4-喹諾酮及4h-1,4-苯并噻嗪類衍生物、其制備方法及用途的制作方法

專利名稱：：4-喹諾酮及4h-1,4-苯并噻嗪類衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類4-喹諾酮及4H-1,4-苯并噻嗪衍生物，該衍生物為4-喹諾酮的3位和6位及母核進行結構改造所獲得的產物。本發明還公開了這些4-喹諾酮及4H-1,4-苯并噻嗪類衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物用于鎮靜催眠的用途。失眠是現代社會影響人類健康的嚴重疾病之一，睡眠不足會使人體免疫力下降，抗病和康復的能力低下，誘發多種疾病。因此，失眠的藥物治療是非常值得關注的問題。目前臨床上用于治療失眠的藥物主要為苯二氮卓類鎮靜催眠藥，此類藥物治療失眠療效較好，但存在長期使用過程中易于產生比較嚴重的耐藥性和依賴性，常出現反跳失眠現象。非苯二氮卓類鎮靜催眠藥療效較好，耐藥性和依賴性較小，因此，在臨床上已有越來越廣泛的應用。研究發現，3，6-二取代-4-喹諾酮類衍生物(1)為GABAA受體激動劑，結構如下。化合物(1)選擇作用于Y-氨基丁酸受體上的苯二氮卓位點，為全新的具有鎮靜催眠作用的非苯二氮卓類化合物。人們對4-喹諾酮的3,6位進行了結構改造研究，發現了一系列對苯二氮卓位點有高親和力的配體，部分化合物顯示對cn亞基有選擇性。(參見E.Lager,P.Andersson，J,Nilsson,I.Pettersson,E.0.Nielsen,M.Nielsen,0.SternerandT.Liljefors,J.她d.Cta.,2006,49，2526.)根據計算機輔助藥物設計的研究結果，我們也發現，對4-喹諾酮的3,6位進行結構改造，將有利于增加配體和苯二氮卓位點的親和力。本發明公開了一類新型的4-喹諾酮及4H-1,4-苯并噻嗪衍生物，通過對4-喹諾酮的3位、6位以及母核進行結構改造，從而提供了一系列具有通式(I)結構特性的衍生物。通式(I)
背景技術：
發明內拓展了現有GABAA受體激動劑類藥物的結構特征和結構范圍。本發明的另一目的是提供上述藥用組合物在制備治療失眠的藥物方面的用途。新型4-喹諾酮類及4H-l,4-苯并噻嗪類衍生物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X代表NH或O;Y代表C時，n=l;R/代表F、Cl、Br、I、CF3、N02、CH3、PhCH2;R2代表C3H7、C4H9、HOC2H5、NH2C2H5、NH2C3H7;Y代表S時，n=l,2;R'代表F、Cl、Br、I、CF3、N02、CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、上述衍生物中優選的化合物是其中rM戈表Cl、Br、i、CH3。R2代表n-C3H7、HOC2H5。X代表NH。Y代表C，n=l;Y代表S，n=l，2。更為優選的化合物是6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺；6-氯-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺;6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺；6-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺；6-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺;r2代表C2Hs、n-C3h7、n-C4h9、i-C3h7、i-C4h9、、n-C5Hn、HOC2H5、NH2C2H5、nh2c3h.6-溴-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺；6-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺；6-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺；6-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺；6-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺；6-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺；6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丙酯；6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸羥乙酯；6-氯-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-羧酸丁酯；6-溴-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丙酯；6-溴-4-羰基1,4-二氫喹啉-3-羧酸羥乙酯；6-碘-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丙酯；6-碘-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-羧酸羥乙酯；6-碘-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丁酯；1-氧代-7-氯-姐-1,4-苯并噻嗪-2-羧酸乙酯；7-氯-紐-1,4-苯并噻嗪砜-2-羧酸乙酯。