專利名稱：一種鄰羥基苯基烷基酮的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種精細化工中間體的合成方法，具體地說是一種鄰羥基苯基 垸基酮的合成方法。
鄰羥基苯基垸基酮是一類重要的化工原料，在醫藥、農藥等精細化工產品 的研制和工業生產中具有廣泛的用途。如鄰羥基苯丙酮，它是一種香料的主要
成分，能替代水楊酸甲酯用于口香糖、糖果、漱口水中(W09,831,242);鄰羥 基苯丁酮是一種重要的農用殺菌劑，對蔬菜、果樹和其他經濟作物等有明顯的 抑菌、殺菌作用(CN1，294，113)。
關于鄰羥基苯基烷基酮的合成，一直以來都有相關的報道。文獻FR1,185，999 和Bulletin de la Societe Chimique de France, 1%5, (8) , 2192-2197報道了以垸 基酸苯酯為原料，通過Fries重排來制備鄰位和對位羥基苯基垸基酮，這類方法 鄰對位產物選擇性較差，往往以對羥基苯基垸基酮為主，且收率低。
近來Balaram B.G. (US4,668,826)和Borzatta Valerio (WO0，123，339)分別
通過沸石分子篩催化劑來催化合成鄰對位羥基苯基垸基酮。雖然該類方法以生 成鄰羥基苯基烷基酮為主，但所用的催化劑較難制備，且不易表征，又需要較 高的反應溫度，投資大，不適于工業化應用。
本發明的目的是提供一種操作簡便，成本低，安全性好，收率較高，易于 工業化生產的合成鄰羥基苯基垸基酮的方法。
本發明的合成鄰羥基苯基烷基酮的方法，該鄰羥基苯基烷基酮的化學結構
式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
式中R為C2-C9的烷基，其制備包括如下步驟 O 4-乙酰胺基苯酚垸基酸酯(I )的合成
在反應器中將撲熱息痛溶于有機溶劑中，同時加入弱堿，弱堿與撲熱息痛
背景技術：
發明內容的摩爾比為1: 0.5 3，然后加入酰化試劑，酰化試劑的用量為撲熱息痛的摩爾 數的1-6倍；在0'C至回流溫度下反應3-36小時后，蒸除有機溶劑，加入水， 抽濾得固體產物I ;
2) 2-羥基-5-乙酰胺基苯基垸基酮(II)的合成
在反應器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯溶于有機溶劑中，同時加 入路易斯酸催化劑，其用量為4-乙酰胺基苯酚垸基酸酯的摩爾數的l-10倍，在 20-180。C下反應l-18小時，冷卻，過濾，重結晶得到產物II;
3) 2-羥基-5-氨基苯基烷基酮(IE)的合成
將2-羥基-5-乙酰胺基苯基烷基酮和無機酸按摩爾比1:5 5:1加入反應器 中，于2(TC至回流溫度下反應10-200分鐘，冷卻，用弱堿中和，抽濾，重結晶
得到固體產物m;
4) 鄰羥基苯基垸基酮(IV)的合成
將2-羥基-5-氨基苯基烷基酮溶于低級醇中，加入銅鹽作為催化劑，于0-100 "C下滴加濃硫酸，滴畢，攪拌5-60分鐘；再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液，于0-100 。C下反應0.5-5小時；銅鹽濃硫酸亞硝酸鈉2-羥基-5-氨基苯基垸基酮的摩爾 比為(0.005 0.02) : (2 3) : (1 2) : 1;然后進行水蒸氣蒸餾，餾分用有 機溶劑提取，減壓蒸餾得到鄰羥基苯基烷基酮。
本發明合成方法中，步驟l)中所說的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、 氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1,2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、環戊烷、環己垸、丙酮或丁酮等。 所說的弱堿可以是無水K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺、三甲胺、 吡啶、嗎啉、二異丙基甲基胺、二異丙基乙基胺或三正丁基胺等。所說的酰化
試劑可以是C2-C9的酸酐、酰氯或酰溴等。
本發明合成方法中，步驟2)中所說的有機溶劑可以為硝基苯、氯苯、溴苯、 二氯苯或三氯苯等。所說的路易斯酸催化劑可以是無水三氯化鋁、無水氯化鋅 或無水四氯化錫等。重結晶所用的溶劑為無水乙醇、無水甲醇或1， 2-二氯乙烷。
本發明合成方法中，在步驟3)中所說的無機酸是質量濃度為1-60%的鹽酸 或硫酸；所說的弱堿是質量濃度為1-60%的NH3H20, KHC03或NaHC03。重 結晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一種或兩種。
