專利名稱：一種螺環喹唑啉蛋白酪氨酸激酶抑制劑的合成新工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種合成螺環喹唑啉蛋白酪氨酸激酶抑制劑的新工藝。這類結構新型的抑制 劑能夠阻斷酪氨酸激酶的信號轉導，激活補體依賴的細胞毒作用或抗體依賴性細胞毒性效應， 從而促使腫瘤細胞凋亡，達到治療腫瘤的目的。 背景資料惡性腫瘤的治療長期以來是一個世界性的難題。以往對腫瘤的治療是通過發現腫瘤并破 壞來實現，現在隨著對細胞信號傳導途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內部的原癌基因 及抗癌基因的作用了解得越來越深入，使得針對腫瘤的特異性分子靶點設計新的抗腫瘤藥物 成為可能。其中，蛋白酪氨酸激酶在癌細胞增殖中的重要作用使它成為極具吸引力的癌癥治 療靶標。蛋白酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的一類蛋白質，能催化ATP上的磷酸基團轉 移到其它重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。有受體型如表皮生長因子受體 (EGFR)、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等跨膜 蛋白和非受體型如Src、 Abl 、 Jak、 Csk、 Fak等胞漿蛋白兩大類。蛋白酪氨酸激酶在細胞內起著非常重要的作用，它們參與信號傳導，與細胞生長、分化、 死亡等一系列生理生化過程密切相關。已有資料表明蛋白酪氨酸激酶的異常常與腫瘤相關， 干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以用于治療腫瘤，因此篩選PTK抑制劑成為開發抗腫瘤藥物的 新途徑。在過去的10多年里，己有多種PTK抑制劑或抗體進入I-III期臨床試驗或上市，它們對 各種實質性腫瘤,如非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、結腸癌、胃腸道間質癌、 口腔癌和白血病等癌，都有顯著的治療效果。4-苯胺基喹唑啉類衍生物是Astrazeneca公司在其化合物庫中篩選出來的一類新型的蛋白 酪氨酸激酶抑制劑，其中Iressa (化學名為4- (3-氯-4-苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙 氧基]喹唑啉)已于2003年在日本正式上市，用于治療非小細胞肺癌。體外試驗證實，Iressa 可誘導細胞周期停滯、促進凋亡和抗血管生成，對一系列腫瘤細胞株顯示出生長抑制作用， 如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌等。專利US 20070167470報道了一系列的4-取代苯胺基喹唑啉類衍生物，經體外蛋白酪氨酸 激酶抑制活性篩選和體內抗腫瘤活性篩選，表明具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性和抗腫瘤活性。 但專利中報道的該類化合物的生產方法產率非常低，產品需經過柱層析純化，不適合大規模 的工業化生產。本發明提供了一種制備4-取代苯胺基喹唑啉類衍生物的新工藝，該工藝可以 將反應的產率提高到90%以上，產品純度達到99%以上，整個反應路線無需柱層析分離，適 合大規模工業化生產。發明內容本發明的目的是提供了一種制備(I )的新方法。本發明詳細說明如下本發明是制備通式(I )所示結構式化合物及其中間體的方法，其中X、 Y選自O原子或S原子；m = 1~3; n= 1~4。具體制備方法為化合物(n)在一定條件下與化合物(IE)發生反應生成中間體(IV)，然 后化合物(IV)在一定條件下脫除保護基生成關鍵中間體(V)，最后(V)與化合物(VI)反應生成終產物(1)。(II)<formula>formula see original document page 7</formula>(V)(VI)其中化合物(II)的制備參考以下文獻1 、 Stevenson, T. M.; Kazmierczak， R; Leonard, N. J. Og. CAem. 1986, 51, 616-620.2、 Matsuno, K.; Ushiki， J.; Seishi, T.; Ichimura, M.; Giese， N. A.; Yu, J. C.; Takahashi, S.; Oda, S.;Nomoto， Y. 乂 Med Oiem. 2003， 46, 4910-4925.3、 Li， F.; Feng， Y. Q.; Meng， Q. Q.; Li, W. H.; Li, Z. M.; Wang, Q. R.; Tao， F. G.. ARKIVOC. 2007, (1), 40-50.其中化合物(VI)的制備參考以下文獻1、 Kimura， Y.; Atarashi， S.; Kawakami, K.; Sato, K.; Hayakawa, I. J Med CTz綴1994, 37， 3344-3352.2、 Yamaura，Y.; Hyakutake， M.; Mori, M. J.爿肌Soc. 