專利名稱：一種頭孢克肟的合成方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥行業的頭孢克肟技術領域，尤其涉及一種頭孢克肟的合成方法。
背景技術：
頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素類抗菌素，其對革蘭氏陽性菌和陰性菌有廣譜抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌中的流感菌屬(如肺炎鏈球菌、表皮鏈球菌)、肺炎球菌及革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、莫拉克氏菌屬、淋球菌、奇異變形菌、卡他菌屬等顯示出比其它口服頭孢菌素更強的殺菌作用。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點，是臨床上廣泛使用的抗感染口服藥物。
現有合成頭孢克肟的技術狀況如下(1)在一個已置換空氣的帶溫度計及通氮氣裝置的反應罐中，加入MICA(頭孢克肟側鏈酸)、促進劑DM(二硫化二苯并噻唑)、三苯基膦、四氫呋喃，通氮氣反應后流加三乙胺，加畢后反應，反應畢，降溫，加入AVNA(克肟母核)，即7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸、純化水，維持溫度15～20度反應；(2)反應畢加入乙酸乙酯，用低于5℃的純水萃取；靜置30分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶，水相加入乙酸乙酯萃取，靜置30分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶，水相加入乙酸乙酯萃取，靜置30分鐘分液，有機相回收；水相加入乙酸乙酯萃取，靜置30分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相加入乙酸乙酯萃取，靜置30分鐘分液，有機相回收，水相加入EDTA(乙二胺四乙酸二鈉)、保險粉(連二亞硫酸鈉)、活性炭，降溫攪拌脫色；(3)壓濾，濾餅用水洗滌，膜過濾，合并濾液和洗液，滴加10％的H2SO4結晶，至PH為3.2；5℃下攪拌后放料離心，用冷水洗滌，干燥得MECEF(頭孢克肟甲酯)，重量收率為170～180％，水分要求低于5％；(4)在干凈的反應罐中，加入丙酮，純水降溫至-5℃，加入MECEF，流加5％的NaHCO3溶解，控制溫度不超過0℃，加畢，充分攪拌至完全溶解；開啟夾套冷卻水降溫至-7℃，快速流加10％NaOH，加畢維持-3℃水解，用HPLC(高效液相)檢測至MECEF低于0.3％時停止反應；快速流加20％鹽酸，調整PH為5.0，加入活性炭，攪拌脫色，濾除活性炭，通過濾膜壓入另一反應罐中，用冰水洗滌兩次后，合并母液及洗水；開啟夾套熱水升溫，控制溫度28℃結晶，用20％鹽酸調整PH為2.5，慢速攪拌下降溫至5℃以下，維持攪拌，然后放料離心，洗滌，真空干燥得頭孢克肟，其重量收率88～92％。
由上述可知此工藝使用了丙酮這種溶媒，給溶媒回收這一塊帶來了一定的難度，而且MECEF結晶、離心后的母液會帶走部分物料，影響收率；其次，此工藝干燥時間長，約24小時，并且干燥會造成降解，影響質量；再者，該法合成的頭孢克肟其產品收率偏低，MECEF的收率只有175％(重量收率)，克肟水解的收率只有88～92％(重量收率)，總收率為158％(重量收率)。
發明內容
本發明的目的在于克服上述現有技術存在的不足，提供一種頭孢克肟的合成方法，它采用了較廉價的無機鹽代替了丙酮，并把兩步反應并為一步反應，實現“一鍋煮工藝”，解決了收率低和質量差的問題。
為解決上述問題，本發明采用的技術方案步驟如下(1)在一干凈反應罐中加入300～500L氯代甲烷，40～50kg MICA-活性酯，溶解到澄清后加入25～30kg AVNA，純水100～150L，26～35L三乙胺，維持溫度10～15℃，反應3～6小時；(2)反應畢加入560～680L乙酸乙酯，用3～5℃的純水300～400L萃取10～20分鐘；(3)靜置30～60分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相用36％的乙酸調PH至6.0～9.0后，加入乙酸乙酯400～450L萃取20～30分鐘；(4)靜置30～60分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相加入乙酸乙酯400～450L萃取20～30分鐘，靜置30～60分鐘分液，有機相回收；(5)水相加入EDTA(乙二胺四乙酸二鈉)0.5～1kg，保險粉(連二亞硫酸鈉)0.5～1kg，活性炭10～12kg，降溫攪拌脫色30～60分鐘；(7)壓濾，濾餅用水300～340L洗滌，膜過濾，合并濾液和洗液；(7)加入80～100kg堿金屬鹽溶解，開啟夾套冷卻水降溫至-3～-5℃；(8)快速流加20％NaOH 72～80L，加畢維持-5～-10℃水解10～15分鐘，用HPLC(高效液相)檢測至顯示MECEF低于0.3％時停止反應；(9)快速流加20％鹽酸50～60L，調整PH為5.0～5.5，加入6～8kg活性炭，攪拌脫色30～60分鐘；(10)濾除活性炭，通過微孔濾膜壓入另一反應罐中，用冰水洗滌兩次，每次100～120L，合并濾液和洗液，開啟夾套熱水升溫，控制溫度28～30℃結晶，用20％鹽酸調整PH為2.5～2.6；(11)慢速攪拌下降溫至0～5℃，維持攪拌1～2小時，放料離心，洗滌，真空干燥得頭孢克肟52～63kg。
