專利名稱：一種頭孢克肟的制備及精制方法
技術領域：
本發明涉及一種口服頭孢菌素，具體而言，本發明涉及頭孢克肟，即(6R， 7R) -7-[ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亞胺基)]乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物及其該化合物的制備 及精制方法。
技術背景頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁合成而起殺菌作用， 對多數P-內酰胺酶穩定，許多產青霉素酶和頭孢菌素酶菌株仍對本品敏感。頭孢 克肟在體外和體內對革蘭氏陽性球菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌，革蘭氏陰性桿 菌如流感桿菌(包括產酶株)、卡他莫拉菌(包括產酶株)、大腸桿菌、奇異變形 桿菌、淋球菌(包括產酶株)均具良好的抗菌作用。同時，頭孢克肟在體外還對 肺炎鏈球菌、副流感桿菌、普通變形桿菌、肺炎克雷伯菌、多殺巴斯德菌、普羅 威登菌、沙門菌屬、志賀菌屬、粘質沙雷菌、異型枸櫞酸菌及丙二酸鹽枸櫞酸菌 亦具抗菌活性。當今盡管有不少第三代頭孢菌素不斷問世，但由于本品對各類感染均有較高 療效，并且價格低廉，因而頭孢克肟至今仍是臨床上一個重要的抗感染藥物，占 有廣闊的市場。目前雖然對頭孢克肟的制備方法報導較多，但是這些方法通常存在制備時間 長，對設備要求高，反應工藝穩定性不高，產品質量參差不齊的缺點，給工業化 生產帶來了極大的不便。因此，急需開拓一種既易于工業化生產又能保證產品質 量的頭孢克肟制備及精制方法。 發明內容本發明的目的在于提供一種頭孢克肟的制備及精制方法。該方法操作簡單， 污染少，生產成本低，產品質量好，為工業化生產提供了極大的方便。 為實現上述發明目的，本發明采用的具體技術方案如下 本發明所述頭孢克膀的化學結構式為<formula>formula see original document page 4</formula>分子式C16H15N507S2，3H20 分子量507.5本發明所述頭孢克肟的制備及精制方法的工藝步驟如下第一步將頭孢克肟甲酯三乙胺鹽溶于有機溶劑中，在O'C以下加入無水甲酸，攪拌反應2~3小時，滴加98%的濃硫酸，0'C以下反應2 3小時，經過濾， 有機溶劑洗滌，5(TC真空干燥，得到頭孢克肟單水單硫酸鹽。 所述有機溶劑選自乙腈、乙醇、甲醇或丙酮，其中優選乙腈。 所述頭孢克肟甲酯三乙胺鹽與無水甲酸反應的優選溫度為-5 (TC。 第二步將頭孢克肟單水單硫酸鹽于O'C以下溶于去離子水中，用氨水調節 pH值至5.5 7.5 (優選5.9~6,1),經活性炭脫色過濾后，在濾液中加入乙醇，用 4mol/L的鹽酸調節pH值至4;升溫至20 25'C,再用4mol/L的鹽酸調節pH值 至2.5~2.6 (優選2.58~2.60),攪拌20~30分鐘后降至(TC以下，再攪拌2~3小時，過濾，冰水洗滌，3crc真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品。本發明所述制備工藝的化學反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula>本發明操作簡單，污染少，生產成本低，制備的頭孢克肟產品質量好，極大 的方便了工業化生產，帶來了可觀的經濟效益。同時，由于產品頭孢克肟呈類白色粉末，含量達98%以上，因而在藥品的質量上給安全用藥提供了保障。
具體實施方式
實施例1在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙醇，降溫至0。C以下，攪拌下加入20g 頭孢克肟甲酯三乙胺鹽，加入20ml無水甲酸，攪拌2小時，在O'C以下滴加98% 的硫酸8ml，攪拌反應3小時，過濾，乙醇洗滌，50'C真空干燥，得頭孢克肟單 水單硫酸鹽13.6g。(收率:S2%)在1000ml三口瓶內，加入150ml去離子水，降溫至0。