專利名稱：鹽酸咪唑苯脲的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥用化學品的制備方法，特別是鹽酸咪唑苯脲的制備方法。
背景技術：
鹽酸咪唑苯脲(Imidocarb Hydrochloride),是一種動物專用的抗原蟲 藥物。臨床上通常通過皮下或肌肉注射，用以治療牛、羊、犬等動物的梨形 蟲病。美國專利US3338917闡述了從2- (3-氨基苯基)咪唑啉 二鹽酸鹽制 備鹽酸咪唑苯脲(I )的方法。縮合通過在2- (3-氨基苯基)咪唑啉.二鹽 酸鹽的水溶液中，通入光氣，經分離制備得到鹽酸咪唑苯脲。反應式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
上述方法的缺陷在于反應時用到劇毒的光氣，操作安全性低，反應中 產生大量的氯化氫，對設備腐蝕嚴重且會產生大量酸霧污染環境。
發明內容
本發明的目的在于提供一種鹽酸咪唑苯脲的制備方法，在制備方法中用 環保安全的脲素替代劇毒的光氣為縮合劑，從而克服了現有技術存在的操作 安全性低、污染環境的問題。
本發明的整體技術構思是
鹽酸咪唑苯脲的制備方法，包括如下工藝步驟
A、間硝基苯甲腈溶于有機溶劑中，在催化劑作用下與乙二胺在l(TC ~150 。C進行環合反應，制得間硝基咪唑啉，反應溫度為1(TC 15(TC、時間為10 ~ 60小時、投料比為間硝基苯甲腈乙二胺的摩爾比=1:1~1.5、間硝基苯甲腈催化劑的摩爾比=1: 0.2-1.0;
B、 將步驟A制備的間硝基咪唑啉在催化劑作用下與還原鐵粉進行還原反 應，生成間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽中的 一種，其中生成間氨基咪唑啉的反應溫度為50°C ~110°C、時間為3~12小時、 投料比為間硝基咪唑啉還原鐵粉的摩爾比=1:2. 0-6. 6、間硝基咪唑啉催 化劑的摩爾比=1: 0.1-1.0;生成間氨基咪唑啉鹽酸鹽的反應溫度為50°C~ ll(TC、時間為3~12小時、投料比為間硝基咪唑啉還原鐵粉的摩爾比 =1:2.0~6.6、間硝基咪唑啉催化劑的摩爾比-l: 1. 2 ~ 2. 0;生成間氨基咪 唑啉二鹽酸鹽的反應溫度為5(TC 11(TC、時間為3 12小時、投料比為間硝 基咪唑啉還原鐵粉的摩爾比=1:2. 0-6.6、間硝基咪唑啉催化劑的摩爾比 =1: 2. 2~ 3. 0;
C、 將步驟B制備的間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉二鹽酸鹽或間氨基咪唑 啉鹽酸鹽中的一種溶于有機溶劑中，與脲素發生縮合反應，生成鹽酸咪唑苯 脲，反應溫度為50°C~ 250°C、時間為O. 5~24小時、投料比為間氨基咪唑啉 間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽脲素的摩爾比=1: 1. 2 ~ 1: 3。
本發明中具體的工藝步驟和工藝條件還有
所述的步驟A是在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的反應容器內，加 入間硝基苯甲腈和有機溶劑，在催化劑作用下與乙二胺條件升溫至回流，進 行環合反應，反應過程中用薄層色譜追蹤反應的終點，反應結束后，過濾， 去離子水洗滌濾餅，合并濾液和洗液，濃縮回收有機溶劑，降溫至5°C~30 'C，結晶，過濾，濾餅減壓真空干燥，得淡黃色粉狀結晶的間硝基咪唑啉。
所述的步驟B是在在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的反應容器內， 加入催化劑、還原劑，升溫至回流攪拌，加入間硝基咪唑啉，繼續回流攪拌， 反應過程中用薄層色譜追蹤反應終點；反應結束后，趁熱濾除鐵泥，用70°C ~ 9(TC熱水洗濾餅，合并洗液和濾液，濃縮，冰洛降溫至5。C 2(TC，結晶，過 濾，濾餅用2'C-10'C冰水洗滌，真空干燥，得白色或類白色間氨基咪唑啉、 間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽。
所述的步驟C是在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器和反應容器內，加 入間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽中的一種，
脲素和有機溶劑，升溫至5(TC 25(TC進行反應，反應過程中用薄層色譜追蹤 反應終點；反應結束后用冰洛降溫至5。C 2(TC，過濾，濾餅依次釆用無水乙 醇、乙醚洗滌，真空干燥，得白色或類白色鹽酸咪唑苯脲。
