專利名稱：對羥基苯海因合成技術的制作方法
技術領域：
本發明為醫藥化工中間體生產領域，化學名稱對羥基苯海因，結構式如下:
通過化學合成得到的是外消旋混合物，經酶解后制得左旋對羥基苯甘氨 酸，是半合成阿莫西林、頭孢羥氨芐的側鏈。
本發明所述領域為醫藥化工中間體生產，本發明之前的工藝合成的對羥 基苯海因顏色和純度均不能滿足拆分的要求，須經精制方可達標，這樣既增加 了成本，也使工藝操作復雜。本發明克服了上述缺點，經一步合成得到的產品， 其質量指標可滿足拆分工藝的要求。降低了生產成本，使操作簡單易行，質量 明顯提高。
本發明所用苯酚為工業苯酚。
本發明所用乙醛酸為10-50%濃度的乙醛酸，市受商品乙醛酸濃度為40%， 而乙二醛氧化法直接值的乙醛酸濃縮之前濃度為16-20%,該濃度的乙醛酸也 可滿足本發明要求。
苯酚與乙醛酸的比(摩爾比)也可是0.85-1.2，比較理想的是l-2，最好的 是1.2—1.3。
反應物應不分順序的一次性投入，因為本發明是一鍋燴反應(one-pot
背景技術：
發明內容Reaction )。
反應溫度應在25—90。C之間，較理想的是在30—80。C，最好是在40—70 °C。反應可以是始終保持特定的溫度，也可以在不同的溫度下分階段反應。 反應時間為5—20小時，較理想的是在8—16小時，最好是在10—14小時。
最后用堿調PH值，堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其溶液， 也可以是氨水，PH控制在3—6，，較理想的是在4一5，最好是在4.0—4.5之 間，反應溫度控制在25—7(TC之間，最好是45—65。C之間。
結晶溫度應在0—6(TC之間，較理想的是在25—5(TC，最好是在35—40 "C之間，結晶時間1—10小時，最好是2小時。
母液分離用大量水洗，然后用有機溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗， 其中尤以甲醇效果最好，得到的本產品為白色粉末，含量(HPLC) >98.5%， 可滿足拆分需要。
以下是其實例，但本發明不受其局限。
例l: 5000L搪瓷反應釜中，投入40。/。乙醛酸740Kg,水580Kg，熔融的苯 酚400Kg，尿素500Kg，攪拌升溫至70'C，保溫反應12小時，反應完畢，加 入水500Kg，降溫至45。C，滴加氨水，在2小時之間調PH值4.2—4.4，降溫 至36—4(TC，離心分離，水洗至無泡沫，甲醇洗至濾液無色，干燥得456Kg， 含量98.8%，收率65.0%。
權利要求
1、本發明所述的對羥基苯海因合成技術，其特征在于利用乙二醛氧化法直接生產的乙醛酸，與苯酚、尿素不分順序的一次性投入，在不同的溫度下分階段反應一定時間，反應結束后，用堿調PH值，降溫，保溫，離心分離后用水洗、醇洗，得到的含量(HPLC)≥98.5％的合格產品。
2、 根據權力要求1中所述的乙醛酸，其特征在于濃度為》18%乙醛酸。
3、 根據權力要求l中在不同溫度條件下分階段反應，其特征在于反應溫度為25—9(TC之間，較理想的是在30—80。C，最好是在40—70°C。反應可 以是始終保持特定的溫度，也可以。反應時間為5—20小時，較理想的是 在8—16小時，最好是在10—14小時。
4、 根據權力要求1中所述的最后用堿調PH值，其特征在于堿可以是氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，， 較理想的是在4一5，最好是在4.0—4.5之間，反應溫度控制在25—7(TC之 間，最好是45—65。C之間。結晶溫度應在0—60。C之間，較理想的是在25 一5(TC，最好是在35—40。C之間，結晶時間1一10小時，最好是2小時。
5、 根據權力要求1中所述的離心分離后用水洗、醇洗，其特征在于水為 自來水，醇為甲醇。
全文摘要
本發明所屬領域為醫藥化工中間體生產，本發明之前的工藝合成的對羥基苯海因顏色和純度均不能滿足拆分的要求，須經精制方可達標，這樣既增加了成本，也使工藝操作復雜。本發明克服了上述缺點，經一步合成得到的產品，其質量指標可滿足拆分工藝的要求。降低了生產成本，使操作簡單易行，質量明顯提高。
文檔編號C07D233/72GK101591297SQ20081004992
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優先權日2008年5月30日
發明者謝建中, 車云峰 申請人:河南新天地藥業有限公司;謝建中;車云峰