所述步驟(1)中氯代甲烷是二氯甲烷或三氯甲烷。
所述步驟(7)中堿金屬鹽是NaCl、KCl、Na2SO4等。
所述步驟(10)中微孔濾膜的孔徑為0.25～0.45微米。
所述步驟(11)中的洗滌是用300～400L 1～5℃的純水洗滌兩次。
由上述方法制備的頭孢克肟，其總收率為200～210％。
本方法反應過程如下 本發明與現有技術相比，首先由于本發明沒有用溶媒，省去了對溶媒的回收這一過程，這樣就節省了費用，降低了生產成本，收率也提高了；第二，為進一步提高產品的質量和收率，本發明沒把頭孢克肟中間體MECEF結晶出來，而是直接由MECEF的水相萃取液合成頭孢克肟，這樣既省去了對頭孢克肟中間體MECEF的溶解過程，也省去了H2SO4和NaHCO3的使用，還節省了大量的時間，為生產帶來了很大的便利，此法還減少了物料的損失，提高了收率；第三，由于把兩步反應并為一步反應，實現“一鍋煮工藝”，大大地縮短了生產周期，總收率提高到200～210％，含量提高到99％以上。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步地描述。
實施例1(1)在一干凈反應罐中加入300L二氯甲烷，40kg MICA-活性酯，溶清后加入25kg AVNA，純水100L，26 L三乙胺，維持溫度10℃，反應5.5小時；(2)反應畢加入560L乙酸乙酯，用5℃的純水300L萃取10分鐘；(3)靜置30分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相用36％的乙酸調PH至7.0后，加入乙酸乙酯400L萃取20分鐘；(4)靜置30分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相加入乙酸乙酯400L萃取20分鐘，靜置30分鐘分液，有機相回收；(5)水相加入EDTA 0.5kg，保險粉0.5kg，活性炭10kg，降溫攪拌脫色30分鐘；(6)壓濾，濾餅用水300L洗滌，膜過濾，合并濾液和洗液；(7)加入80kg KCl溶解，開啟夾套冷卻水降溫至-3℃；(8)快速流加20％NaOH 72L，加畢維持-5℃水解10分鐘，用HPLC檢測至顯示MECEF低于0.3％時停止反應；(9)快速流加20％鹽酸50L，調整PH為5.5，加入6kg活性炭，攪拌脫色30分鐘；(10)濾除活性炭，通過孔徑為0.45微米的微孔濾膜壓入另一反應罐中，用冰水洗滌兩次，每次100L，合并濾液和洗液，開啟夾套熱水升溫，控制溫度28℃結晶，用20％鹽酸調整PH為2.6；(11)慢速攪拌下降溫至0℃，維持攪拌1小時，放料離心，用300L1℃的純水洗滌兩次，真空干燥得頭孢克肟52kg，總收率為200％。
實施例2(1)在一干凈反應罐中加入400L三氯甲烷，50kg MICA-活性酯，溶清后加入30kg AVNA，純水136.4L，32.8 L三乙胺，維持溫度15℃，反應4小時；(2)反應畢加入680L乙酸乙酯，用3℃的純水400L萃取20分鐘；(3)靜置60分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相用36％的乙酸調PH至6.2后，加入乙酸乙酯450L萃取30分鐘；(4)靜置60分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相加入乙酸乙酯450L萃取30分鐘，靜置60分鐘分液，有機相回收；(5)水相加入EDTA 1kg，保險粉1kg，活性炭12kg，降溫攪拌脫色60分鐘；(6)壓濾，濾餅用水340L洗滌，膜過濾，合并濾液和洗液；(7)加入100kg NaCl溶解，開啟夾套冷卻水降溫至-5℃；(8)快速流加20％NaOH 80L，加畢維持-10℃水解15分鐘，用HPLC檢測至顯示MECEF低于0.3％時停止反應；(9)快速流加20％鹽酸60L，調整PH為5.0，加入8kg活性炭，攪拌脫色60分鐘；(10)濾除活性炭，通過孔徑為0.25微米的微孔濾膜壓入另一反應罐中，用冰水洗滌兩次，每次120L，合并濾液和洗液，開啟夾套熱水升溫，控制溫度30℃結晶，用20％鹽酸調整PH為2.5；(11)慢速攪拌下降溫至5℃，維持攪拌2小時，放料離心，用400L，5℃的純水洗滌兩次，真空干燥得頭孢克肟62.4kg，總收率為208％。
實施例3(1)在一干凈反應罐中加入500L二氯甲烷，45kg MICA-活性酯，溶清后加入28kg AVNA，純水127L，30 L三乙胺，維持溫度13℃，反應3小時；