1997,119, 7615-7616.3、 Storey, J. M. D. 7fe ra/zdraw 2000, 41, 8173-8176.各步反應條件為(1) 中間體(n)與(EI)在溶劑A中，在堿B的作用下，反應溫度為60 18(TC，反 應時間為30分鐘到6小時生成化合物(IV);(2) 化合物(IV)在溶劑C中，在酸D存在下反應，反應溫度為25 8(TC，反應時間 為15分鐘到4小時生成中間體(V);(3) 中間體(V)與化合物(VI)的反應是在溶劑E中，在還原劑F及酸G的存在下， 反應溫度為-5 80'C，反應時間為15分鐘到6小時，惰性氣體H保護下進行反應；(4) 反應結束后，反應體系經堿液I處理，調節pH值為8 12，過濾，濾餅經混合溶劑 J洗滌得到化合物(I )。具體的反應條件描述如下 (1)在步驟(1)中，優選的反應溫度為80~180°C,最佳反應溫度為100~170°C; 優選的反應時間為1~4小時，最佳反應時間為2~3小時；(2) 在步驟(2)中，優選的反應溫度為30~70°C，最佳反應溫度為40 60。C; 優選的反應時間為30分鐘~3小時，最佳反應時間為1 2小時；(3) 在步驟G)中，優選的反應溫度為10~70°C，最佳反應溫度為20 4(TC; 優選的反應時間為30分鐘~5小時，最佳反應時間為1 4小時；(4) 上述反應中，溶劑A選自丙酮、乙酸乙酯、DMF (N,N-二甲基甲酰胺)、甲醇、 DMSO (二甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃或二甲苯。優選的溶劑A選自DMF、 DMSO或NMP，最優選的溶劑A則是DMF或NMP。(5) 上述反應中，堿B選自Na2C03、 K2C03、 Cs2C03、 NaH、 CH3ONa或CH3CH2ONa。 優選的堿B選自K2C03、 Cs2C03或NaH，最優選的堿B為K2C03或NaH。(6) 上述反應中，溶劑C選自苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃或二氧六環。 優選的溶劑C選自乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃，特別優選的溶劑C為四氫呋喃。(7)上述反應中，酸D選自O.5~5mol/L的鹽酸、硫酸，最優選的酸D為l~3mol/L 的鹽酸。(8) 溶劑E選自CH2Cl2、 CHC13、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、丙醇、 叔丁醇或異丙醇。優選的溶劑E選自四氫呋喃、CH2C12、 CHC13、乙腈、甲醇或乙醇，特別優選的溶 劑E為四氫呋喃、CH2C12或CHC13。(9) 還原齊!jF為NaBH3CN、 NaBH4、 NaB(OAC)3H或NaBH(OEh)3 (Eh為2-乙基己酰氧 基)。優選的還原齊!jF為NaBH3CN、 NaBH4或NaB(OAC)3H，最優選的還原劑F為NaBH4 或NaB(OAC)3H。(10) 還原劑F的用量是(V)的1 10倍。還原劑F的最佳用量是(V)的3 5倍。(11) 酸G為有機酸或無機酸中的一元酸、二元酸或三元酸，如甲酸、乙酸、甲磺酸、 對甲苯磺酸、硼酸、苯甲酸或檸檬酸。優選的酸G為甲酸、苯甲酸或硼酸，最優選的酸G為苯甲酸或硼酸。(12) 所述惰性氣體H為N2或Ar。(13) 堿液I選自質量濃度為1 20。/。的NaOH、 KOH、 Na2C03、 K2C03或NaHC03溶 液。優選的堿液I是質量濃度為1~15%的Na2C03、 K2C03或NaHC03溶液，最優選的堿液I 是濃度為5~10%的NaHC03或Na2C03溶液。(14) 混合溶劑J為體積比5~30%的有機溶劑的水溶液。 優選的體系為體積比10 20%的丙酮、甲醇或乙醇的水溶液。 本發明的有益效果是操作簡便，各步中間體純度都很高。本發明的方法可以使反應8充分進行，各步產物收率高且容易純化。另外，本發明的最大優點是可用于工業化生產。
具體實施方式
下面通過非限制性實施例來對本發明進行說明。實施例一4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5，8-二氧代-10-氮雜-二螺環[2，0，4,3-H~—垸)-乙氧 基l-7-甲氧基-喹唑啉步驟A: 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2，2-二甲氧基-乙氧萄-7-甲氧基-喹唑啉的制備 在室溫下，將原料4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(12.5g， 39mmo1)溶 解在200mlDMF中，然后加入K2C03 (43g， 312mmo1)和原料2-溴-l ， l-二甲氧基乙烷(10ml， 78mmo1)， 16(TC加熱回流反應約2小時。冷卻到室溫后，過濾除去固體物，減壓蒸除溶劑， 用300ml乙酸乙酯溶解固體物，分別用100ml水、50ml飽和食鹽水洗滌產品，無水Na2S04 干燥乙酸乙酯層。蒸干溶劑得到淡黃色固體14.8g，收率93% (純度98%， HPLC)。 