所述的步驟A中催化劑選自硫磺、硫化鈉、硫氫化鈉、硫代硫酸鈉、焦 亞硫酸鈉，硫酸鈉、三氧化硫、二氧化硫中的一種或其中兩種的混合物。
所述的步驟A中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、異丙醇、 異戊醇、環己烷、正己烷、乙醚、異丙醚、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或其中2-3種的混合物。
所述的步驟B中的催化劑選自鹽酸、醋酸中的任一種或其混合物加上氯 化亞鐵、硫酸銅的任一種或其混合物組成的混合催化劑；步驟B中的催化劑 還可以選自鹽酸、醋酸任一種或其混合物。
所述的步驟B中還原劑選用還原鐵粉，反應溶劑選用水、水和甲醇的混 合物或水和乙醇的混合物中的一種。
所述的步驟C中的有機溶劑選用正丁醇、異丁醇、異戊醇、叔戊醇、甲 苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺 中的任一種或其中2-3種的混合物。
所述的步驟C中間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二 鹽酸鹽任一種在有機溶劑中，在催化劑作用下與脲素發生縮合反應，生成鹽 酸咪唑苯脲；催化劑選自鹽酸、硫酸、磷酸中的任意一種。
本發明所取得的實質性特點和顯著的技術進步在于
釆用本發明的方法制備的鹽酸咪唑苯脲，經分析儀器檢測，與文獻所記 載該物質的標準圖譜一致。采用該方法所制備的鹽酸咪唑苯脲的總收率穩定 在65%以上。原料易得、毒性低、工藝簡單、操作安全、鹽酸咪唑苯脲收率高、 質量好等特點，適于工業化生產。
具體實施例方式<formula>formula see original document page 8</formula>
本實施例中各工藝步驟和工藝條件是
A、 間硝基咪唑啉的制備
在250ml反應瓶中，加入100ml甲醇，8. Oml (0. 12mol)乙二胺，14. 8g(0.1 mol)間硝基苯甲腈，1.6g(0.05 mol)硫磺，開啟攪拌，升溫至回流，開始計 時，反應20小時，趁熱濾除硫磺，濾液濃縮至40ml，降溫，靜置結晶2小時， 過濾，濾餅6(TC真空干燥8小時，得淡黃色粉末狀間硝基咪唑啉18. 2g，熔 點159~16rC，收率95. 3%。
B、 間氨基咪唑啉的制備
在500ml反應瓶中，加入20g(0.36 mol)還原鐵粉,lml (0. 01 mol)濃鹽 酸，200ml水，加熱回流撹拌10分鐘，降溫至9(TC，加入步驟A中制備的間 硝基咪唑啉19. lg(O. lOmol)，加熱攪拌回流反應6小時，趁熱濾除鐵泥，用 20mlx2熱水洗鐵泥，合并洗液和濾液，洛溫10(TC以下，減壓濃縮至80ml， 冰洛降溫至5'C以下，靜置結晶l小時，過濾，濾餅用冷水洗兩遍，60'C真空 干燥6小時，得白色或類白色結晶狀間氨基咪唑啉12. 9g，熔點139 143。C， 收率80. 1°/ 。
C、 在500ml反應瓶中，加入20g(0. 36 mol)還原鐵粉,2ml (0. 02 mol) 濃鹽酸，200ml水，加熱回流攪拌10分鐘，降溫至9(TC,加入步驟A中制備 的間硝基咪唑啉19. lg(O. lOmol),加熱攪拌回流反應6小時，趁熱濾除鐵泥， 用20ml x 2熱水洗鐵泥，合并洗液和濾液，浴溫IO(TC以下，減壓濃縮至80ml， 冰洛降溫至5'C以下，靜置結晶l小時，過濾，濾餅用冷水洗兩遍，6(TC真空 干燥6小時，得白色或類白色結晶狀間氨基咪唑啉鹽酸鹽15. 6g,熔點215~ 216°C，收率79. 2%。
D、 在500ml反應瓶中，加入20g(0. 36 mol)還原鐵粉，3ml (0. 03 mol) 濃鹽酸，200ml水，加熱回流攪拌10分鐘，降溫至9(TC,加入步驟A中制備 的間硝基咪唑啉19. lg(O. lOmol),加熱攪拌回流反應6小時，趁熱濾除鐵泥， 用20ml x 2熱水洗鐵泥，合并洗液和濾液，洛溫IO(TC以下，減壓濃縮至80ml， 冰洛降溫至5'C以下，靜置結晶l小時，過濾，濾餅用冷水洗兩遍，6(TC真空干燥6小時，得白色或類白色結晶狀間氨基咪唑啉二鹽酸鹽18. 4g,熔點>260 °C，收率78. 6°/。。
E、 鹽酸咪唑苯脲的制備