本發明的4-喹諾酮衍生物(I)可用下列方法制備得到Ri代表Cl、Br、I、CH3;R2代表C3H7、C4H9、HOC2H5;Y代表C,n=l;當X為NH時，制備步驟包括a、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯和對氯(溴、碘、甲基)苯胺反應；b、在二苯醚加熱回流條件下，分批加入步驟a產物；C、將步驟b的產物在對甲苯磺酸催化下與正丙胺(乙醇胺、正丁胺)反應；d、將步驟c的產物柱層析，得到通式(I)4-喹諾酮衍生物。當X為O時，制備步驟包括a、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯和對氯(溴、碘、甲基)苯胺反應；b、在二苯醚加熱回流條件下，分批加入步驟a產物；c、將步驟b的產物于10%NaOH溶液堿性水解；d、將步驟c的產物用HCl中和，調pH值7左右，抽濾；e、將步驟d的產物在無水DMF催化下，于氯化亞砜中回流；f、將步驟e的產物在對甲苯磺酸催化下與正丙醇(乙二醇、正丁醇)反應；g、將步驟f的產物柱層析，得到通式(I)4-喹諾酮衍生物。本發明的4H-l,4-苯并噻嗪衍生物(I)可用下列方法制備得到R^代表Cl、Br、I、CH3;R2代表C2H5、n-C3H7、C4H9、HOC2H5;Y代表S，n=l，2;當X為NH時，制備步驟包括a、對氯(溴、碘、甲基)苯胺與濃鹽酸和水，制得對氯苯胺鹽酸鹽；b、在步驟a溶液中分批加入KSCN;c、將步驟b的產物和氯仿混合，攪拌下逐滴滴加溴的氯仿溶液，升溫至回流；d、將步驟C的產物和四氫呋喃混合，室溫攪拌下逐滴滴加亞硝酸異戊酯，升溫至回流；e、將步驟d的產物溶于乙醇，加入水合肼，于N2保護下反應；f、將步驟e的產物和丙炔酸乙酯溶于乙醇，加入CuI催化，回流反應；g、將步驟f的產物溶于DMSO，加熱反應；h、將步驟g的產物溶于絕對乙醇，室溫攪拌下，逐滴滴加間氯過氧苯甲酸的絕對乙醇溶液，室溫攪拌下反應；i、將步驟h的產物柱層析，得到通式(I)4H-l，4-苯并噻嗪衍生物；j、將步驟i的產物在對甲苯磺酸催化下與正丙胺(乙醇胺、正丁胺)反應；k、將步驟j的產物柱層析，得到通式(I)4H-l,4-苯并噻嗪衍生物。當X為O時，制備步驟包括a、對氯(溴、碘、甲基)苯胺與濃鹽酸和水，制得對氯苯胺鹽酸鹽；b、在步驟a溶液中分批加入KSCN;C、將步驟b的產物和氯仿混合，攪拌下逐滴滴加溴的氯仿溶液，升溫至回流；d、將步驟C的產物和四氫呋喃混合，室溫攪拌下逐滴滴加亞硝酸異戊酯，升溫至回流；e、將步驟d的產物溶于乙醇，加入水合肼，于N2保護下反應；f、將步驟e的產物和丙炔酸乙酯溶于乙醇，加入CuI催化，回流反應；g、將步驟f的產物溶于DMSO，加熱反應；h、將步驟g的產物溶于絕對乙醇，室溫攪拌下，逐滴滴加間氯過氧苯甲酸的絕對乙醇溶液，室溫攪拌下反應；i、將步驟h的產物柱層析，得到通式(I)4H-l，4-苯并噻嗪衍生物；j、將步驟i的產物于10%NaOH溶液堿性水解；k、將步驟j的產物用HC1中和，調pH值7左右，抽濾；1、將步驟k的產物在無水DMF催化下，于氯化亞砜中回流；tn、將步驟l的產物在對甲苯磺酸催化下與正丙醇(乙二醇、正丁醇)反應；n、將步驟m的產物柱層析，得到通式(I)4H-l,4-苯并噻嗪衍生物。本發明的4-喹諾酮衍生物和4H-1,4-苯并噻嗪衍生物可以和酸形成藥學上可接受的鹽。所述酸可以是鹽酸、磷酸等。藥理試驗證明，本發明的4-喹諾酮衍生物和4H-1,4-苯并噻嗪衍生物具鎮靜作用，可以用于制備鎮靜催眠藥物。下面是本發明的部分化合物的藥理學試驗及數據，藥理試驗中化合物代號對應的結構參見實施例。部分化合物的鎮靜活性篩選方法1、130只小鼠隨機分為13組，每組10只，分別為陰性對照組，陽性對照組，受試物組；2、本發明I、III系列化合物用DMSO溶解為15mg/kg，再用生理鹽水稀釋至所需濃度后對各組小鼠分別腹腔注射陰性對照組為含有40%DMSO助溶液的生理鹽水，陽性對照組為10mg/kg，安定注射液(用含有40。/。DMSO助溶液的生理鹽水稀釋至所需濃度)。所有藥品均為小鼠灌胃給藥，給藥容量均為0.1mL/10g。3、給藥前禁食16小時，灌胃給藥15分鐘后，測定15分鐘內小鼠的自發活動數。本實驗以小鼠的自發活動數作為評價指標，實驗時間固定在上午8:0012:00進行，避免小鼠因時辰活動對實驗造成的影響。數據均用均值±標準差(i±S)表示。用t檢驗進行組間顯著性檢驗。pO.05表示有顯著性差異，pO.01表示有非常顯著性差異。表1受試化合物對小鼠自發活動的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>I10145.6±62.9*陽性對照100.1±8.4**注與陰性對照組比較'p0.05，"pO.Ol上述試驗表明，本發明的部分化合物具有不同程度的鎮靜活性。受試化合物l4、18、110、In和IIl2與陰性對照組相比具有明顯的鎮靜活性，其結果具有顯著統計學意義(P<0.05)。其中Is表現出很強的鎮靜活性，其結果具有極其顯著統計學意義(PO.Ol)。具體實施方式實施例14-氯苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(1.08g,5mmo1)和對氯苯胺(0.64g,5mmol)常溫反應30min，再加熱至120-130。C反應2h，冷卻至室溫，析出固體，以乙醇重結晶，得白色固體l.Olg,收率93.5%。m.p.8(TC81'C。MS-ESI(m/z):298[M+l]+，296[M墨l]..實施例26-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將二苯醚(5ml)加熱至回流，分批加入實施例1所得化合物(0.5g,1.7mmo1)，5min后有白色固體析出，繼續回流2h，冷卻至室溫。