步驟B: 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[l-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉的制備 將上述得到的4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2,2-二甲氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉GOg， 73.6mmo1)溶解在300ml四氫呋喃中，向反應體系中加入1N的鹽酸1000ml，加熱回流反應。 2小時后結束。待反應體系冷卻后，過濾得到淡黃色固體，濾餅分別用100ml水及200ml的 丙酮洗滌，得到白色固體。將白色固體加入到2000ml 5。/。的NaHC03溶液中，充分攪拌，過 濾。濾餅分別用200ml水及300ml丙酮洗滌。4(TC下真空干燥，得到23.2g的白色固體，收 率87% (純度98.8%， HPLC)。步驟C: 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5,8-二氧代-10-氮雜-二螺環[2,0,4,3]-^"^—垸)-乙氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉的制備將上述得到的4- (3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[1-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉(10g， 27.6mmo1)加熱溶解于200ml的四氫呋喃中，4(TC下加入甲酸(1.3g， 28.3mmo1)。反應體系 中充入惰性氣體N2。攪拌10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(28.32g， 133.6mmo1)。反應 20分鐘后，加入5,8-二氧代-10-氮雜-二螺環[2,0,4,3]-i^—烷(6.42g， 41.4mmo1)。 40。C下加 熱反應1小時結束。過濾，減壓蒸干溶劑，得到淡黃色固體。用120ml乙酸乙酯溶解，向體 系中加入180ml 10%的NaHC03溶液，攪拌10分鐘后，過濾，分別用300ml水及45ml甲醇 洗滌濾餅。真空干燥濾餅，得到13.7g白色固體，收率91.5% (純度99.4%， HPLC)。實施例二 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-2(5，8-二硫代-10-氮雜-二螺環[2，0，4，3I-^^—垸)-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉步驟A: 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2,2-二甲氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉的制備 同實施例一中的步驟A。步驟B: 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[l-氧代-3-醛丙萄-7-甲氧基-喹唑啉的制備 同實施例一中的步驟B。步驟C: 4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5,8-二氧代-10-氮雜-二螺環[2,0，4，3]-H""—烷)-乙氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉的制備將上述得到的4- (3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[1-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉(8g， 22.1mmo1)加熱溶解于120ml的CH2C12中，30'C下加入硼酸(1.4g， 22.1mmo1)。反應體系 中充入惰性氣體Ar。攪拌10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(22.6g， 106.9mmo1)。反應 20分鐘后，加入5,8-二硫代-10-氮雜-二螺環[2,0,4，3]-"1^—烷(5.14g， 33.1mmo1)。 30。C下反 應2小時結束。過濾，減壓蒸干溶劑，得到黃色固體。用100ml乙酸乙酯溶解，向體系中加 入150ml8n/。的Na2CO3溶液，攪拌5分鐘后，過濾，分別用150ml水及15ml丙酮洗滌濾餅。 真空干燥濾餅，得到ll.lg白色固體，收率94.1% (純度99.7%， HPLC)。
權利要求
