專利名稱：盧帕他定或其鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體地說，涉及盧帕他定或其鹽的制備方
法。
背景技術：
盧帕他定及其鹽具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的雙 重作用，該藥于2003年在歐洲上市，應用于治療過敏性鼻炎和枯草 熱，具有廣闊的市場前景。盧帕他定化學結構式如下
盧帕他定的制備方法主要有兩種，其一是以脫羧氯雷他定和3,5-二甲基吡啶為原料，先將3，5-二甲基吡啶經過溴代，生成3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后與脫羧氯雷他定反應制備盧帕他定。合成路線如下
其二是以脫羧氯雷他定為原料，與5-甲基煙酸縮合反應生成酰 胺，然后通過還原反應，將酰胺還原為胺，制得盧帕他定。合成路線 如下
4在上述兩種方法中，方法一的收率較低，反應難以控制，且很難 制得較純的產品。
方法二中關鍵的合成步驟是酰胺的還原，在己經公開的文獻報道 中，通過還原酰胺來制備盧帕他定的方法有以下幾種
在專利ES 2087818中公開了先用POCl3處理，然后用NaBH4作 為還原劑還原酰胺的方法。但是該方法操作條件苛刻，而且POCl3腐 蝕性強，特別是蒸餾過程對設備要求較高。
在美國專利US 5407941中公開了在四氫呋喃溶液中，用氫化鋁 鋰作為還原劑進行還原的方法，但是氫化鋁鋰作為還原劑進行還原 時，對操作條件的要求較高，而且試劑氫化鋁鋰的價格比較昂貴。
在中國專利申請200510070952.1中公開了用雙氫鋁酸鈉 (Red-Al)為原料還原酰胺制備盧帕他定的方法，該方法存在反應時 間長、試劑雙氫鋁酸鈉昂貴的缺陷。
發明內容
本發明的目的是提供一種操作簡便、成本低廉的盧帕他定或其 鹽的制備方法。
為了實現本發明的目的，本發明提供了一種盧帕他定或其鹽的 制備方法，采用酰氧基堿金屬硼氫化物為還原劑，將酰胺還原為胺， 從而達到經濟、高效地制備盧帕他定或其鹽的目的。該方法包括加入 酰氧基堿金屬硼氫化物與式(I)所示的化合物進行還原反應，生成 式(II)的化合物。式(I) 式(II)
優選地，先用酰氧基堿金屬硼氫化物對式(I)所示的化合物進 行還原反應，然后加入酸水溶液生成式(II)的化合物。因為酰氧基 堿金屬硼氫化物和式(I)所示的化合物進行反應先生成中間體絡合 物，加入酸水溶液可以分解反應完成后剩余的過量的酰氧基堿金屬硼 氫化物，同時將該中間體絡合物轉變為最終的式(II)的化合物。所 述酸水溶液可以為無機酸水溶液或有機酸水溶液，通常使用鹽酸水溶 液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液、丙酸水溶 液等。優選采用鹽酸水溶液。
加入酸水溶液的時間可以根據式(1)化合物的量來判斷，即當 式(1)化合物完全反應后加入酸水溶液。在本發明中，可以通過式 (1)化合物在薄層色譜上不顯色來判斷式(1)化合物完全反應，具
體操作如下取0.2ml反應液，加入lmllOn/。的鹽酸，加熱到8(TC， 保持lmin，然后冷卻到室溫，加入6摩爾/升的氫氧化鈉溶液，直到 pH值達到8左右，用0.5ml乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層在GF254 硅膠板上展開，展開劑為甲醇乙酸乙酯=1: 3(體積比)，再在254nm 處觀察，與對照品對比，若觀察不到式(1)化合物顯色，即認為式 (1)化合物完全反應，此處可以加入酸水溶液。
同樣地，酸水溶液的加入量也可以根據式(II)化合物的量來判 斷，即加入酸水溶液直至式(II)化合物的量不再增加為止，式(II) 化合物的質量分析方法是本領域技術人員所熟知的，例如可以通過常 規的HPLC法來測定。在本發明中，通常加入酸水溶液至pH為1~3 即可滿足要求。
所述的酰氧基堿金屬硼氫化物是本領域技術人員所熟知的，所 述酰氧基堿金屬硼氫化物優選是加入非質子性溶劑中的，或者優選是 通過原位反應生成的。所謂"原位反應"是指加入反應體系中的化合
6物或配合物在反應條件下就地形成還原劑，同時產生還原作用。這種 反應原理及具體的操作步驟是本領域技術人員所熟知的。
本發明酰氧基堿金屬硼氫化物如通式(RCOG)nMBH(4.n)所示，其
中M為堿金屬，n為l 3的整數，R為碳原子數為1~6的鹵代烷基。 優選地，M為鋰、鈉、鉀或銣；R為一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、 一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基、全氟乙 基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基等。更優選地，R為三氟甲基。 所述酰氧基堿金屬硼氫化物可以是市售的，也可以通過反應式I