抽濾，以大量石油醚洗滌濾餅，得到粗品，將粗品以硝基苯重結晶，得白色固體0.41g,收率97.6。/。。m.p.264'C266'C。MS-ESI(m/z):252[M+l]+，250[M-l]:實施例34-溴苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯參照4-氯苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯的合成方法，得到白色固體1.88g，收率96.4%，m,p.l24126。C。MS-ESI(m/z):343[M+l]+，341[M-l]、實施例46-溴-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯參照6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，得到白色固體0.4g，收率91.0%，m.p.282284。CMS-ESI(m/z):297[M+l]+，295[M-l]-實施例54-碘苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯參照4-氯苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯的合成方法，得到白色固體1.8g，收率92.8%,m,p.l33135。C。MS-ESI(m/z):390[M+l]+，388[M-l]-.實施例66-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯參照6-氯-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，得到白色固體0.4g，收率88.9%,m,p.266268。C。MS-ESI(m/z):344[M+l]+，342[M-l]:實施例74-甲基苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯參照4-氯苯氨基亞甲基丙二酸二乙酯的合成方法，得到白色固體1.28g，收率92.1%，m.p.l32134°C。MS-ESI(m/z):278[M+l]+，276[M-l]:實施例86-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯參照6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，得到白色固體(4d)0.36g，收率85.71%，m.p.250252。C。MS-ESI(m/z):232[M+l]+，230[M-l]-.實施例96-氯—4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺a)實施例2所得化合物(1.0g,4mmo1)在對甲苯磺酸催化下與正丙胺(10ml)反應4h,將反應液蒸干，經柱層析分離純化(洗脫劑為二氯甲烷甲醇=10:1)，然后用飽和NaHC03洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，以乙酸乙酯重結晶，得白色固體(I!)0.5g，收率47.2%，m.p.22(TC222°C。IR(KBr):3277，2924,1656,1631,1585,1446,796cm-1i麗MR(CDCl3),(S,ppm):L02(3H,t'^7.26Hz),1.7(2H,m,),3.5(2H,m)，7.57(1H,d,^8.8Hz),7.62(1H，d，^6.45Hz),8.41(1H,d，J^2.2Hz)，8.83(1H,d，《7=6.7Hz)，10.49(1H,t,聲5.3Hz),12.3(1H,d,月Hz)ESI-MS:263[M-H]+，265[M+H]+，287[M+Na]+實施例106-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(12)實施例2所得化合物(1.0g，4mmo1)在對甲苯磺酸催化下與乙醇胺(10ml)反應2h，冷卻至室溫，倒入100ml70。C左右熱水中，放置lh，待大量固體析出后，抽濾，粗品以乙醇重結晶，得白色固體(I2)0.66g，收率62.3%，m.p.228。C230。C。IR(KBr):3213,3039,2975,2875，1653,1563，1477,1363,1295,891,824cm1iHNMR(CDCl3),(S,ppm):3.4(2H，t,J:5.6Hz),3.52(2H,t，^5.5Hz),4.78(1H,t,J=5.1Hz)，7.74(1H，d,J=8.8Hz)，7.8(1H,q,盧6.4Hz),8.18(1H,d,戶2.4Hz),8.77(lH,s),9.96(1H,s),12.77(1H，s)ESI-MS:265[M-H]+，267[M+H]+,289[M+Na]+實施例116-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(I3)實施例2所得化合物(1.0g,4mmoD在對甲苯磺酸催化下與正丁胺(15ml)反應4h,冷卻至室溫，將反應液蒸干，粗品以丙酮重結晶，得白色固體(I3)0.65g，收率53.7%，m.p.l99201°C。