在250ml反應瓶中，加入步驟C中制備的間氨基咪唑啉16. lg (0. 10 mol)， 脲素3. Og(O. 05 mol)，濃鹽酸20ml (0.24 mol),正丁醇100ml,開啟攪拌， 升溫至10(TC,攪拌反應2小時，冰洛降溫至(TC,靜置結晶2小時，濾餅分 別用25ml x 2無水乙醇、25ml x 2乙醚洗滌，6(TC真空干燥5小時，得白色或 類白色產品鹽酸咪唑苯脲18. lg,熔點> 350匸(分解)收率85. 9%。
F、 鹽酸咪唑苯脲的制備
在250ml反應瓶中，加入步驟C中制備的間氨基咪唑啉鹽酸鹽19. 7g(0. 10 mol),脲素3. Og(O. 05 mol),濃鹽酸20ml (0. 24 mol),正丁醇100ml，開啟 攪拌，升溫至10(TC，攪拌反應2小時，冰浴降溫至(TC，靜置結晶2小時， 濾餅分別用25mlx2無水乙醇、25mlx2乙醚洗滌，6(TC真空干燥5小時，得 白色或類白色產品鹽酸咪唑苯脲18. lg,熔點〉350'C (分解)收率85.9%。
G、 鹽酸咪唑苯脲的制備
在250ml反應瓶中，加入步驟C中制備的間氨基咪唑啉23. 4g (0. 10 mol)， 脲素3. Og(O. 05 mol),濃鹽酸20ml(0. 24 mol),正丁醇100ml,開啟攪拌， 升溫至10(TC,攪拌反應2小時，冰洛降溫至(TC，靜置結晶2小時，濾餅分 別用25ml x 2無水乙醇、25ml x 2乙醚洗滌，6(TC真空干燥5小時，得白色或 類白色產品鹽酸咪唑苯脲18. lg，熔點〉350'C (分解)收率85. 9%。
以上對本發明所提供的鹽酸咪唑苯脲的制備方未能進行詳細介紹，本文 中應用了具體實施例對本發明的原理進行了闡述，以上實施例的說明只是用 于幫助理解本發明的方法及基核心思想；同時，對于本領域的一般技術人員， 依據本發明的思想，在具體實施方式
及應用范圍上均會有改變之處，綜上所 述，本說明書內容不應理解為對本發明的限制。
權利要求
1、鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于包括如下工藝步驟A、間硝基苯甲腈溶于有機溶劑中，在催化劑作用下與乙二胺在10℃～150℃進行環合反應，制得間硝基咪唑啉，反應溫度為10℃～150℃、時間為10～60小時、投料比為間硝基苯甲腈∶乙二胺的摩爾比＝1∶1～1.5、間硝基苯甲腈∶催化劑的摩爾比＝1∶0.2～1.0；B、將步驟A制備的間硝基咪唑啉在催化劑作用下與還原鐵粉進行還原反應，生成間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽中的一種，其中生成間氨基咪唑啉的反應溫度為50℃～110℃、時間為3～12小時、投料比為間硝基咪唑啉∶還原鐵粉的摩爾比＝1∶2.0～6.6、間硝基咪唑啉∶催化劑的摩爾比＝1∶0.1～1.0；生成間氨基咪唑啉鹽酸鹽的反應溫度為50℃～110℃、時間為3～12小時、投料比為間硝基咪唑啉∶還原鐵粉的摩爾比＝1∶2.0～6.6、間硝基咪唑啉∶催化劑的摩爾比＝1∶1.2～2.0；生成間氨基咪唑啉二鹽酸鹽的反應溫度為50℃～110℃、時間為3～12小時、投料比為間硝基咪唑啉∶還原鐵粉的摩爾比＝1∶2.0～6.6、間硝基咪唑啉∶催化劑的摩爾比＝1∶2.2～3.0；C、將步驟B制備的間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉二鹽酸鹽或間氨基咪唑啉鹽酸鹽中的一種溶于有機溶劑中，與脲素發生縮合反應，生成鹽酸咪唑苯脲，反應溫度為50℃～250℃、時間為0.5～24小時、投料比為間氨基咪唑啉間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽∶脲素的摩爾比＝1∶1.2～1∶3。
2、 根據權利要求l所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所述的 步驟A是在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的反應容器內，加入間硝基苯 甲腈和有機溶劑，在催化劑作用下與乙二胺條件升溫至回流，進行環合反應， 反應過程中用薄層色譜追蹤反應的終點，反應結東后，過濾，去離子水洗滌 濾餅，合并濾液和洗液，濃縮回收有機溶劑，降溫至5'C 3(TC，結晶，過濾， 濾餅減壓真空干燥，得淡黃色粉狀結晶的間硝基咪唑啉。