C以下，不斷攪拌下 加入13.6g頭孢克肟單水單硫酸鹽，用氨水調節pH值至5.5，加入1g活性炭， 脫色過濾，濾液中加入100ml乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4，升溫至 25'C，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.5，攪拌30分鐘后降至O'C以下，攪拌 2小時，過濾，冰水洗滌，3(TC真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品11.7g。(收率 79.9% 含量98,15% 有關物質1.87%)實施例2在500ml干燥三口瓶中，加入150ml丙酮，降溫至O'C以下，攪拌下加入20g 頭孢克肟甲酯三乙胺鹽，加入20ml無水甲酸，攪拌2小時，在0'C以下滴加980/。 的硫酸8ml，攪拌反應3小時，過濾，丙酮洗滌，5(TC真空干燥，得頭孢克膀單 水單硫酸鹽13.1g。(收率79%)在1000ml三口瓶內，加入150ml去離子水，降溫至0'C以下，不斷攪拌下 加入13.1g頭孢克肟單水單硫酸鹽，用氨水調節pH值至7.5，加入1g活性炭， 脫色過濾，濾液中加入100ml乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4，升溫至 25'C，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.62，攪拌30分鐘后降至O匸以下，攪 拌2小時，過濾，冰水洗滌，3CTC真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品11.5g。(收率81.6% 含量97.98% 有關物質2.02%) 實施例3 -在500ml干燥三口瓶中，加入150ml甲醇，降溫至0'C以下，攪拌下加入20g 頭孢克肟甲酯三乙胺鹽，加入20ml無水甲酸，攪拌2小時，在0"以下滴加98% 的硫酸8ml，攪拌反應3小時，過濾，甲醇洗滌，5CTC真空干燥，得頭孢克肟單 水單硫酸鹽12.8g。(收率:77.2%)在1000ml三口瓶內，加入150ml去離子水，降溫至0'C以下，不斷攪拌下 加入12.8g頭孢克肟單水單硫酸鹽，用氨水調節pH值至5.9,加入1g活性炭， 脫色過濾，濾液中加入100ml乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4，升溫至 25°C，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.5，攪拌30分鐘后降至(TC以下，攪拌 2小時，過濾，冰水洗滌，30'C真空千燥，得頭孢克肟三水酸產品11.8g。(收率 85.6% 含量98,23% 有關物質1.89%)實施例4在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙腈，降溫至-5HTC，攪拌下加入20g 頭孢克肟甲酯三乙胺鹽，加入20ml無水甲酸，攪拌2小時，在O'C以下滴加98% 濃硫酸8ml，攪拌反應3小時，過濾，乙腈洗滌，50'C真空干燥，得頭孢克肟單 水單硫酸鹽15.4g。(收率92.9%)在1000ml三口瓶內，加入150ml去離子水，降溫至O'C以下，不斷攪拌下 加入15.4g頭孢克肟單水單硫酸鹽，用氨水調節pH值至5.9，加入1g活性炭， 脫色過濾，濾液中加入100ml乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4,升溫至 25'C，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.58，攪拌30分鐘后降至O'C以下，攪 拌2小時，過濾，冰水洗滌，30。C真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品15.4g。(收 率92.9% 含量:98.94% 有關物質0.91%)實施例5在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙腈，降溫至-5 0。C，攪拌下加入20g 頭孢克肟甲酯三乙胺鹽，加入20ml無水甲酸，攪拌2小時，在0。C以下滴加980/() 硫酸8ml，攪拌反應3小時，過濾，乙腈洗滌，5(TC真空干燥，得頭孢克肟單水 單硫酸鹽15.3g。