成步驟被大幅削減，但由于使用對人體有毒的試劑、以及具有爆炸性的試劑，所以在安全性.操作性方面仍有改善的空因此，通式(II)及(IV)表示的化合物優選通過合成步驟少且不使用對人體有毒的試劑及具有爆炸性的試劑的下述方法進行制造。(1)(2)DDP:二烯丙基N，N-二異丙基氨基磷酸酯(diallylN，Ndiisopropylphosphoramidate)Py:p比口定TFA:三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>上述制造方法的第1步驟，是在式(1)的化合物中導入亞磷酸基后、經氧化反應制備式(2)的化合物的步驟。該步驟中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二曱氧基乙烷等醚類，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，例如己烷、庚烷等烴類，例如苯、曱苯等芳香族烴類，例如乙酸乙酯、乙酸曱酯等乙酸酯類，例如N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-哌啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺類，二甲基亞砜等亞砜類及它們的混合溶劑等，其中優選芳香族烴溶劑，特別優選例如曱苯。該步驟在吡口定及三氟乙酸的存在下進行，由此可在溫和的條件下進行反應。該步驟中使用的吡啶和三氟乙酸相對于式(1)的化合物可以以等量至過量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，分別優選1.0~3.0當量及1.0-3.0當量，其中較優選分別為1.0—2.0當量及1.0~2.0當量。該步驟包括導入亞磷酸基的步驟和氧化步驟共2個步驟，導入Hpb13亞磷酸基的步驟中使用的二烯丙基N,N-二異丙基氨基磷酸酯，以相對于式(1)的化合物為當量至過量進行使用，優選1.0~2.0當量。導入亞石癢酸基步驟的反應時間為0.5~4小時，優選1~2小時。反應溫度為-78。C室溫，優選-400。C。氧化步驟中使用的氧化劑可以舉出過氧化氬、間氯過氧苯甲酸、過疏酸氫鉀制劑等，最優選過氧化氫。過氧化氫以相對于式(1)的化合物為等量至過量進行使用，優選1.03.0當量。氧化步驟的反應時間為0.5~6小時，優選1~4小時。反應溫度優選-50~0°C。上述制造方法的第2步驟，是通過酸解從式(2)的化合物中將1-丙歸基選擇地進行脫保護、制造式(3)的化合物的步驟。該步驟中使用的溶劑沒有特別限定，但優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如曱醇、乙醇、異丙醇、^又丁醇等醇類，例如四氬呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二曱醚等醚類，例如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟代烴類，例如己烷、庚烷等烴類，例如苯、曱苯等芳香族烴類，例如乙腈等腈類，例如N，N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-派咬酮、六曱基磷酰胺等酰胺類，二甲基亞砜等亞砜類，其中優選乙腈等腈類。所謂該步驟中使用的酸，可以舉出通常的有才幾酸及無機酸，作為有機酸，例如可以使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸等一元羧酸；草酸等二元羧酸；曱磺酸、曱基苯磺酸(tosylicacid)、三氟曱磺酸等有機磺酸，作為無機酸，例如可以使用磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸，優選鹽酸、硫酸等無機酸。該步驟中使用的酸，相對于式(2)的化合物可以以催化劑量至過量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，優選0.01~1.5當量，其中較優選0.1~1.0當量。反應時間為0.5~12小時，優選l-6小時。反應溫度為0。C至加熱回流，優選為10~60°C。需要說明的是，所得的式(3)的化合物在適當條件下得到結晶，由此可以得到提高純度等效果。上述制造方法的第3步驟，是在堿存在下向式(3)的化合物中導入三氯乙酰亞胺酯基作為離去基團、制造式(4)的化合物的步驟。該步驟中使用的三氯乙腈可以以相對于式(3)的化合物為等量至過量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，優選1.0-10.0當量，其中較優選2.05.0當量。