專利名稱：一種以α-氨基酸為原料制備α-氨基醇的方法及所用催化劑和催化劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以a-氨基酸為原料制備a-氨基醇的方法及在該 方法中使用的催化劑和該催化劑的制備方法。具體地說，涉及以DL-2-丙氨酸、D-2-丙氨酸或L-2-丙氨酸為原料，在水溶液或水-與水混溶 溶劑的混合溶液中在催化劑作用下用氫氣還原DL-2-丙氨酸、D-2-丙 氨酸或L-2-丙氨酸， 一步法合成并分離DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙 醇、L-2-氨基丙醇的方法。
背景技術：
DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙醇、L-2-氨基丙醇是一種重要的精細 化工產品，廣泛應用于醫藥、化工、食品、農藥等領域，是喹諾酮類 抗菌藥物氧氟沙星、左氧氟沙星的關鍵合成原料之一。
氧氟沙星的合成路線有兩條
1.路線一以三氟硝基苯 氯丙酮為起始原料的合成路線(日本 公開特許1983:7258;中國醫藥工業雜志，1991， 22 (9), 385-387; 藥學學報，1998,33( 11 ), 828-831;藥學學報，1999, 34(2), 119-124; 中國抗生素雜志，2003, 28 (6), 341-343;)<formula>formula see original document page 6</formula>
2.路線二以四氟苯曱酰氯 DL-2-氨基丙醇為原料的合成路線 (J Med Chem,1987;30:2283;中國醫藥工業雜志，1998, 29 (6): 243-245;中國醫藥化學雜志,2000， 10 ( 4 ) :276-278 )以三氟硝基苯 氯丙酮為起始原料合成氧氟沙星的路線一是國內 最早投入工業化生產的合成路線，但該合成路線的最大問題是需用環 境污染嚴重的氯丙酮，生產過程污染大，生產成本高。以四氟苯甲酰
氯 DL-2-氨基丙醇為原料的合成路線二生產過程相對環保，生產成本 低，現已逐漸取代路線一成為生產氧氟沙星的主要工業化合成路線。 目前國內生產氧氟沙星的主要6家生產企業中，除1家企業外，其它 5家企業均已采用四氟苯曱酰氯 DL-2-氨基丙醇為原料的合成路線。 這使得DL-2-氨基丙醇的市場需求量大增，目前需求量在300噸/年以 上。隨著新合成路線的不斷完善和突破，DL-2-氨基丙醇的市場需求 量還會不斷增長。
左氧氟沙星的合成路線與氧氟沙星唯一不同之處在于側鏈，前者 氨基丙醇為手性L-2-氨基丙醇，后者為外消旋DL-2-氨基丙醇。
DL-2-氨基丙醇的合成方法有三條
1.方法一DL-2-丙氨酸經酯化、硼氫化鉀還原制得產品DL-2-氨基丙醇，合成反應式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
本方法根據起始原料不同(DL-2-丙氨酸，D-2-丙氨酸，L-2-丙氨 酸)，可相應制備DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙醇和L-2-氨基丙醇，是 國內目前生產這三種氨基丙醇的主要工業化方法。^旦該方法存在以下 缺點
1 )生產周期過長，后處理繁多，正常生產一批耗時約132小時。2) 還原劑硼氫化鉀制備過程能耗高，價格昂貴，導致本方法生 產成本過高。
3) 酯化反應使用大量氯化亞砜，產生大量含S02和HC1的酸性 氣體，需要多級尾氣吸收，污染加大；同時回收的副產鹽酸因含S02 而限制其下游使用。