IR(KBr):3197,3068:2934,2863,1641,1562,1472,1362,1296,963，829cm.1i麗MR(CDCl3),(S,ppm):1.01(3H,t，J=7.4Hz),1.53(2H,m)，1.73(2H，m),3.59(2H,q，《/=5.7Hz)，7,67(1H,m),8.46(1H,d,聲2.4Hz),8.9(1H,s)，10.55(1H,t,/=5.3Hz)，12.51(1H,s)ESI-MS:277[M-H]+，279[M+H]+'301[M+Na]十實施例126-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺(14)參照6-氯-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺(ID的合成方法，得白色固體(14)0.42g，，收率40%，m.p.226-228。C。IR(KBr):3190,3068,2957,1639,1561,1467,1357,1299,887，791cm-1i服MR(DMSO-d6),(5,ppm):0.93(3H,t,J:7.3Hz),1,54(2H,m),3.3(2H,q,J=5.7Hz),7.68(1H，d戶8.82Hz,),7.92(1H，q,J=6.5Hz)，8.33(1H,d,J^2.3Hz),8.77(1H,s),9.88(1H,t,^5.4Hz)，12.8(1H，s)ESI-MS:307[M-H]+實施例136-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(15)參照6-氯-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(12)的合成方法，得白色固體(15)0.54g,收率51,4%,m.p.240-242。C。IR(KBr):3207,3078,2976,2913,1778,1651,1474,1293,905，822,741cm-1'HNMR(DMSO-d6),(5，ppm):3.4(2H，m)，3.52(2H,m)，4.79(lH,s),7.67(lH，dJ=8.82Hz，)，7.91(1H,q,J=6.5Hz),8.32(1H，d,A2.3Hz)，8.77(1H，s)，9.96(1H,t，^5.4Hz),12.76(1H,s)ESI-MS:309[M-H]+,311[M+H]+，333[M+Na]+實施例146-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(I6)參照6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(I3)的合成方法，得白色固體(I6)0.66g，收率60.6%，m.p.218-220°C。IR(KBr):3197,3071,2957,2872,1658,1559,1468,1288，878,815,714cm.1i麗MR(DMSO-d6),(S,ppm):0.91(3H,t,7.3Hz),1.35(2H,m),1.52(2H，m),3.34(2H,q,J=5.9Hz),7.67(lH,d,^8.82Hz),7.91(1H,q，J=6.5Hz),8.33(1H,d,J=2.3Hz),8.76(lH,s)，9.86(lH,t,J=5.4Hz)，12.8(1H,s)ESI陽MS:321[M-H]+,323[M+H]+，345[M+Na]+實施例156-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺(I7)參照6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丙基)甲酰胺(IP的合成方法，以甲醇重結晶，得白色固體(I7)0.46g，收率44.7%，m.p.230232。C。IR(KBr):3199,3065,2955,2873,1655,1554,1461,1288,908,865,813cm—1'麗MR(DMSO-d6),(5,ppm):0.93(3H,U^7.4Hz),1.54(2H,m),3.28(2H，m),7.52(lH,d,8.7Hz),8.05(lH,m)，8.53(1H,d,JH.89Hz),8.75(1H,s),9.90(lH,t,戶5.5Hz),12.77(1H,s)ESI-MS:355[M-H]+,357[M+H]+，379[M+Na]+實施例166-碘-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(I8)參照6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(I2)的合成方法，得白色固體(I8)0.3g，收率28.9%，m.p.264。C266。C。IR(KBr):3343,3243,2945,2895,1663,1512,1464,1291,1025,819,656cm"iHNMR(DMSO-d6),(S,ppm):3.38(2H,m),3.51(2H,m),4.81(lH,t,X7Hz),7.52(lH,d,盧8.7Hz),8.04(lH,q,J=6.5Hz)，8.53(1H,d,1.77Hz),8.76(1H,s)，9.98(lH,t,5.5Hz),12J4(1H,s)ESI-MS:357[M-H]+,359[M+H]+，381[M+Na]+實施例176-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(I9)參照6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(13)的合成方法，得白色固體(19)0.62g，收率57.9%，m.p.236。C238。C。