該步驟中使用的溶劑可以舉出例如四氳呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二曱氧基乙烷等醚類，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣代烴類，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯等乙酸酯類，水，它們的混合溶劑等，其中較優選乙酸曱酯、乙酸乙酯等乙酸酯類和水的混合溶劑，可以重現性良好地進行反應。用作溶劑的乙酸酯類和水的混合比，作為水的比例優選1~10%(容量/容量比)，其中較優選2~5%。該步驟中使用的石威，可以舉出例如石友酸鈉、石炭酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽，例如碳酸氫鈉等碳酸氫鹽，例如甲醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽類，其中較優選碳酸鉀等碳酸鹽。該步驟中使用的堿，可以以相對于式(3)的化合物為等量至過量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，優選0.5~3.0當量，其中較優選1.0~1.3當量。反應時間為0.5~24小時，優選15小時。反應溫度優選在-20。C室溫下進行，其中較優選-5~l(TC。上述制造方法的第4步驟，是將式(4)的化合物和式(5)的化合物進行糖基鍵合，制造式(6)的化合物的步驟。糖基化反應可以在酸催化劑存在下進行。作為該步驟中使用的酸催化劑，可以舉出有機酸、路易斯酸，但優選作為有機酸的曱磺酸、乙磺酸、樟腦磺酸、對曱苯磺酸等有機磺酸，特別優選甲磺酸、乙磧酸。該步驟中使用的溶劑，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如四氬呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二曱氧基乙烷等醚類，例如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烴類，己烷、庚烷等烴類，例如苯、曱苯等芳香族烴類，乙腈等腈類的溶劑或它們的混合物。其中，優選己烷、庚烷等烴類，苯、曱苯等芳香族烴類的溶劑或它們的混合溶劑，進一步優選庚烷和甲苯的混合溶劑。反應溫度為0"C至加熱回流，優選10~30°C。反應時間可以進行1小時~7日，優選8小時~3日。上述制造方法的第5步驟，是通過酸解從式(6)的化合物中選擇地脫保護1-丙烯基、制造式(7)的化合物的步驟。該步驟中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如曱醇、乙醇、異丙醇、詐又丁醇等醇類，例如四氬呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二曱氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二曱醚等醚類，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，例如己烷、庚烷等烴類，例如苯、甲苯等芳香族烴類，例如乙腈等腈類，例如N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基-2-哌啶酮、六曱基磷酰胺等酰胺類，二曱基亞砜等亞砜類，其中優選乙腈等腈類。該步驟中使用的酸，可以舉出通常的有機酸及無機酸，作為有機酸例如可以z使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等一元歡酸；草酸等二元羧酸；甲磺酸、曱基苯磺酸、三氟甲磺酸等有機磺酸，作為無機酸，例如可以使用磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸，優選鹽酸、硫酸等無一幾酸。該步驟中使用的酸可以以相對于式(6)的化合物為催化劑量至過量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，優選0.01~1.5當量，較優選0.1~0.5當量。反應時間為0.5-12小時，優選16小時。反應溫度為0"C至加熱回流，優選10~60°C。需要說明的是，該步驟通過在減壓下進行反應、處理，可以得到提高收率、改善操作性、減少副產物等效果。上述制造方法的第6步驟，是向式(7)的化合物中導入亞磷酸后、經氧化反應制造式(8)的化合物的步驟。該步驟中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷等醚類，例如氯仿、四氯化^f灰、1,2-二氯乙烷等卣代烴類，例如己烷、庚烷等烴類，例如苯、甲苯等芳香族烴類，例如乙酸乙酯、乙酸曱酯等乙酸酯類，例如N,N-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-派啶酮、六曱基磷酰胺等酰胺類，二曱基亞砜等亞砜類及它們的混合溶劑等，其中，優選芳香族烴溶劑，特別優選例如曱苯。該步驟，在吡咬及三氟乙酸的存在下進行，由此可在溫和的條件下反應。