4) 酯化反應和還原反應均須用冷凍鹽水降溫，需用大功率致冷 機組，導致耗電很大。
5) 收率低，DL-2-氨基丙醇對DL-2-丙氨酸的摩爾收率僅65。/o左右。
2.方法二羥基丙酮經氨化、氫化還原制得DL-2-氨基丙醇
本方法因羥基丙酮制備復雜，價格昂貴，限制了其使用，目前暫 無工業化應用價值。
3.方法三DL-2-丙氨酸催化加氫還原制備DL-2-氨基丙醇
本方法具有以下優點
1) 只有一步化學反應，步驟簡單，生產周期短，原料簡單易得， 生產成本最具優勢。
2) 催化加氫反應溶劑以水為主，污染物排;故大大減少。 4)反應過程無須冷凍，能耗低。
總之，本方法過程簡單，污染小，生產成本低，是典型的綠色合成技術。
但是本方法的難點也很突出，目前尚未有工業化報道。已報道的 研究中，需要特殊的催化劑、高溫和很高的壓力，如此苛刻的條件難
以工業化；此外，具有旋光性的D-2-丙氨酸、L-2-丙氨酸在催化加氬 還原過程中易于消旋，同時會發生氨基脫除等副反應 (J.Org.Chem. 1959,24,1847)。 US5536879報道了光學活性的a、卩、y、 5、 s等氨基酸在催化劑作用下，加氫還原為相應的光學活性氨基醇， 在20MPa， 100°C，反應30小時，其轉化率約44%。該方法反應條件 仍很苛刻，壓力過高，反應時間長，單程轉化率低，不適于工業化生 產。
發明內容
本發明的目的是提供一種用于a-氨基酸制備a-氨基醇的催化劑， 其中，催化劑由以下三種組分組合而成第一組分選自Ru、 Pd的元 素、其鹽和其氧化物的一種或幾種；第二組分選自銅、鎳、鐵、鉍、
錫、鎘、鎂、鋁、鈷、鉛、鈦、硒、鋅、鋯、鍺、銠和鈰的元素、其 氧化物和其鹽的一種或幾種；第三組分為載體，選自鋁硅酸鹽、活性 碳、碳納米管、Si02和Al203的一種或幾種。催化劑組成中三組分的 重量比為1:0.03-0.1:5-100,優選1:0.03-0.05:10-20，催化劑的比表面 積為1000-1800m2/g,粒度為80-500目，顆粒強度為85%-90%。其中 第一組分優選為Ru、 Pd的氯化物的組合物，二者重量比為 0.001-1:1-0.001,凈爭別伊乙選0.1-0.9:0.9-0.1。
本發明的目的還在于提供一種制備上述催化劑的方法，包括將第三組分用10%-65%的硝酸溶液在50-90。C加熱1-5小時，優選2 - 4 小時，過濾，將得到的濾餅加入到10-32%的氫氧化鈉水溶液中攪拌 洗滌，過濾，將得到的濾餅加入到10%-65%的硝酸水溶液中攪拌洗 滌，過濾，將得到的濾餅再用去離子水洗至出水無硝酸根；將第二組 分用10%-31%的鹽酸和水溶解，攪拌下，將前述預處理后的第三組 分均勻地分散于第二組分的水溶液中，得到懸浮液，在10-80。C，優 選50-80。C持續攪拌1-12小時，優選4-10小時，再將懸浮液在 100-150。C蒸發至干，之后在300-500。C焙燒后得到改性載體；將第一 組分用10%-31%的鹽酸和水溶解，配成水溶液，向其中加入非離子 表面活性劑，表面活性劑與第一組分的重量比為0.1~5:1，優選 0.5 1.5:1，再在充分攪拌下緩慢將上述改性載體懸浮于溶液中，預熱 至40-90。C，優選60-90。C，快速攪拌下(100-600r/min )加入還原劑 (還原劑用量為第一組分摩爾數的2 4倍)和石威液，〗吏溶液pH控制 在8-10,在卯-250。C,優選卯-150。C,持續快速攪拌(100-600r/min) 1-96小時，優選10-48小時，過濾，用去離子水洗濾餅至出水電導率 在105歐"以上，濾餅在1-10小時，優選2-4小時內梯度升溫至 30-800。C,優選300-800。C (升溫速度60-90。C/小時),保持1-5小時， 優選2-4小時，得到催化劑。其中還原劑選自甲醛、曱酸、乙二醇、 硼氫化鈉和次磷酸鈉中的一種或幾種，石咸液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶 液。