本發明合成方法中，在步驟4)中，所說的低級醇為工業甲醇、乙醇、異丙 醇或丁醇；所說的銅鹽為五水硫酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅或氧化銅。提 取餾分用的有機溶劑可以是常用酯類、醚類或鹵代垸，所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚類為乙醚；鹵代垸選自二氯甲烷或三氯甲烷。 合成鄰羥基苯基烷基酮的反應方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>本發明與背景技術相比具有的有益效果是
1 )文獻報道的合成鄰羥基苯基烷基酮一般是以苯酚和垸基酸或烷基酸苯酯 為原料，而本發明提供了一種以廉價、易得的撲熱息痛(對乙酰胺基苯酚)為 原料，經過四步反應，可以方便經濟的得到鄰羥基苯基垸基酮。
2) 采用本發明方法制備鄰羥基苯基烷基酮，避免了 Fries重排反應的鄰對 位產物選擇性的問題，而只得到鄰羥基苯基垸基酮。
3) 本發明方法操作簡便，生產周期短，反應條件溫和，產品收率較高，有 較好的工業化應用前景。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步說明 實施例h鄰羥基苯丙酮的合成 1) 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制備
將撲熱息痛(45.4g， 0.3 mol)，丙酰氯(38.8 g， 0.42 mol)和無水碳酸鉀(41.4 g， 0.3 mol)加到500ml的乙酸乙酯中，攪拌加熱，回流反應18小時。常壓蒸 除、回收溶劑，冷卻，加入350ml水，析出固體，抽濾并用水洗滌多次得到白 色的固體59.1g，收率95.2°/。。2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮的制備
將4-乙酰胺基苯酚丙酸酯(20.7 g， O.lmol)溶于鄰二氯苯(150ml)，加入 無水三氯化鋁(33.3 g， 0.25 mol)，攪拌、緩慢升溫，控制溫度在140-145。C左 右反應3小時，反應完畢，冷卻反應物至6(TC，過濾除去鄰二氯苯，濾餅溶于 1， 2-二氯乙垸和水的混合溶液，分出有機層，水層用1， 2-二氯乙烷(100 ml X3)萃取，合并有機層，濃縮至干，用無水乙醇重結晶得固體17.5g，收率84.5%。
3) 2-羥基5-氨基苯丙酮的制備
將2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮(20.7g，0.1mol)和15。/。的稀鹽酸(28ml，0.12mo1) 于100ml三口燒瓶中加熱，在105-115匯下回流反應30分鐘；反應完畢，冷卻 至室溫，用10。/。的NH3'H20調節至PH-7-8，抽濾，用10%的乙醇水溶液重結晶 固體15.4g，收率93.4%。
4) 鄰羥基苯丙酮的制備
將2-羥基5-氨基苯丙酮(49.5g， 0.3 mol)溶于95%的工業乙醇(250ml) 中，加入五水硫酸銅(0.5 g， 2mmo1)，升溫至5(TC;將濃硫酸(58.5 g， 0.6mol) 經滴液漏斗在0.5h內加入到乙醇溶液中，溫度控制在50-55。C,滴加完畢后，保 持5(TC攪拌15分鐘；將NaN02 (24.7g， 0.36mol)固體溶于水中配成飽和溶液， 將該飽和溶液經滴液漏斗，在2小時內滴入到50。C的乙醇溶液中，滴畢，于50 "C下攪拌反應1小時。然后升溫至回流反應2小時；反應完畢，常壓蒸除80% 的乙醇，進行水蒸氣蒸餾，餾分用乙酸乙酯萃取(50mlX3)，無水硫酸鈉干燥， 抽濾，減壓收集餾分得液體42.2g，收率93.8%。
實驗數據如下
1HNMR(400MHz， CDC13) S(ppm): 12.32 (s， 1H， OH)， 7.73-7.75 (dd， 1H, ArH)， 7.42-7.45 (m， 1H， ArH)， 6.97-6.99 (d， 1H， ArH)， 6.88-6.92 (t， 1H， ArH)， 2.66-2.69 (m， 2H， CH2CO) ， 1.22-1.24 (t， 3H， CH3) ; IR(KBr 鹽片)cm": 3412， 3006， 2980， 2945， 1645， 1450， 1410， 1027， 946， 744， 661， 620
CI-MS: 150 (IvT)
實施例2:鄰羥基苯丙酮的合成
1) 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制備
按照實施例1中步驟1)的方法，丙酰氯的投料量為27.8g (0.3md)，得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯56.2g，收率90.5%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮的制備按照實施例1中步驟2)的方法，無水三氯化鋁的投料量為13.4g(0.1md)， 反應后得2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮16.5g，收率79.7%。