該步驟中使用的吡啶和三氟乙酸，可以以相對于式(7)的化合物為等量至過量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，分別優選1.0~3.0當量及1.0~3.0當量，其中，較優選分別為1.0-2.0當量及1.0~2.0當量。該步驟包括導入亞磷酸基的步驟和氧化步驟的共2個步驟，導入亞磷酸基的步驟中使用的二烯丙基N,N-二異丙基氨基磷酸酯，可以以相對于式(7)的化合物為當量至過量進行使用，優選1.5~3.0當量。導入亞磷酸基步驟的反應時間為0.5~24小時，優選0.5~4小時。反應溫度在-78。C室溫下，優選-400。C。氧化步驟中使用的氧化劑可以舉出過氧化氫、間氯過氧苯曱酸、過硫酸氫鉀制劑等，最優選過氧化氫。氧化步驟的反應時間為0.5~6小時，優選1~3小時。反應溫度優選-50~0°C。上述制造方法的第7步驟，是通過將式(8)的化合物的2-丙烯基進行脫保護、制造式(II)的化合物的步驟。2-丙烯基的除去可以通過文獻記載的方法、例如使用酸或i威的水解、使用鈀催化劑等金屬催化劑的脫烯丙基化反應等來進行。其中，優選例如使用鈀催化劑等金屬催化劑的脫烯丙基化反應，特別優選使用四(三苯基膦)鈀等0價的鈀催化劑。四(三苯基膦)鈀等0價的鈀催化劑，也可以使用市售的試劑，但考慮到試劑的穩定性，優選使其在反應體系內生成的方法，例如優選組合2價鈀試劑和三苯基膦等配體。作為該步驟中使用的2價4巴試劑，可以舉出乙酸4巴、氯化鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)等。例如使用乙酸鈀作為2價鈀試劑時，乙酸鈀可以以相對于式(8)的化合物為催化劑量進行使用，但考慮到使反應順利進行、精制處理等，優選0.01~0.50當量，較優選0.05-0.25當量。三苯基膦可以以相對于式(8)的化合物為1.5~10當量進行使用，較優選3.0-5.0當量。作為本反應中使用的親核劑，優選分子內具有活性亞曱基結構的化合物，例如可以舉出氰乙酸乙酯等鏈狀有機酸酯類、麥氏酸(丙二酸亞異丙酯)等環狀有機酸酯類、雙曱酮(5,5-二曱基-1,3-環己二酮)等環狀酮類，其中從減少副產物的方面考慮，較優選麥氏酸等環狀有機酸酯類、雙曱酮等環狀酮類。該步驟中使用的親核劑以相對于乙酸鈀為等量至過量進行使用，優選10100當量，較優選20~30當量左右。反應時間為1~12小時，優選2-6小時。反應溫度為105(TC的溫度、優選20~40°C。該步驟中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二曱氧基乙烷等醚類，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣代烴類，己烷、庚烷等烴類，例如苯、甲苯等芳香族烴類的溶劑或它們的混合物，特別優選四氫呋喃。除去由該步驟中使用的鈀催化劑引起的殘留鈀，沒有特別限定，優選使用三巰基三噪、二甲基二硫代氨基甲酸鈉等含硫化合物、Diaion(注冊商標)CR20等樹脂固定型吸附劑、硅膠柱等柱色譜法，其中優選三巰基三溱、銅鋅靈等含硫化合物。上述制造方法的第8步驟，是通過在式(II)表示的化合物中加入必要量的鈉離子供給源、制造式(IV)表示的化合物的步驟。作為該步驟中使用的鈉離子供給源，沒有特別限定，可以舉出氬氧化鈉、碳酸鈉等含有鈉的堿，其中優選氫氧化鈉。該步驟中使用的溶劑沒有特別限定，優選不容易與原料物質反應的惰性溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類，例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二曱氧基乙烷等醚類，例如乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸異丙酯等乙酸酯類，例如丙酮、曱基乙基酮等酮類，例如乙腈等腈類，水或它們的混合溶劑等，其中優選曱醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類。通式(II)表示的化合物及通式(IV)表示的4鈉鹽形態的化合物，與類脂A拮抗，顯示出優異的抗內毒素作用，所述類脂A在由存在于革蘭氏陰性菌外膜中的脂多糖成分或內毒素引起的致死率高的革蘭氏陰性菌血癥、特別是內毒素休克中發揮主要功能，另外，對作為識別細菌的菌體成分的受體之一的TLR4顯示出拮抗作用，因此作為敗血癥、內毒素癥、冠狀動脈旁路移植術的預后改善的預防或治療劑特別有用，優選用作藥物的有效成分。但是，通式(IV)表示的4鈉鹽在其保存中輕微分解、經時地產生微量的雜質。將通式(II)表示的化合物的鈉鹽用作藥物的制造原材料時，顯著抑制其經時分解，抑制雜質的產生，較理想。因此，本發明中作為通式(II)表示的化合物的鈉鹽，不是采用通式(IV)表示的4鈉鹽，而是采用平均式(I)表示的鈉鹽。