IR(KBr):3067,2953,2870，1654,1557，1462，1287,11%,814cm.1'HNMR(DMSO-d6),(5,卯m):0.92(3H,t,盧7.2Hz),1.36(2H,m),1.48(2H,m),3.34(2H,q,月7.8Hz),7.52(1H,d,J:8.61Hz),8.04(1H,q,J:6.3Hz),8.53(1H，d,〉1.92Hz),8.75(lH,s),9.88(lH,s),12,77(1H，s)ESI-MS:369[M-H]+,371[M+H]+，393[M+Na]+實施例86-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(110)參照6-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-(N-(2-羥基乙基))甲酰胺(12)的合成方法，得白色固體(Iu))0.4g，收率37.7%，m.p.225-227。C。IR(KBr):3380，3257，2920,2866,1641,1554，1492,1306,1084，895，805cm扁1'HNMR(DMSO-d6)，(5,ppm):2.4(3H,s),3.4(2H,m),3.52(2H，m),4.80(lH,t,戶5.1Hz)，7.59(2H，d,盧1,17Hz),8.04(1H，d，J=0.81Hz)，8.69(1H，s),10.15(lH，t，/=5.5Hz),12.58(1H,s)ESI-MS:245[M-H]+,247[M+H]十，269[M+Na]+實施例196-甲基-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(Iu)參照6-氯-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-(N-丁基)甲酰胺(I3)的合成方法，以乙酸乙酯重結晶，得白色固體(Iu)0.46g，收率41.8%，m.p.208-21(TC。IR(KBr):3210,3050,2950,2870,1666,1545,1485,1365,1298,965，819cm—HNMR(DMSO-d6)，(5,ppm):0.92(3H,t,戶7.3Hz)，1.38(2H,q,^7.7Hz)，1.52(2H,t,^7,4Hz)，2.50(3H,m),3.34(2H,m),7.59(2H，cy-0.99Hz)，8.04(lH，s)，8.68(lH,s),10.06(lH，t,-5.6Hz),12.59(1H,s)ESI-MS:257[M-H]+,259[M+H]+，281[M+Na〗+實施例206-氯-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-羧酸實施例2所得化合物(1.0g，4mmol)于20ml甲醇中，攪拌下加入5ml10%NaOH溶液，加熱至20-30°C，原料完全溶解，50°C以下反應30min，冷卻至室溫。攪拌下加入約5ml5%HC1調PH值7左右，有大量白色固體析出，抽濾，粗品以乙醇重結晶，得白色固體0.65g，收率67.6%，m.p.276。C278。C。MS-ESI(m/z):224[M+l]+，222[M-l]—.實施例216-氯-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰氯實施例20所得化合物(1.0g,4.5mmol)于8ml氯化亞砜中，加入3d無水DMF催化，加熱回流3h，蒸干溶劑，不經純化，立即投入下一步反應。MS-ESI(m/z):243[M十l]+，241[M-l]:實施例226-溴-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸參照6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸的合成方法，得白色固體0.61g，0.61g，收率62.6%，m,p,291。C293。C。MS-ESI(m/z):269[M+l]+，267[M-l]_.實施例236-溴-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-甲酰氯參照6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-甲酰氯的合成方法，不經純化，立即投入下一步反應。MS-ESI(m/z):287[M+l〗+,285[M-1〗-.實施例246-碘-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-羧酸參照6-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸的合成方法，得白色固體0.55g，收率61.1%，m.p.285。C287。C。MS-ESI(m/z):316[M+l]+，314[M-l]-.實施例256-碘-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-甲酰氯參照6-氯-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-甲酰氯的合成方法，不經純化，立即投入下一步反應。MS-ESI(m/z):334[M+l〗+，332[M-l]:實施例266-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丙酯(II,)實施例21所得化合物(0.5g,2.1mmo1)于10ml吡啶中，與正丙醇(10ml)反應10h，冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(II!)0.45g，收率80.4%，m,p.223-225。