(2)反應畢加入630L乙酸乙酯，用4℃的純水370L萃取15分鐘；(3)靜置50分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相用36％的乙酸調PH至8.5后，加入乙酸乙酯430L萃取25分鐘；(4)靜置50分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相加入乙酸乙酯430L萃取25分鐘，靜置50分鐘分液，有機相回收；(5)水相加入EDTA 0.8kg，保險粉0.8kg，活性炭11kg，降溫攪拌脫色45分鐘；(6)壓濾，濾餅用水320L洗滌，膜過濾，合并濾液和洗液；(7)加入90kg Na2SO4溶解，開啟夾套冷卻水降溫至-4℃；(8)快速流加20％NaOH 76L，加畢維持-8℃水解13分鐘，用HPLC檢測至顯示MECEF低于0.3％時停止反應；(9)快速流加20％鹽酸55L，調整PH為5.3，加入7kg活性炭，攪拌脫色45分鐘；(10)濾除活性炭，通過孔徑為0.3微米的微孔濾膜壓入另一反應罐中，用冰水洗滌兩次，每次110L，合并濾液和洗液，開啟夾套熱水升溫，控制溫度29℃結晶，用20％鹽酸調整PH為2.55；(11)慢速攪拌下降溫至3℃，維持攪拌1.5小時，放料離心，用350L 3℃的純水洗滌兩次，真空干燥得頭孢克肟56.8kg，總收率為203％。
權利要求
1.一種頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟如下(1)在一干凈反應罐中加入300～500L氯代甲烷，40～50kgMICA-活性酯，溶解到澄清后加入25～30kgAVNA，純水100～150L，26～35L三乙胺，維持溫度10～15℃，反應3～6小時；(2)反應畢加入560～680L乙酸乙酯，用3～5℃的純水300～400L萃取10～20分鐘；(3)靜置30～60分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相用36％的乙酸調PH至6.0～9.0后，加入乙酸乙酯400～450L萃取20～30分鐘；(4)靜置30～60分鐘分液，有機相做好標記，回收裝桶；水相加入乙酸乙酯400～450L萃取20～30分鐘，靜置30～60分鐘分液，有機相回收；(5)水相加入乙二胺四乙酸二鈉0.5～1kg，連二亞硫酸鈉0.5～1kg，活性炭10～12kg，降溫攪拌脫色30～60分鐘；(6)壓濾，濾餅用水300～340L洗滌，膜過濾，合并濾液和洗液；(7)加入80～100kg堿金屬鹽溶解，開啟夾套冷卻水降溫至-3～-5℃；(8)快速流加20％NaOH 72～80L，加畢維持-5～-10℃水解10～15分鐘，用HPLC檢測至顯示MECEF低于0.3％時停止反應；(9)快速流加20％鹽酸50～60L，調整PH為5.0～5.5，加入6～8kg活性炭，攪拌脫色30～60分鐘；(10)濾除活性炭，通過微孔濾膜壓入另一反應罐中，用冰水洗滌兩次，每次100～120L，合并濾液和洗液，開啟夾套熱水升溫，控制溫度28～30℃結晶，用20％鹽酸調整PH為2.5～2.6；(11)慢速攪拌下降溫至0～5℃，維持攪拌1～2小時，放料離心，洗滌，真空干燥得頭孢克肟52～63kg。
2.根據權利要求1所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中氯代甲烷是二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根據權利要求1或2所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，所述步驟(7)中堿金屬鹽是NaCl、KCl或Na2SO4。
4.根據權利要求3所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，所述步驟(10)中微孔濾膜的孔徑為0.25～0.45微米。
5.根據權利要求4所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，所述步驟(11)中的洗滌是用300～400L 1～5℃的純水洗滌兩次。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢克肟的合成方法，由于沒有用溶媒，省去了對溶媒的回收，節省了費用，降低了生產成本，收率也提高了；另外，本方法沒把頭孢克肟中間體MECEF結晶出來，而是直接由MECEF的水相萃取液合成頭孢克肟，這樣既省去了對頭孢克肟中間體MECEF的溶解過程，也省去了H
文檔編號C07D501/22GK101016305SQ20071007333
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月12日 優先權日2007年2月12日
發明者潘行遠 申請人:河源市制藥工程技術研究開發中心