由于平均式(I)表示的鈉鹽在其磷酸部位存在一部分氫原子，所以可以稱為通式(II)表示的化合物的鈉酸式鹽。平均式(I)表示的鈉鹽與通式(IV)表示的4鈉鹽相比，可抑制經時分解及雜質的產生。(i)(式中，m!、im、m2及112分別獨立地表示0或2以下的正數,其中，m一n產2、m2+n2=2，且0〈n^+m2〈4,(Kn一n2〈4)上述平均式(I)中3Si^+n,4時，雜質生成較少，故優選，較優選3.5^n!+n2^3.8。另外，上述平均式(I)表示的鈉鹽的鈉含量在5.0重量％以上、小于6.5重量％的范圍內時，雜質生成較少，故優選，較優選5.7重量％以上、6.3重量％以下。上述平均式(I)表示的鈉鹽可以通過用含有鈉的堿使通式(II)表示的化合物不完全中和進行配制。此處，所謂"不完全中和"，表示通式(II)表示的化合物的磷酸部位的氫原子未被完全消耗(完全中和)，以該化合物的至少一部分磷酸部位具有氬原子的狀態結束中和。因此，上述平均式(I)表示的鈉鹽中，存在通式(III)表示的鈉鹽。uin(式中，m、、n、、m，2及n，2分別獨立地表示0或2以下的整數，其中，m、+n，尸2、m，2+n，2=2，且0<m、十m，2<4,(Kn、+n，2〈4)作為含有鈉的堿沒有特別限定，可以舉出氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氬鈉等，優選氫氧化鈉。處理溫度沒有特別限定，例如可以在10~80。C的溫度下實施，優選在204(TC下實施。上述不完全中和可以在適當的溶劑中實施。此處使用的溶劑沒有特別限定，例如可以使用甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類，四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷等醚類，乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸異丙酯等乙酸酯類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，乙腈等腈類，水，或它們的混合物，特別優選曱醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類。作為上述不完全中和的具體方法，沒有特別限定，例如可以舉出將通式(11)表示的化合物用小于其4當量的氫氧化鈉等一價的含有鈉的-咸進行處理的方法。上述平均式(I)表示的鈉鹽為多種鈉鹽的混合物。具體而言，平均式(I)表示的鈉鹽為通式(IV)表示的鈉鹽和通式(III)表示的鈉鹽的混合物，換言之，平均式(I)表示的鈉鹽對應于將一部分只由通式(IV)表示的鈉鹽構成的集合體用通式(III)表示的鈉鹽取代所得到的產物。因此，本發明的其他方案為，使通式(IV)表示的鈉鹽與通式(III)表示的鈉鹽共存、抑制通式(IV)表示的鈉鹽的分解的方法，以及抑制在通式(IV)表示的鈉鹽中產生雜質的方法。本發明的其他方案是，通過將通式(iv)表示的鈉鹽與通式(in)表示的鈉鹽一同保存以實現長期保存的保存方法。由此，本發明中可良好地保存i個月以上、優選3個月、較優選半年以上。上述抑制分解方法、抑制雜質產生方法及保存方法的實施溫度沒有特別限定，為了進一步抑制分解雜質產生，優選在比較低的溫度下實施，例如在10~80。C下實施，優選1040。C，較優選10~25°C。上述平均式(I)表示的鈉鹽可以以作為目標的疾病的預防或治療的有效量進行給與。給藥量可以為例如每1位患者為0.01~50mg、優選0.0525mg、最優選1~12mg。含有上述平均式(I)表示的鈉鹽的藥物，可以以口服給與或非口服給與中的任一種方式給與，但優選以非口服途徑給與。非口服途徑中包括皮下、靜脈內、肌肉內及動脈內的注入。此處的"注入，，不限于注射，還包括通過導管給與。作為非口服給與的方案，最優選靜脈注射。上述藥物口力1^^與時，例如可以采用顆粒劑、細粒劑、散劑、片劑、包衣片劑、膠嚢劑、糖漿劑等方式；非口服給與時，例如可以采用注射劑(靜脈內注射劑、皮下注射劑、肌肉內注射劑等)、栓劑、外用制劑(經皮制劑、軟膏劑等)方式。上述的各種制劑中，可以配合通常^f吏用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑及根據需要配合穩定劑、乳化劑、吸收促進劑、表面活性劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑等。實施例以下，通過實施例更詳細地例證本發明，但本發明并不限于實施例。參考例1-7所述化合物的鑒定，通過以按照WO2004/074303(專利文獻3)所述的制造法合成的化合物作為對照、利用HPLC法比較保留時間來進行。化合物的定量，通過以按照WO2004/074303(專利文獻3)所述的制造法合成得到的化合物作為對照制成的標準曲線、利用HPLC法由UV檢測器得到的強度，由此算出。HPLC法中可以使用的固定相，沒有特別限定，優選Cl8(ODS)、C4、C8、C22、C30等反相色譜。