C。IR(KBr):3155,2965,1985,1702，1581，1471,1191,885,801cm.1iHNMR(DMSO-d6),(5,ppm):0.97(3H,t,J:7.4Hz),l,68(2H,q".lHz)，4.14(2H，t》6.6Hz)，7.66(lH，d，^8.76Hz)，7.76(lH,q，J-6.5Hz),8.08(lH,d,^2.37Hz),8.57(lH，s)，12.43(1H，s)ESI-MS:26，-H]+,266[M+H]+，288[M+Na]十實施例276-氯-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸羥乙酯(II2)實施例21所得化合物(0.5g,2.1mmoD于10ml吡啶中，與乙二醇(10ml)反應10h,冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(112)0.38g，收率67.9%，m,p.222-224。C。IR(KBr):3154，3088,2952，1699,1618，1554，1470，1285,1119，800cm"!HNMR(DMSO-d6),(5,卯m):3.66(2H,q,戶5Hz),4.18(2H,t,J-4.9Hz),4.85(lH,t，弁4.8Hz),7.66(lH,d,/=8.79Hz),7.76(lH，q,J=6.7Hz),8.08(lH,d,J=2.43Hz),8.63(lH,s)，12.47(1H,s)ESI-MS:266[M-H]+,268[M+H]+'290[M+Na]+實施例286-氯-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丁酯(II3)實施例21所得化合物(0.5g,2.1mmo1)于10ml吡啶中，與正丁醇(10ml)反應10h,冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(II3)0.35g,收率59.3%,m.p.210-212°C。IR(KBi-):3154,3091,2960,2873,1697,1613,1525，1471,1296,827,744cm"iHNMR(DMSO-d6),(5,ppm):0.93(3H,t,戶7.3Hz),1.42(2H,m),1.65(2H，t,盧7.1Hz),4.18(2H,t，./=6.5Hz),7.66(lH，cU=9Hz),7,76(lH,q,J=6.8Hz),8.08(lH,d，J=2.4Hz)，8.57(lH,d,J=4.05Hz),12.43(1H,s)ESI-MS:278[M-H]+,280[M+H]+，302[M+Na]+實施例296-溴-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丙酯(II4)實施例23所得化合物(0.5g,1.7mmo1)于10ral吡啶中，與正丙醇(10ml)反應10h,冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(II4)0.39g，收率73.6%，m.p.230-232。C。IR〔KBr):3445,3154,2973，1700，1616,1523，1467,1292,848，798cm.iHNMR(DMSO-d6),(5，ppm):0.97(3H,V^4.4Hz),1.68(2H,m)，4.13(2H,t，J^4Hz),7.58(lH,d,盧5.3Hz),7.83(1H，d，盧5.36Hz)，8,23(lH,cU-1.39Hz)，8.58(lH,cU^9.61Hz),〗2.42(m,s)ESI-MS:308[M-H]+,310[M+H]+，332[M+Na]十實施例306-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸羥乙酯(115)實施例23所得化合物(0.5g,1.7mmo1)于10ml吡啶中，與乙二醇(10ml)反應10h，冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(II5)0.38g,收率69.1%，m.p.236-238。C。IR(KBr):3417，3152,3091,1697,1617,1552,1466,1295,863,801cm—1iHNMR(DMSO-d6),(5,ppm):3.66(2H,q,太3Hz)，4.18(2H，t，盧3.17Hz),4,83(lH,U^3.46Hz),7.6(lH,d,^5.3Hz),7.87(lH,q,J:6.2Hz),8.23(lH,d,J:1.39Hz),8.63(1H,s),12.44(1H,s)ESI-MS:232[M-H]+,234[M+H]+，256[M+Na]+實施例316-碘-4-羰基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸丙酯(116)將實施例25所制備的化合物(0.5g,1.5mmo1)于10ml吡啶中，與正丙醇(10ml)反應10h,冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(116)0.4g,收率74.1%，m.p.243-245。C。