(收率92.3%)在1000ml三口瓶內，加入150ml去離子水，降溫至O'C以下，不斷攪拌下 加入15.3g頭孢克肟單水單硫酸鹽，用氨水調節pH值至6.1，加入1g活性炭， 脫色過濾，濾液中加入100ml乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4，升溫至 25°C，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.6，攪拌30分鐘后降至O'C以下，攪拌 2小時，過濾，冰水洗滌，3(TC真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品15.1g。(收率 91.7% 含量99.15% 有關物質0.88%)實施例6在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙腈，降溫至-5-0。C，攪拌下加入20g 頭孢克肟甲酯三乙胺鹽，加入20ml無水甲酸，攪拌2小時，在0°〇以下滴加98% 硫酸8ml，攪拌反應3小時，過濾，乙腈洗滌，50'C真空干燥，得頭孢克膀單水 單硫酸鹽15.5g。(收率93.5%)在1000ml三口瓶內，加入150ml去離子水，降溫至0。C以下，不斷攪拌下 加入15.5g頭孢克肟單水單硫酸鹽，用氨水調節pH值至6，加入1g活性炭，脫 色過濾，濾液中加入100ml乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4，升溫至25 'C，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.59，攪拌30分鐘后降至O'C以下，攪拌 2小時，過濾，冰水洗滌，30'C真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品15.6g。(收率 93.5% 含量99.32% 有關物質0.81%)。
權利要求
1、一種頭孢克肟的制備及精制方法，其特征在于工藝步驟如下第一步將頭孢克肟甲酯三乙胺鹽溶于有機溶劑中，在0℃以下加入無水甲酸，攪拌反應2～3小時，滴加濃度為98％的硫酸，0℃以下反應2～3小時，經過濾，有機溶劑洗滌，50℃真空干燥，得到頭孢克肟單水單硫酸鹽；第二步將頭孢克肟單水單硫酸鹽于0℃以下溶于去離子水中，用氨水調節pH值至5.5～7.5，經活性炭脫色過濾后，在濾液中加入乙醇，用4mol/L的鹽酸調節pH值至4；升溫至20～25℃，再用4mol/L的鹽酸調節pH值至2.5～2.6，攪拌20～30分鐘后降至0℃以下，再攪拌2～3小時，過濾，冰水洗滌，30℃真空干燥，得頭孢克肟三水酸產品。
2、 根據權利要求1所述頭孢克肟的制備及精制方法，其特征在于在第一步 中所述的有機溶劑選自乙腈、乙醇、甲醇或丙酮。
3、 根據權利要求1或2所述頭孢克肟的制備及精制方法，其特征在于在第 一步中所述的有機溶劑選自乙腈。
4、 根據權利要求1所述頭孢克肟的制備及精制方法，其特征在于在第一步 中所述的頭孢克肟甲酯三乙胺鹽與無水甲酸反應的溫度為-5 0。C。
5、 根據權利要求1所述頭孢克肟的制備及精制方法，其特征在于所述第二 步中，用氨水調節pH值至5.9-6.1。
6、 根據權利要求1所述頭孢克肟的制備及精制方法，其特征在于所述第二 步中，在升溫至20 25'C后用鹽酸調節pH值至2.58~2.60。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢克肟的制備及精制方法，按如下工藝步驟進行第一步，將頭孢克肟甲酯三乙胺鹽溶于有機溶劑中，在0℃以下與無水甲酸及98％濃硫酸反應后經過濾，洗滌，50℃真空干燥，得到頭孢克肟單水單硫酸鹽；第二步，將頭孢克肟單水單硫酸鹽于0℃以下溶于去離子水中，用氨水調節pH值，經活性炭脫色過濾后，在濾液中加入乙醇，再用4mol/L的鹽酸調節pH值，經過濾，冰水洗滌，30℃真空干燥得頭孢克肟三水酸產品。本發明操作簡單，污染少，生產成本低，制備的頭孢克肟產品質量好，極大的方便了工業化生產，帶來了可觀的經濟效益。同時，由于產品頭孢克肟呈類白色粉末，含量達98％以上，因而在藥品的質量上給安全用藥提供了保障。
文檔編號C07D501/22GK101220040SQ200810045308
公開日2008年7月16日 申請日期2008年1月30日 優先權日2008年1月30日
發明者余安國, 朱曉茂, 林國華, 莫兆明 申請人:四川方向藥業有限責任公司