流動相沒有特別限定，優選乙腈、曱醇、水等溶劑或它們的混合溶劑，按照期望通過添加高氯酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸等酸類及他們的鹽類、三乙胺、二乙胺等胺類可以實現良好的峰分離。另外，利用柱溫箱等保持一定的柱溫，由此可提高峰分離、保留時間的重現性。a-D-吡喃葡萄糖，(IZ)-1—丙烯基2—脫氧—3-0-[(3R)—3—甲氧基癸基]一6—0-曱基-2-[[(11Z)-1—氧4戈一11一十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)的合成在2L的四頸瓶中將a-D-葡萄糖，(1Z)-1-丙烯基2-脫氧-3-0-[(3R)—3-甲氧基務5基]一6-0-甲基一2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]_[CAS登錄號748165-17-5]235g溶解于933mL曱苯中，然后在室溫下依次滴入二烯丙基N,N-二異丙基氨基磷酸酯129mL、吡啶39.4mL、三氟乙酸36.3mL。滴入結束1.5小時后，將反應液冷卻至-20°C,經37分鐘滴入含有47.5mL過氧化氫的乙腈稀釋溶液(933mL)。滴入結束經40分鐘使其升溫至l(TC。3小時后，加入940mL5%亞石危酸氫鈉水溶液^f吏反應驟冷，升溫至室溫。用乙酸乙酯提取，將冷藏保存后的溶液作為標題化合物的溶液，直接用于之后的反應。-6-0-曱基-2-[[(11Z)-l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-,4-(二-2-丙烯基磷酸酯)的合成將在參考例1中得到的a-D-吡喃葡萄糖，(1Z)-1-丙烯基2-脫氧-3—0-[(3R)-3-甲氧基務^基]—6-0-曱基一2—[[(IIZ)-l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)溶液用699mL1N鹽酸水清洗，添加27.9mL5N鹽酸水，在室溫下攪拌5小時。用699mL5%碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯分液，用699mL5。/。食鹽水清洗有機層。加入69.9g無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮濾液。殘渣中加入466mL丙酮，再次減壓濃縮。重復此丙酮處理，得到標題化合物的粗體289.1g(含有率92.1%、含量266.3g)。收率97%。在289.lg所得的粗體中加入1065mL乙腈，在20。C下攪拌5分鐘后，經4小時冷卻至0'C,進一步攪拌4小時。濾取析出的結晶，減壓下在室溫下整夜干燥，得到相當于228.6g的標題化合物。a—D—p比喃葡萄糖，2-脫氧一3-0-[(3R)-3-曱氧基癸基]-6-0-曱基_2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-,4-(二-2-丙烯基磷酸酯)1-(2,2，2-三氯乙酰亞胺酯)的合成在2L的四頸瓶中，加入a-D-葡萄糖，2-脫氧-3-0-[(3R)—3—曱氧基癸基]-6-0-曱基-2—[[(11Z)-1-氧^一11-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)280g、碳酸鉀46.8g、乙酸甲酯560mL、三氯乙腈170mL、水8.4mL,在0。C下氮氣氛下攪拌2小時。將反應液用硅藻土過濾，并在40。C下減壓濃縮。接下來用560mL庚烷進行3次共沸，得到標題化合物432g(含量63.9%、含有171.4mL庚烷)。收率87.5%a-D-吡喃葡糖苷，(1Z)-1-丙烯基6-0-[4-O-[雙(2—丙烯基氧基)氧膦基]一2—脫氧-3-0-[(3R)-3-曱氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-P-D—處喃葡萄糖基]-3—0-癸基-2—脫氧-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)的合成在2L的四頸瓶中，依次投入a-D-吡喃葡萄糖，2-脫氧-3一0—[(3R)-3—曱氧基務5基]-6-0-曱基-2-[[(11Z)-l-氧代-11-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)1-(2,2，2-三氯乙酰亞胺酯)410.8g的庚烷溶液(含量50.4%)、庚烷249.7mL、a—D-p比喃葡糖苷，(1Z)-1-丙烯基3-0-癸基一2-脫氧-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)[CAS登錄號185955-29-7]105.9g、曱苯140mL、曱磺酸2.89mL，在25。C下在氮氣氛下攪拌15小時。