IR(KBr):3437,3149,2975,1695,1614,1550,1465,1291，1095,800,740cm"!HNMR(DMSO陽d6),(S,ppm):0.96(3H,t,J^7.35Hz),1.67(2H,q,/二7.08Hz),4.12(2H,t,盧6,6Hz),7.43(1H,d,^8.6Hz),7.97(lH,q,^6.4Hz)，8.43(lH,d，JM.86Hz),8.56(lH,s),12.38(1H,s)ESI陽MS:356[M-H]+,358[M+H]+，380[M+Na]+實施例326-碘-4-羰基-l，4-二氫喹啉-3-羧酸羥乙酯(117)將實施例25所制備的化合物(0.5g,1.5mmo1)于10ml吡啶中，與乙二醇(10ml)反應10h，冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(117)0.38g,收率70.4%，m.p.228-230。C。IR(KBr):3147，3087,2894,1699,1614,1550,1465,1293,801,743cm"iHNMR(DMSO陽d6),(S,ppm):3.66(2H,q,聲4.99Hz),4.18(2H,t,J^5.4Hz),4.85(lH,t,A5.75Hz),7.45(1H,cU^8.76Hz),8.01(lH,q,J^6.4Hz),8.43(lH,d,^1.91Hz),8.62(lH,s),12.42(lH,s)ESI-MS:358[M-H]+,360[M+H]+，382[M+Na]+實施例336-碘-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸丁酯(118)將實施例25所制備的化合物(0.5g,1.5mmo1)于10ml卩比錠中，與正丁醇(10ml)反應10h,冷卻至室溫，待大量固體析出后，抽濾，粗品以吡啶重結晶，得白色固體(118)0.36g,收率64,3%，m,p.208-210。C。IR(KBr):3447，3146,2956,2868,1694,1617,1519,1466,1295,823,742cm—1'HNMR(DMSO-d6)，(5，ppm):0.93(3H,t，^6.55Hz),1.41(2H,m),1.62(2H,m),4.16(2H,t,^6.95Hz),7.42(1H,m),7.86(lH,m),8.58(lH，m)，8.8(lH，d，盧2.91Hz),12.36(lH,s)ESI-MS:370[M-H]+,372[M+H]+，394[M+Na]+實施例341-(4-氯苯基)硫脲對氯苯胺(12.75g，0.1mo1)溶于9ml濃鹽酸和25ml水，加熱至80。C左右，約3omin。停止反應，冷卻至室溫，加入KSCN(9.7g，0.1mo1),反應液回流4h，反應畢，冷卻至室溫，大量白色固體析出，抽濾，濾餅水洗，乙醇重結晶，得白色固體11.48g,收率61.55%，m.p.l76-178。C。ESI-MS:187[M+H]+,185[M-H]+實施例352-氨基-6-氯苯并噻唑將實施例34所得化合物(5.6g,0.03mo1)和30ml氯仿混合，攪拌下逐滴滴加溴(1.5ml，0.03mol)的氯仿(30ml)溶液，滴加過程中溫度不超高5°C，時間不少于2h。溴滴畢后，繼續攪拌，并升溫至回流約4h，直至無HBr氣體逸出為止。反應畢，冷卻至室溫，抽濾，除去氯仿。濾餅溶于熱水中，抽濾，濾液以飽和Na2C03中和至中性，大量白色固體析出，抽濾，濾餅水洗，乙醇重結晶，得白色固體3.1g,收率56.4。/。，m.p.l97-199。C。ESI-MS:185[M+H]+，183[M-H]+實施例366-氯苯并噻唑將實施例35所制備的化合物(3.7g,0.02mo1)和30ml四氫呋喃混合，室溫攪拌下逐滴滴加亞硝酸異戊酯(5.92ml，0.04mol)，約10min滴畢，升溫至回流。回流約lh，反應液傾入20ml冰水中，乙酸乙酯萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。粗品柱層析(二氯甲烷甲醇=50:1),得到淡黃色液體3.31g，收率97.6%。ESI-MS:170[M+H]+,168[M-H]+實施例37二硫化2-氨基-5-氯苯將實施例36所制備的化合物(1.1g,6.7mmo1)溶于llml乙醇，加入水合肼(2.4ml，49.9mmo1)，于N2保護下，8(TC反應lh。反應畢，蒸干多余溶劑，殘液加入10ml水，冰醋酸調pH值到5，低溫冷凍2h，至大量固體析出后，抽濾，水洗，得到黃色固體0.83g，收率77.6%,m.p.70-72°C。ESI-MS:317[M+H]+,315[M-H]+實施例38(E)3-(4-氯-2-巰基苯基氨基)丙烯酸乙酯將實施例37所制備的化合物(3.16g，0.01mol)和丙炔酸乙酯(1.96g,0.02mol)溶于50ml乙醇，加入CuI(0.3g，1.6mmo1)，回流8h。反應畢，冷卻至室溫，抽濾，蒸干濾液。粗品柱層析(石油醚乙酸乙酯=15:1)，得到黃色固體1.6g，收率62.3%。m.p.l02°C-104°CESI-MS:258[M+H]+,256[M-H]+實施例397-氛-4H-l,4-苯并噻嗪-2-羧酸乙酯將實施例38所制備的化合物(2.57g，O.Olmol)溶于30mlDMSO，130-14(TC反應約1.5h。反應畢，冷卻至室溫，加入20ml水，二氯甲烷萃取，有機層水洗，無水硫酸鈉干燥。粗品柱層析(石油醚乙酸乙酯=15:1)，得到紅色固體1.8g，收率70.6%，tn.p.l80。C-182。C。ESI-MS:256[M+H]+，254[M-H]+實施例40卜氧代-7-氯-4H-l，4-苯并噻嗪-2-羧酸乙酯(III!)將實施例39所制備的化合物(1.2g,4.7mmo1)溶于80ml絕對乙醇，室溫攪拌下，逐滴滴加間氯過氧苯甲酸(1.64g,5.21mmol)的絕對乙醇(17ml)溶液，室溫攪拌lh。