3) 2-羥基5-氨基苯丙酮的制備
按照實施例1中步驟3)的方法，15%的稀鹽酸的投料量為121.6mK0.5mol)， 反應后得2-羥基5-氨基苯丙酮15.5g，收率94.0%。
4) 鄰羥基苯丙酮的制備
按照實施例1中步驟4)的方法，濃硫酸的投料量為49.0g (0.5mol)，反應 得到鄰羥基苯丙酮41.8g，收率92.9%。 實施例3:鄰羥基苯丙酮的合成
1) 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制備
按照實施例1中步驟1)的方法，丙酰氯的投料量為166.5 g (1.8md)， 得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯59.4g，收率95.7%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮的制備
按照實施例1中步驟2)的方法，無水三氯化鋁的投料量為133.5 g(l.Omol)， 反應后得2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮15.4g，收率74.4%。
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟3)的方法，10%的稀鹽酸的投料量為7ml C0.02mo1)， 反應后得2-羥基5-氨基苯丙酮6.7g，收率40.6%。
4) 鄰羥基苯丙酮的制備
按照實施例1中步驟4)的方法，NaNO2的投料量為20.7g (0.3mol)，反應 后得到鄰羥基苯丙酮41.1g，收率91.3%。 實施例4:鄰羥基苯丙酮的合成
1) 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制備
同實施例l中步驟l)的投料比例，在5(TC下反應3小時，得4-乙酰胺基 苯酚丙酸酯22.9g，收率36.9%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮的制備
同實施例1中步驟2)的投料比例、工藝操作，在110-115。C左右反應3小 時，得2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮15.6g，收率75.4%。
3) 2-羥基5-氨基苯丙酮的制備
同實施例1中步驟3)的投料比例、工藝過程，用10%的NH3'H20調節至 PH=5-6，抽濾得2-羥基5-氨基苯丙酮13.6g，收率82.4%。
4) 鄰羥基苯丙酮的制備按照實施例1中步驟4)的方法，五水硫酸銅的投料量為15g (0.06mol)， 反應得到鄰羥基苯丙酮42.3g，收率94.0%。 實施例5:鄰羥基苯丙酮的合成
1) 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制備
同實施例l中步驟l)的投料比例，在0。C下反應36小時，得到4-乙酰胺 基苯酚丙酸酯29.6g，收率47.7%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮的制備
同實施例1中步驟2)的投料比例、工藝過程，在175-180'C左右反應2小 時，得到2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮15々，收率73.4%。 3 ) 2-羥基5-氨基苯丙酮的制備
同實施例1中步驟3)的投料比例、工藝過程，用15。/。的NaHC03調節至 PH-lO-ll，抽濾得2-羥基5-氨基苯丙酮13.9g，收率84.2%。 4)鄰羥基苯丙酮的制備
按照實施例1中步驟4)的投料量、工藝過程，以等摩爾的氯化銅代替無水 硫酸銅，反應后得鄰羥基苯丙酮41.4g,收率92.0%。 實施例6:鄰羥基苯丙酮的合成
1) 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制備
以等摩爾的三乙胺代替無水碳酸鉀，其余的投料量、工藝過程按實施例1 中的步驟l)，得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯58.2§，收率為93.7%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮的制備
以等摩爾的無水氯化鋅代替無水三氯化鋁，其余投料量、工藝過程均按實 施例1中的步驟2)，得2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮14.4g，收率69.6%。