向反應液中加入乙酸乙酯2000mL、水1000mL,提取、分液后，依次用5%碳酸氫鈉水溶液1000mL、10%食鹽水1000mL清洗有機層。減壓下(溫浴4550。C)濃縮后，向殘渣中加入曱醇800mL濃縮，進而重復相同的操作得到標題化合物的粗體。在得到的粗體中加入曱醇1920mL，用硅藻土過濾不溶物。用甲醇清洗不溶物和硅藻土。進而，在溶液中加入曱醇1400mL后，冷卻至17。C，滴入375mL水。之后冷卻至-2(TC攪拌45分鐘后過濾。用事先冷卻至0。C的400mL90%含水曱醇清洗過濾物，直接在布氏吸濾漏斗(Notsche)上進行減壓干燥得到427.2g濕體。在10L的四頸并瓦中裝入濕體427.2g,加入曱醇2400mL溶解。冷卻至1(TC后，滴入水180mL。滴入結束后冷卻至0。C,攪拌50分鐘后，過濾。用預先冷卻至Oi:的90%含水甲醇400mL清洗過濾物后，在35。C下進行減壓干燥，由此得到標題化合物199.5g(含量92,2%)。收率92.6%[參考例5]a-D-p比喃葡萄糖，6-0-[4-0-[雙(2-丙烯基氧基)氧膦基]-2—脫氧-3—O-[(3R)-3—曱氧基務^基]一6-0-曱基一2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脫氧-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-，4-(2-丙烯基碳酸酯)的合成在10L的四頸瓶中加入a-D-吡喃葡糖苷，(1Z)-l-丙烯基6-0-[4-0-[雙(2-丙烯基氧基)氧膦基]—2-脫氧-3—0一[(3R)-3—甲氧基務^基]—6-0-曱基—2-[[(11Z)-1一氧^-11-十八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脫氧-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)199.0g(含量92.2%)、乙腈1990mL、1N鹽酸水34.6mL,在真空度130hPa、30。C下攪拌2小時。進而慢慢升高減壓度和套管溫度，最后在真空度106hPa下將乙腈濃縮至容量約3/4位。濃縮液中加入10%食鹽水995mL、乙酸乙酯1493mL進行提取。之后依次用5。/。碳酸氬鈉水95mL、10%食鹽水995mL清洗有機層。用無水硫酸鎂60g干燥有機層后過濾。濃縮濾液，向殘渣中加入曱苯640mL溶解，得到標題化合物的曱苯溶液778.lg(相當于含量155.6g)。收率87.2%。[參考例6]a-D-p比喃葡萄糖，6-0-[4-0-[雙(2-丙烯基氧基)氧膦基]-2-脫氧-3-0-[(3R)-3-甲氧基務5基]-6-0-曱基—2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脫氧-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基〗-,1-(二-2-丙烯基磷酸酯)4-(2-丙烯基碳酸酯)的合在50。C下減壓濃縮a-D-吡喃葡萄糖，6-0-[4-O-[雙(2一丙烯基氧基)氧膦基]—2-脫氧-3—O-[(3R)-3—曱氧基務^基]-6-O-甲基-2-[[(IIZ)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-3—D-p比喃葡萄糖基]—3-0—癸基一2-脫氧—2—[(l，3—二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)的曱苯溶液550.6g(相當于含量110g)。將向殘渣中加入甲苯440mL溶解后的溶液在浴溫45-5(TC下減壓濃縮。進而投入甲苯440mL后進行氮置換，制成537.6g(含量109.13g)的甲苯溶液。將該溶液減壓濃縮后，加入干燥曱苯665mL，進行氮置換。加入三氟乙酸11.91mL攪拌15小時后，加入吡咬12.50mL。冷卻至-20。C后，滴入二烯丙基N,N-二異丙基氨基磷酸酯37.15mL。滴入結束30分鐘后冷卻至-30°C,滴入30%過氧化氬15.17mL。滴入結束6分鐘后將恒溫槽設定為-20°C。1小時10分鐘后，加入5%硫代硫酸鈉水溶液655mL使反應驟冷。加入乙酸乙酯655mL提取，依次用0.5N鹽酸水655mL、10%28食鹽水655mL、5。/。碳酸氬鈉655mL、10%食鹽水655mL清洗有機層，加入無水硫酸鎂43.7g干燥后過濾。減壓濃縮濾液，得到159.0g標題化合物(含量101.6g)。收率83.5%。[參考例7]a-D—p比喃葡萄糖，3-0-務5基一2-脫氧—6—O-(2-脫氧—3-0—[(3R)-3-曱氧基癸基]-6-0-曱基—2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-4-0-膦酰基-|3-D-吡喃葡萄糖基)-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-，1-(磷酸二氫鹽)的合成在3L的四頸瓶中，投入麥氏酸70.49g、乙酸鈀2.93g、三苯基膦51.3g。