1、制備通式(I)所示結構式化合物的方法，id="icf0001" file="S2008100245183C00011.gif" wi="99" he="42" top= "33" left = "65" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X、Y選自O原子或S原子；m＝1～3；n＝1～4；其特征在于化合物(II)與化合物(III)反應生成中間體(IV)，然后化合物(IV)脫除保護基生成中間體(V)，最后(V)與化合物(VI)反應生成終產物(I)。id="icf0002" file="S2008100245183C00012.gif" wi="77" he="136" top= "135" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>id="icf0003" file="S2008100245183C00021.gif" wi="65" he="28" top= "24" left = "96" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應條件如下(1) 中間體(II)與(HI)在溶劑A中，在堿B的作用下，反應溫度為60 18(TC，反 應時間為30分鐘到6小時生成化合物(IV);(2) 化合物(IV)在溶劑C中，在酸D存在下反應，反應溫度為25 80'C，反應時間 為15分鐘到4小時生成中間體(V);(3) 中間體(V)與化合物(VI)的反應是在溶劑E中，在還原劑F及酸G的存在下， 反應溫度為-5 8(TC，反應時間為15分鐘到6小時，惰性氣體H保護下進行反應；(4) 反應結束后，反應體系經堿液I處理，調節pH值為8 12，過濾，濾餅經混合溶劑 J洗滌得到化合物(I )。
3、 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中溶劑A選自丙酮、乙酸 乙酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、甲醇、DMSO (二甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、 四氫呋喃或二甲苯；堿B選自Na2C03、 K2C03、 Cs2C03、 NaH、 CH3ONa或CH3CH2ONa; 反應溫度為80~180°C;反應時間為1~4小時。
4、 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中溶劑A選自DMF或NMP; 堿B選自K2C03或NaH;反應溫度為100 170°C;反應時間為2~3小時。
5、 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中溶劑C選自苯、甲苯、 乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃或二氧六環；酸D選自0.5~5mol/L的鹽酸、硫酸；反應溫度為 30~70°C;反應時間為30分鐘~3小時。
6、 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中溶劑C為四氫呋喃；酸 D為l~3mol/L的鹽酸；反應溫度為40~60°C;反應時間為1~2小時。
7、 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中溶劑E選自CH2C12、CHC13、 乙腈、四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇或異丙醇；還原劑F為NaBH3CN、 NaBH4、 NaB(OAC)3H或NaBH(OEh)3，用量是(V)的1 10倍；酸G為有機酸或無機酸中 的一元酸、二元酸或三元酸；惰性氣體H為N2或Ar;反應溫度為10~70°C;反應時間為30 分鐘 5小時。
8、 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中溶劑E選自四氫呋喃、 CH2Cl2或CHCl3;還原劑F為NaBH4或NaB(OAC)3H，用量是(V)的3 5倍；酸G為苯甲 酸或硼酸；惰性氣體H為N2或Ar;反應溫度為20~40°C;反應時間為1~4小時。
9、 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中堿液I選自質量濃度為 1 20。/。的NaOH、 KOH、 Na2C03、 K2C03或NaHC03溶液；混合溶劑J為體積比5~30%的有 機溶劑的水溶液。
10、 根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中堿液I選自質量濃度5~10% 的NaHC03或Na2C03溶液；混合溶劑J為體積比10 20%的丙酮、甲醇或乙醇的水溶液。
全文摘要
本發明涉及一種合成具有通式(I)所示結構式化合物螺環喹唑啉蛋白酪氨酸激酶抑制劑的新工藝。該工藝由4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉與2-溴-1，1-二甲氧基烷反應后脫保護，所得中間體再與通式(VI)反應生成終產物(I)。其中X、Y選自O原子或S原子；m＝1～3；n＝1～4。
文檔編號C07D491/10GK101245070SQ200810024518
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月26日 優先權日2008年3月26日
發明者磊 丁, 鋒 唐, 崔玉波, 張連第, 朱永強, 超 沈, 駱宏鵬 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司