3) 2-羥基5-氨基苯丙酮的制備
以等摩爾的10%的硫酸代替15%的稀鹽酸，其余的投料量、工藝過程同實 施例1中的步驟3)，得2-羥基5-氨基苯丙酮15.2g，收率92.1%。
4) 鄰羥基苯丙酮的制備
同實施例1中步驟4)的投料比例，在75'C下滴加濃硫酸、NaN02飽和溶 液，得鄰羥基苯丙酮40.5g，收率90.0%。 實施例7:鄰羥基苯丁酮的合成 1) 4-乙酰胺基苯酚丁酸酯的制備
同實施例l中的步驟l)，區別在于以等摩爾的正丁酰氯代替丙酰氯，得4-乙酰胺基苯酚丁酸酯62.6g，收率為94.4%。2) 2-羥基5-乙酰胺基苯丁酮的制備
同實施例1中的步驟2)，區別在于以等摩爾的4-乙酰胺基苯酚丁酸酯代替 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯，得2-羥基5-乙酰胺基苯丁酮18.3g，收率82.8%。
3) 2-羥基5-氨基苯丁酮的制備
同實施例1中的步驟3)，區別在于以等摩爾的2-羥基5-乙酰胺基苯丁酮代 替2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮，得2-羥基5-氨基苯丁酮16.7g，收率93.8%。
4) 鄰羥基苯丁酮的制備
同實施例1中的步驟4)，區別在于以等摩爾的2-羥基5-氨基苯丁酮代替2-羥基5-氨基苯丙酮，得鄰羥基苯丁酮45.1g，收率92.2%。 實驗數據如下
'HNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 12.24 (s， 1H， OH)， 7.72-7.75 (dd， 1H， ArH)， 7.46-7.48 (d， 1H， ArH)， 6.96-6.98 (d， 1H， ArH)， 6.89-6.92 (dd， 1H， ArH)， 2.63-2.66 (t， 2H， CH2CO)， 1.52-1.57 (m， 2H， CH2) ， 0.96-0.99 (t， 3H， CH3); IR(KBr鹽片)cm": 3246， 3047， 2936， 2880， 1642， 1580， 1437， 1407， 1027， 902， 764， 659， 620 CI-MS: 164 (]Vf)
實施例8:鄰羥基苯戊酮的合成
1) 4-乙酰胺基苯酚戊酸酯的制備
同實施例l中的步驟l)，區別在于以等摩爾的正戊酰氯代替丙酰氯，得4-乙酰胺基苯酚戊酸酯66.1g，收率為93.8%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯戊酮的制備
同實施例1中的步驟2)，區別在于以等摩爾的4-乙酰胺基苯酚戊酸酯代替 4-乙酰胺基苯酚丙酸酯，得2-羥基5-乙酰胺基苯戊酮19.7g，收率83.8%。
3) 2-羥基5-氨基苯戊酮的制備
同實施例1中的步驟3)，區別在于以等摩爾的2-羥基5-乙酰胺基苯戊酮代 替2-羥基5-乙酰胺基苯丙酮，得2-羥基5-氨基苯戊酮17.8g，收率92.2%。
4) 鄰羥基苯戊酮的制備
同實施例1中的步驟4)，區別在于以等摩爾的2-羥基5-氨基苯戊酮代替2-羥基5-氨基苯丙酮，得鄰羥基苯戊酮49.8g，收率93.4%。 實驗數據如下
IHNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 12.25 (s， 1H， OH)， 7.73-7.76 (dd， 1H， ArH)， 7.45-7.49 (d， 1H， ArH)， 6.95-6.98 (d， 1H， ArH)， 6.87-6.90 (dd，1H， ArH)， 2.67-2.69 (t， 2H， CH2CO), 1.58-1.60 (m， 2H， CH2CH2CO)， 1.33-1.36 (t， 2H， CH2)， 0.96-0.98 (t， 3H， CH3); IR(KBr鹽片)cm": 3230， 3061， 2952， 2846， 1645， 1451， 1407， 1380， 1027， 954， 796， 733， 672 CI-MS: 178 (1VT)
權利要求