制備
MBH4+nRCOOH -(RCOO)nBH(4-n)+nH2 反應式I
其中，M為堿金屬，n為1~3的整數，R為碳原子數為1 6的 鹵代垸基。優選地，M為鋰、鈉、鉀或銣，R為一氯甲基、二氯甲基、 三氯甲基、 一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2,2-二氟乙 基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基等。
在本發明所述的制備方法中，常規的非質子性溶劑都是合適的，
包括(但不限于)乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二 氧六環、四氫呋喃、四氫吡喃或其組合等。優選地，所述非質子性溶 劑為乙醚、乙二醇二乙醚、四氫呋喃或二氧六環。更優選地，所述非 質子性溶劑為四氫呋喃。
在本發明所述的制備方法中，式(I)所示的化合物與所述酰氧 基堿金屬硼氫化物的摩爾比為1:3 1:20。如果比例高于1:3，則還原 反應很不完全；如果比例低于1:20，則收率沒有顯著的提升，試劑 消耗增加。式(I)所示的化合物與所述酰氧基堿金屬硼氫化物的摩 爾比優選為1:6 1:12，更優選為1:10。
在本發明所述的制備方法中，本領域技術人員可以根據本領域 所熟知的原理進行控溫操作。例如，在進行還原反應時，需要升溫以 加速還原反應的進行。在加入酸的過程中，由于反應是放熱反應，需 要降溫以控制反應的溫度。如果溫度過高則容易發生副反應，可能發 生沸騰，這時需要進行沖料操作，使整個制備方法變得復雜。通過本 發明所述的盧帕他定或其鹽的制備方法，可以得到盧帕他定。本領域技術人員可以根據現有技術中常規的后處理方法來精制盧帕他定。盧 帕他定成鹽的方法也是本領域技術人員所熟知的，例如將盧帕他定溶 解在乙酸乙酯中，滴加含有富馬酸的無水乙醇溶液，可以制備富馬酸 盧帕他定；滴加含有飽和氯化氫的無水乙醇溶液，可以制備盧帕他定
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本發明所述的制備方法采用酰氧基堿金屬硼氫化物為還原劑，通
過還原反應制備盧帕他定或其鹽。該方法相對于ES 2087818來說不 需要耐腐蝕的高真空設備，操作更為簡便，反應時間短；相對于中國 專利申i青200510070952.1和US 5407941來說，采用的試劑更為便宜， 生產成本較低。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
的描述對本發明作進一步說明，但這并非 是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做 出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明 的范圍之內。
實施例1
在100ml單口圓底燒瓶中加入3.78g (0.1摩爾)硼氫化鈉，再加 入50ml四氫呋喃，置于冰浴上，電磁攪拌。另取11.40g三氟乙酸， 溶于10ml四氫呋喃中配置成溶液，將此溶液在30分鐘內滴入到上述 燒瓶中，制得三氟乙酰氧硼氫化鈉。另取一個250ml單口圓底燒瓶， 加入4.30g (O.Ol摩爾)式I的化合物，再加入10ml四氫呋喃，電磁 攪拌，將上述生成的三氟乙酰氧硼氫化鈉滴入，然后將物料溫度升高 到30°C，保持2小時。將物料用冰浴冷卻至0°C，緩慢滴入50ml 10% 鹽酸溶液，測量pH為l，然后在旋轉蒸發儀上蒸去大部分四氫呋喃， 析出固體，然后加入100ml水，加熱到回流，保持IO分鐘，使析出 的固體溶解，冷卻到OX:，加入6摩爾/升的氫氧化鈉溶液，直到pH 值達到8左右，用乙酸乙酯萃取，然后用干燥劑干燥，蒸去溶劑，得 到盧帕他定3.21g，收率77.16%。 HPLC純度98.5%。熔點58-61度。盧帕他定的核磁數據如下
1H-NMR (80MHz, CDC13) S (TMS)8.39(m， 3H)， 7.48(m， 1H)， 7.37(m， 1H)， 7.12(m， 4H)， 3.45(s， 2H)， 3.36(m， 2H)， 3.1-2.1(m， 13H)。
實施例2
在250ml單口圓底燒瓶中加入4.30g(0.01摩爾)式I的化合物， 3.78g (0.1摩爾)硼氫化鈉，再加入50ml四氫呋喃，置于冰浴上， 電磁攪拌。另取11.40g三氟乙酸，溶于10ml四氫呋喃中配置成溶液， 將此溶液在30分鐘內滴入到上述燒瓶中，然后將物料溫度升高到 30°C，保持2小時。將物料用冰浴冷卻至0"C，緩慢滴入50ml的10% 鹽酸溶液，測量pH為1，然后在旋轉蒸發儀上蒸去大部分四氫呋喃， 析出固體，然后加入100ml水，加熱到回流，保持10分鐘，使析出 的固體溶解，冷卻到O'C，加入6摩爾/升的氫氧化鈉溶液，直到pH 值達到8左右，用乙酸乙酯萃取，然后用干燥劑干燥，蒸去溶劑，得 到盧帕他定3.11g，收率74.76%。 HPLC純度98.00/。。熔點58-60度。