氮置換后，力口入四氫吹喃1321mL，加入a-D-吡喃葡萄糖，6-O-[4-0-[雙(2-丙烯基氧基)氧膦基]-2-脫氧-3-0-[(3R)-3-甲氧基癸基]—6-0-曱基一2-[[(11Z)-1一氧^-11-十八烯基]氨基]-|3-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脫氧-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基]-，1-(二-2-丙烯基磷酸酯)4-(2-丙烯基碳酸酯)101.6g的四氫呋喃溶液(203mL)在32°C下攪拌2小時后，在30°C下進一步攪拌4小時，向反應液中加入250mL甲醇進行減壓濃縮，得到殘渣466.7g。向其中加入曱醇4570mL，加熱至40。C使其溶解后，加入三巰基三。秦5.55g在室溫下整夜攪拌。濾出析出的三巰基三溱-鈀絡合物，進而用曱醇清洗，得到濾液4330g。減壓下濃縮該甲醇溶液3908.2mL,得到殘渣440.9g。向殘渣中加入丙酮450mL,減壓下濃縮后，再次加入丙酮450mL濃縮。整夜冷藏保存殘渣后，加入丙酮1800mL加熱至40°C,攪拌1.5小時。將其空氣冷卻，在30。C以下攪拌1.5小時后進行濾取。用丙酮750mL清洗過濾物后，在354(TC下減壓干燥所得到的固體，定量地得到作為粗體的標題化合物的游離酸體104.48g(含量74.2%)。1)疏水性吸附樹脂柱精制將上述游離酸體93.5g(游離酸體含量64.5%)溶解于曱醇10L后，加入精制水1110mL,澄清過濾一部分不需要的物質。用90%甲醇/水50mL清洗濾渣，合并洗液和濾液。將該溶液填充到疏水性吸附樹脂柱中(負載率1。/。w/柱容積、SEPABEADS(注冊商標)SP20SS、三菱化學(抹))。用90%曱醇/水洗脫，精制游離酸體。收率以游離酸體計為54.3g(根據HPLC定量)(柱收率90%)。2)陰離子交換樹脂柱精制將疏水性吸附樹脂柱(SEPABEADS(注冊商標)SP20SS)的主餾分的半量填充到陰離子交換樹脂柱中(負載率0.5。/。W/柱容積、TOYOPEARL(注冊商標)DEAE650M、東曹(抹))。填充結束后，使95o/。曱醇/水(流動相A)和95%甲醇/水(含有0.25mol/L乙酸鈉)(流動相B)在梯度條件下通過陰離子交換樹脂柱(TOYOPEARL(注冊商標)DEAE650M)精制游離酸體。殘留的半量也進行相同的操作，以游離酸體計共得到48.3g(根據HPLC定量)(柱收率89%)。實施例1中得到的鹽的鈉含量如下所述地進行測定。精密秤取試樣(沉淀物)25士2.5mg,裝入50ml離心管(ConicalTube)中，加入甲醇5ml使其完全溶解。向所得溶液中添加2.5mmol/L的草酸水溶液20ml，通過攪拌使其均勻，制備試樣溶液(11=2)。另一方面，進行相同的操作，配制相對于試樣溶液的空白溶液(BLsmp.)(n=l)。在鈉離子標準溶液(1000mg/L)3mL中添加2.5mmol/L草酸水溶液/曱醇混合液(80:20,v/v)至50mL,作為鈉標準、溶液(n=l)。另一方面，進行相同的操作，配制相對于鈉標準溶液的空白溶液(BLstd.)(n=l)。使用裝備電導率檢測器、分析柱(在內徑4.6mm、長度10cm的管中填充鍵合有羧基作為陽離子交換基團的直徑約7fim的硅膠例如，(抹)島津制作所制SHIM-PACKIC-C3)、保護柱1(在內徑6.0mm、長度5cm的管中填充直徑約2(^m的三十烷基曱硅烷基化硅膠例如，Develosil公司制ERP20)及保護柱2(在內徑4.6mm、長度7.5mm的管中填充與分析柱相同的粒子例如，(抹)島津制作所制SHIM-PACKIC-GC3II)的離子色譜法(IC)裝置，將柱溫設定為40°C,以1.0mL/分鐘的流量(流動相2.5mmol/L草酸水液、鈉標準溶液及空白溶液各10pL，求出鈉離子峰面積，通過下式確定鈉含量。[數1]/3鈉離子含量(％)(asis)"《".-4mj『呻20鈉離子含量(％)(換算為無水物)=鈉離子含量(％)(asis)100(ioo-dAsmp.:試樣溶液中的鈉離子峰面積(11=2的平均值)ABLsmp.:對應于試樣溶液的空白溶液(BLsmp.)中的鈉離子峰面積(n=2的平均值)Astd.:鈉標準溶液中的鈉離子峰面積(11=2的平均值)ABLstd.:對應于鈉標準溶液的空白溶液(BLstd.)中的鈉離子峰面積(n=2的平均值)f:鈉離子標準溶液中表示的值的顯示結果(表示為mg/L)Wsmp.:試樣的秤取量(mg)KFsmp.:試樣的水分值(％)結果，由在實施例1中得到的鹽的鈉含量(換算為無水物)為6.09重量％，游離酸體的分子量為1313.68、鈉的原子量為23.00、氫的原子量為1.01，通過1313.68x6.09/(2300-21.99x6.09)=3.70，確定為3.70Na鹽(平均式(I)中nrhif3.70)。