1.一種鄰羥基苯基烷基酮的合成方法，該鄰羥基苯基烷基酮的化學結構式如下式中R為C2-C9的烷基，其制備包括如下步驟1)4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯(I)的合成在反應器中將撲熱息痛溶于有機溶劑中，同時加入弱堿，弱堿與撲熱息痛的摩爾比為1∶0.5～3，然后加入酰化試劑，酰化試劑的用量為撲熱息痛的摩爾數的1-6倍；在0℃至回流溫度下反應3-36小時后，蒸除有機溶劑，加入水，抽濾得固體產物I；2)2-羥基-5-乙酰胺基苯基烷基酮(II)的合成在反應器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯溶于有機溶劑中，同時加入路易斯酸催化劑，其用量為4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯的摩爾數的1-10倍，在20-180℃下反應1-18小時，冷卻，過濾，重結晶得到產物II；3)2-羥基-5-氨基苯基烷基酮(III)的合成將2-羥基-5-乙酰胺基苯基烷基酮和無機酸按摩爾比1∶5～5∶1加入反應器中，于20℃至回流溫度下反應10-200分鐘，冷卻，用弱堿中和，抽濾，重結晶得到固體產物III；4)鄰羥基苯基烷基酮(IV)的合成將2-羥基-5-氨基苯基烷基酮溶于低級醇中，加入銅鹽作為催化劑，于0-100℃下滴加濃硫酸，滴畢，攪拌5-60分鐘；再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液，于0-100℃下反應0.5-5小時；銅鹽∶濃硫酸∶亞硝酸鈉∶2-羥基-5-氨基苯基烷基酮的摩爾比為(0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后進行水蒸氣蒸餾，餾分用有機溶劑提取，減壓蒸餾得到鄰羥基苯基烷基酮。
2、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步驟1) 中所說的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲垸、三 氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙垸、1,1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸 乙酯、環戊垸、環己垸、丙酮或丁酮。
3、 根據權利要求1所述的鄰徑基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步驟1)中所說的弱堿為無水K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺、三甲胺、 吡啶、嗎啉、二異丙基甲基胺、二異丙基乙基胺或三正丁基胺。
4、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基垸基酮的合成方法，其特征是步驟1) 中所說的酰化試劑為CrC9的酸酐、酰氯或酰溴。
5、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步驟2) 中所說的有機溶劑為硝基苯、氯苯、溴苯、二氯苯或三氯苯；所說的路易斯酸 催化劑為無水三氯化鋁、無水氯化鋅或無水四氯化錫；重結晶所用的溶劑為無 水乙醇、無水甲醇或l， 2-二氯乙垸。
6、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步驟3) 中所說的無機酸為質量濃度為1-60%的鹽酸或硫酸；所說的弱堿為質量濃度為 1 -60%的NH3 H20, KHC03或NaHC03 。
7、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步驟3) 中重結晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一種或兩種。
8、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步驟4) 中所說的低級醇為工業甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
9、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基垸基酮的合成方法，其特征是步驟4) 中所說的銅鹽為五水硫酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅或氧化銅。
10、 根據權利要求1所述的鄰羥基苯基垸基酮的合成方法，其特征是步驟4) 中提取餾分用的有機溶劑是酯類、醚類或鹵代垸，所說的酯類選自乙酸乙酯或 乙酸丁酯；醚類為乙醚；鹵代垸選自二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本發明公開了一種鄰羥基苯基烷基酮的合成方法。該方法以廉價的撲熱息痛為原料，經酰化、Fries重排、水解去酰基化、重氮化去氨基得到鄰羥基苯基烷基酮。該合成方法原料廉價易得，操作簡單，生產周期短，反應條件溫和，產品的收率較高，有較好的工業化應用前景。
文檔編號C07C45/67GK101318886SQ200810063019
公開日2008年12月10日 申請日期2008年7月4日 優先權日2008年7月4日
發明者宋光偉, 朱錦桃, 剛 陳 申請人:浙江理工大學