3、 根據權利要求l所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所述的 步驟B是在在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的反應容器內，加入催化劑、 還原劑，升溫至回流攪拌，加入間硝基咪唑啉，繼續回流攪拌，反應過程中用薄層色譜追蹤反應終點；反應結束后，趁熱濾除鐵泥，用7(TC 9(TC熱水 洗濾餅，合并洗液和濾液，濃縮，冰洛降溫至5X:-2(TC,結晶，過濾，濾餅 用2'C 1(TC冰水洗滌，真空干燥，得白色或類白色間氨基咪唑啉、間氨基咪 唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽。
4、 根據權利要求l所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所述的 步驟C是在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器和反應容器內，加入間氨基咪 唑啉、間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸鹽中的一種，脲素和有機 溶劑，升溫至5(TC-25(TC進行反應，反應過程中用薄層色譜追蹤反應終點； 反應結東后用冰洛降溫至5'C 2(TC,過濾，濾餅依次采用無水乙醇、乙醚洗 滌，真空干燥，得白色或類白色鹽酸咪唑苯脲。
5、 根據權利要求1或2所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所 述的步驟A中催化劑選自硫磺、硫化鈉、硫氫化鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸 鈉，硫酸鈉、三氧化硫、二氧化硫中的一種或其中兩種的混合物。
6、 根據權利要求1或2所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所 述的步驟A中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、異丙醇、異戊醇、 環己烷、正己烷、乙醚、異丙醚、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或其中2-3種的混合物。
7、 根據權利要求l或3所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所 述的步驟B中的催化劑選自鹽酸、醋酸中的任一種或其混合物加上氯化亞鐵、 硫酸銅的任一種或其混合物組成的混合催化劑；步驟B中的催化劑還可以選 自鹽酸、醋酸任一種或其混合物。
8、 根據權利要求l或3所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所 述的步驟B中還原劑選用還原鐵粉，反應溶劑選用水、水和甲醇的混合物或 水和乙醇的混合物中的一種。
9、 根據權利要求1或4所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于所 述的步驟C中的有機溶劑選用正丁醇、異丁醇、異戊醇、叔戊醇、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的任 一種或其中2-3種的混合物。
10、根據權利要求1或4所述的鹽酸咪唑苯脲的制備方法，其特征在于 所述的步驟C中間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉鹽酸鹽或間氨基咪唑啉二鹽酸 鹽任一種在有機溶劑中，在催化劑作用下與脲素發生縮合反應，生成鹽酸咪 唑苯脲；催化劑選自鹽酸、硫酸、磷酸中的任意一種。
全文摘要
本發明涉及藥用化學品的制備方法，特別是鹽酸咪唑苯脲的制備方法。包括間硝基苯甲腈溶于有機溶劑，在催化劑作用下與乙二胺發生環合反應，制得間硝基咪唑啉；間硝基咪唑啉在催化劑作用下于進行還原反應，生成間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉二鹽酸鹽或間氨基咪唑啉鹽酸鹽；將間氨基咪唑啉、或其二鹽酸鹽或其鹽酸鹽中的一種置于有機溶劑中，與脲素發生縮合反應，生成鹽酸咪唑苯脲。本發明解決了現有技術中操作安全性低，對設備腐蝕嚴重且會產生大量酸霧污染環境等問題。具有所制備的鹽酸咪唑苯脲與文獻所記載該物質的標準圖譜一致，鹽酸咪唑苯脲的總收率穩定在65％以上，原料易得、毒性低、工藝簡單、操作安全、質量好等優點，適于工業化生產。
文檔編號C07D233/24GK101348465SQ200810079399
公開日2009年1月21日 申請日期2008年9月17日 優先權日2008年9月17日
發明者毅 劉, 波 劉, 岳永波, 李金明, 郭鴻志 申請人:河北遠征藥業有限公司