反應畢，加入100ml水，乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和NaHS03溶液洗漆(3x20ml)，飽和NaHCCV溶液洗滌(3x20ml),有機層合并，無水硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，粗品以乙醇重結品，得黃色固體(m》0.76g,收率59.8%，m.p.l57°C-159°C。IR〔KBr):3453,3264,3097，2907,19]7，1678，1619,1529，1478，1248,1087，829cm-1'H-NMR(DMSO-d6)，(5,ppm):1.27(3H,t，J=7.1Hz，-CH3)，4.27(2H,q,/=7.1Hz,-CH2-),7.46(lH,d,J=8.9Hz,vinyl)，7.72(1H,dd,J^6.5Hz,J=2.3Hz,H國6),7.91(1H,d,J=2.3Hz，H-8),S.l(lH,d,J=6.5Hz,H-5)，11.84(s，lH,-NH-)MS卿,m/z):270[M-H]十實施例417-氯-4H-l,4-苯并噻嗪砜-2-羧酸乙酯(III2)將實施例39所制備的化合物(1.2g,4.7mmol)溶于80ml絕對乙醇，室溫攪拌下，逐滴滴加間氯過氧苯甲酸(1.64g,5.21mmol)的絕對乙醇(17ml)溶液，室溫攪拌3h。反應畢，加入100ml水，乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和NaHS03溶液洗滌(3x20ml)，飽和NaHC03溶液洗滌Gx20ml)，有機層合并，無水硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，粗品柱層析(二氯甲烷甲醇=30:1)分離，得黃色固體(III2)0.46g，收率34.1%，m.p.23rC-233。C。IR(KBr):3456,3264,2990,1917,1619,1529，1478,1135,1088，829cm-1iH-NMR(DMSO-d6),(5,ppm):1.26(3H，t，^7.1Hz,-CH3)，4.27(2H,q,J=7.1Hz,-CH2-)，7.46(lH,d,J=8.9Hz,vinyl)，7.73(1H，dd,^6.5Hz，J=2,3Hz,H-6),7.91(1H,d,J=2.3Hz,H-8),8.1(1H,d,7=6.5Hz,H-5),11.85(s,lH，-NH-)MS(ESI,m/z):286[M-H]+。權利要求1、通式(I)的4-喹諾酮及4H-1，4-苯并噻嗪類衍生物其中X代表NH或O；Y代表C時，n＝1；R1代表F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CH3、PhCH2；R2代表C3H7、C4H9、HOC2H5、NH2C2H5、NH2C3H7；Y代表S時，n＝1，2；R1代表F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、id="icf0002"file="A2008101232430002C2.tif"wi="13"he="7"top="118"left="27"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>PhCH2；R2代表C2H5、n-C3H7、n-C4H9、i-C3H7、i-C4H9、id="icf0003"file="A2008101232430002C3.tif"wi="14"he="6"top="130"left="118"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>n-C5H11、HOC2H5、NH2C2H5、NH2C3H7；2、權利要求1的4-喹諾酮及4H-l,4-苯并噻嗪類衍生物，其中Ri代表Cl、Br、I、CH3。3、權利要求1的4-喹諾酮衍生物，其中R2代表n-C3H7、n-C4H9、HOC2H5。4、權利要求1的4H-1,4-苯并噻嗪類衍生物，其中R2代表C2H5、n-C3H7、n-C4H9、HOC2H5。5、權利要求1的4-喹諾酮及4H-l,4-苯并噻嗪類衍生物，其中X代表NH或O。6、權利要求1的4-喹諾酮類衍生物，其中Y代表C，n=l。7、權利要求l的4H-l,4-苯并噻嗪類衍生物，其中Y代表S，n=l,2。8、一種具有鎮靜催眠作用的藥物組合物，其中含有權利要求l的通式(I)的4-喹諾酮類衍生物。9、一種具有鎮靜催眠作用的藥物組合物，其中含有權利要求l的通式(I)的4H-l，4-苯并噻嗪類衍生物。10、權利要求1的通式(I)的4-喹諾酮類及4H-l,4-苯并噻嗪類衍生物用于制備治療失眠的藥物的用途。r2代表C2Hs、n-C3h7、n-C4h9、i-C3h7、i-C4h9、、n-C5Hu、HOC2H5、NH2C2H全文摘要本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類4-喹諾酮及4H-1，4-苯并噻嗪衍生物，該衍生物為4-喹諾酮的3位和6位及母核進行結構改造所獲得的產物。本發明還公開了這些4-喹諾酮及4H-1，4-苯并噻嗪類衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物用于鎮靜催眠的用途。文檔編號C07D215/00GK101624371SQ20081012324公開日2010年1月13日申請日期2008年7月10日優先權日2008年7月10日發明者付立志,吳曉明,暉季,超張,徐進宜,波江,陳易斐申請人:中國藥科大學