通過直至上述精制物沉淀化的操作，得到含有4.75重量％的鈉含量(換算為無水物)的鹽(2.84Na鹽)。[實施例3]使用DEAE主餾分沉淀物6.0g、溶解用甲醇74.5mL、0.2N氫氧化鈉-曱醇溶液15.2mL及丙酮270mL,與上述實施例1相同才乘作，由此得到具有6.05重量％的鈉含量(換算為無水物)的鹽(3.67Na鹽)。溶解用曱醇21.4mL、0.2N氬氧化鈉-甲醇溶液6.3mL及丙酮83mL，與上述實施例1相同操作，由此得到具有6.45重量％的鈉含量(換算為無水物)的鹽(3.93Na鹽)。使用DEAE主餾分沉淀物2.47g、溶解用甲醇35.4mL、0.2N氬氧化鈉-甲醇溶液8.7mL及丙酮lllmL，與上述實施例l相同的操:作，由此得到具有6.65%的鈉含量(換算為無水物)的鹽(4.06Na表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>A液混合曱醇980mL和磷酸20mL，進行脫氣而得到。B液混合甲醇500mL和二氯曱烷500mL,取其中的980mL，與磷酸20mL充分混合后進行脫氣而得到。結果示于表2~5。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>[表5]表5<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表5的結果示于圖1及圖2。圖1中橫軸為實施例2~4及比較例1的鹽的ih+n2的^i,圖2中橫軸對應于實施例2~4及比較例1的鹽的鈉含量。由圖1可知，相對于n一nf4的比4交例1,n!+n2〈4的實施例2~4的雜質生成率降低。在3^ni+n2<4的范圍內、特別是在3.5^ni+n2^3.8的范圍內，雜質生成率較小。圖2也同樣地表明，相對于鈉含量為6.65重量％的比較例，小于6.65重量％的實施例2~4的雜質生成率降低。在5.0重量％以上、小于6.5重量％的范圍內，特別是在5.7重量％以上6.3重量％以下的范圍內，雜質生成率較小。產業上的可利用性本發明的平均式(I)表示的鹽作為敗血癥、內毒素癥、冠狀動脈旁路移植術的預后改善的預防或治療劑有用，特別是由于經時穩定性優異，所以可用作能長期保管的制劑的有效成分。另外，由于本發明的通式(III)表示的鹽能夠改善同樣作為敗血癥、內毒素癥、冠狀動脈旁路移植術的預后改善的預防或治療劑有用的通式(IV)表示的鹽的經時穩定性，所以通過與通式(IV)表示的鹽一起使用，可用作能長期保管的藥物的制造原材料。權利要求1、一種平均式(I)表示的鈉鹽，式中，m1、n1、m2及n2分別獨立地表示0或2以下的正數，其中，m1+n1＝2、m2+n2＝2，且0＜m1+m2＜4，0＜n1+n2＜4，2、如權利要求l所述的鈉鹽，其中，3^n!+ri2〈4。3、如權利要求l所述的鈉鹽，其中，3.5^iM+ri2^3.8。4、如權利要求l所述的鈉鹽，其中，鈉含量為5.0重量％以上、小于6.5重量％。5、如權利要求l所述的鈉鹽，其中鈉含量為5.7重量％以上、6.3重量％以下。6、一種權利要求1至5中任一項所述的鈉鹽的制造方法，其特征在于，用含有鈉的堿不完全中和通式(II)表示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7、一種通式(III)表示的鈉鹽，式中，mVn、、m，2及n，2分別獨立地表示0或2以下的整數，其中，m、十n，產2、m，2+n，2=2,且0<m、十m，2<4，(Kn、+n，2《<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(III〉8、一種通式(IV)表示的鈉鹽的分解抑制方法，其特征在于使通式(IV)的鈉鹽與權利要求7所述的鈉鹽共存，(NaO)2OPOo人乂o-AyOPOCONa)2"00(iv〉9、一種通式(IV)表示的鈉鹽中的雜質產生抑制方法，其特征在于，使通式(IV)的鈉鹽與權利要求7所述的鈉鹽共存，'o義乂o—'0、,PO(0Na)2'、.OO(IV〉10、一種通式(IV)表示的鈉鹽的保存方法，其特征在于，使通式(IV)的鈉鹽與權利要求7所述的鈉鹽一起保存，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發明提供一種平均式(I)(式中，m₁、n₁、m₂及n₂分別獨立地表示0或2以下的正數，其中，m₁+n₁＝2、m₂+n₂＝2，且0＜m₁+m₂＜4、0＜n₁+n₂＜4)表示的鈉鹽及其制造方法，以及使上述平均式(I)表示的鈉鹽和通式(IV)表示的鈉鹽共存的分解抑制方法，該方法能夠改善上述通式(IV)表示的鈉鹽的經時穩定性。文檔編號C07H15/12GK101541820SQ20078004315公開日2009年9月23日申請日期2007年11月21日優先權日2006年11月22日發明者布留川健,松尾公博,櫻井伸,田上健一申請人:衛材R&D管理有限公司