實施例3
按照與實施例2相同的方式進行，不同之處在于酰氧基堿金 屬硼氫化物為三氟乙酰氧基硼氫化鉀，非質子性溶劑為乙醚，反應溫 度為乙醚的加熱回流溫度，加熱回流時間為1.5小時，得到盧帕他定 產品3.01g，收率72.36%。 HPLC純度97.9%。熔點58-60度。
實施例4
按照與實施例2相同的方式進行，不同之處在于酰氧基堿金 屬硼氫化物為三氟乙酰氧基硼氫化鉀，三氟乙酰氧基硼氫化鉀與式I 的化合物的比例為6: 1，得到盧帕他定2.33g，收率56.01%, HPLC 純度97.6%。熔點57-59度。
實施例5
9按照與實施例2相同的方式進行，不同之處在于酰氧基堿金 屬硼氫化物為三氟乙酰氧基硼氫化鉀，三氟乙酰氧基硼氫化鉀與式I
的化合物的比例為12: 1，得到盧帕他定3.25g，收率78.14%， HPLC 純度98.2%。熔點58-60度。
實施例6
將按照實施例2方法制得的盧帕他定8.60g溶于100ml無水乙 醇，加入2.32g富馬酸，室溫攪拌5小時，過濾，濾餅在4(TC下減壓 干燥12小時，得到富馬酸盧帕他定7.60g。 HPLC純度98%，熔點 195.9-196.9度。富馬酸盧帕他定的核磁數據如下
1H-NMR (DMSO,300MZ) : 8.336-8.286 (m， 3H) ， 7.579-7.560 (m， 1H) , 7.526 (s， 1H) ， 7.293-7.287 (d， 1H) ， 7.214-7.170 (m， 2H) ， 7.072-7.051 (d， 1H) , 6.623 (s， 2H) ， 3.501(s， 2H)， 3.351-3.249 (m， 2H) ， 2.858-2.781 (m， 2H) ， 2.645-2.626 (m， 2H) ， 2.505 (s， 1H) ， 2.381-2.309 (m， 2H) ， 2.285 (s， 3H)， 2.248-2.159 (m, 4H) ， 2.088 (s， 1H)。
10200810005209. 權利要求
1. 盧帕他定或其鹽的制備方法，其特征在于在非質子性溶劑中，用酰氧基堿金屬硼氫化物對式(I)所示的化合物進行還原反應，生成式(II)的化合物式(I) 式(II)。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于先用酰氧基堿金屬硼氫化物對式(I)所示的化合物進行還原反應，然后加入酸水溶 液生成式(II)的化合物。
3. 如權利要求l或2所述的制備方法，其特征在于所述的酰氧 基堿金屬硼氫化物是被加入到非質子性溶劑中的。
4. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的酰氧 基堿金屬硼氫化物是通過原位反應生成的。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其中所述的酰氧基堿金屬硼 氫化物如通式(RCOO)。MBH(4.n)所示，其中M為選自鋰、鈉、鉀、銣 的堿金屬，n為l 3的整數，R為碳原子數為1~6的鹵代垸基。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其中所述R為一氯甲基、二 氯甲基、三氯甲基、 一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或 2,2-二氟乙基、全氟乙基 、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其中所述R為三氟甲基。
8. 如權利要求1所述的制備方法，其中所述的非質子性溶劑為 乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六環、四氫呋喃、 四氫吡喃或其組合。
9. 如權利要求8所述的制備方法，其中所述非質子性溶劑為四 氫呋喃。
10. 如權利要求1所述的制備方法，其中式(I)所示的化合物 與所述酰氧基堿金屬硼氫化物的摩爾比為1:3 1:20。
11. 如權利要求IO所述的制備方法，其中式(I)所示的化合物 與所述酰氧基堿金屬硼氫化物的摩爾比為1:10。全文摘要
本發明涉及盧帕他定或其鹽的制備方法。該方法包括直接加入酰氧基堿金屬硼氫化物，或者通過原位反應生成酰氧基堿金屬硼氫化物，與式(I)所示的化合物進行還原反應來制備盧帕他定。該方法操作簡便，反應時間短，且采用的試劑便宜，生產成本較低。
文檔編號C07D401/14GK101497606SQ200810005209
公開日2009年8月5日 申請日期2008年1月29日 優先權日2008年1月29日
發明者唐良偉, 胡文慧, 培 譚, 聞亞磊, 雍智全, 雷安勝, 韓為躍 申請人:東莞太力生物工程有限公司