本發明的目的還在于提供一種使用上述催化劑由a-氨基酸制備 a-氨基醇的方法，包括將a-氨基酸溶解在水溶液或水-與水混溶溶劑的混合溶劑中，在溫度60-300°C ,優選100-200°C ，壓力0.1-20MPa， 優選5-15MPa ， pHl-5條件下(調節pH的酸石威選自無機酸、有機酸 和無機堿)，在催化劑作用下，用氫氣還原， 一步法合成a-氨基醇， a-氨基醇的收率為40-90%,純度大于99.5%。其中，a-氨基酸為DL-2-氨基丙酸、D-2-氨基丙酸或L-2-氨基丙酸，(x-氨基醇為DL-2-氨基丙 醇、D-2-氨基丙醇或L-2-氨基丙醇；水-與水混溶溶劑的混合溶劑為 水-曱醇、水-乙醇、水4又丁醇、水-DMF、水-DMSO或水-THF。此 外催化反應后進行過濾，分離得到的催化劑可進行套用，得到的濾液 中加入鹽酸或硫酸后分離得到a-氨基醇的鹽酸鹽或^J臾鹽或者蒸餾 得到a-氨基醇。
利用本發明以DL-2-丙氨酸為原料，在催化劑的作用下一步法制 備DL-2-氨基丙醇具有生產過程簡單，收率高，產品純度高，三廢排 放少，生產成本低，原料利用率高等多方面的優勢，是一種清潔環保 的制備工藝，便于實現工業化生產。
利用本發明以DL-2-丙氨酸為原料直接催化加氫制備DL-2-氨基 丙醇的具體方法如下
在高壓反應釜中，注入水，投入DL-2-丙氨酸，催化劑。催化劑 與DL-2-丙氨酸的重量比為0.1%~10%，優選為0.1% 5%;調溶液pH 至1-5 (調節pH的酸;成選自無機酸、有機酸和無才幾;咸，優選為鹽酸、 硫酸、磷酸、醋酸、氫氧化鈉)。氫氣置換2次后通氫氣至壓力 0.1-20MPa,優選為5-15MPa。開啟攪拌，升溫至60-300。C,優選為 100-200°C,保持1-50小時，優選為3-20小時。過程中間歇通入氬氣，保持壓力在5-15Mpa。反應結束后過濾，濾餅(催化劑)套用。濾液 分兩種方法處理其一為加鹽酸或辟L酸調溶液pH至1-5,優選為1-3, 結晶分離得到DL-2-氨基丙醇鹽酸鹽或硫酸鹽，結晶母液套用；其二 為蒸餾分離，得到DL-2-氨基丙醇。
上述催化劑由三種組分組合而成，第一組分為Pd和Ru的氯化 物的組合物，二者重量比為0.001-1:1-0.001,優選為0.1-0.9:0.9-0.1; 第二組分為Fe、 Cu、 Bi的氯化物、石克酸鹽和硝酸鹽中的至少一種； 第三組分為具有高比表面積的高強度椰殼活性炭或碳納米管。催化劑 組成比例為三組分重量比 1:0.03-0.1:5-100 ， 優選為 1:0.03-0.05:10-20。
上述催化劑按以下程序制備。第三組分先用10%-65%的硝酸溶 液在50-卯。C加熱1-5小時，優選2-4小時，過濾，得到濾餅l。濾餅 l加入到10-32%的氪氧化鈉水溶液中攪拌洗滌，過濾，得到濾餅2。 濾餅2加入到10%-65%硝酸水溶液中攪拌洗滌，過濾，得到濾餅3。 濾餅3再用去離子水洗至出水無硝酸才艮。將第二組分用10%-31%的 鹽酸和水溶解，攪拌下，將前述預處理后的第三組分均勻地分散于第 二組分的水溶液中，得到懸浮液，10-80°C，優選50-80度，持續攪 拌1-12小時，優選4-10小時，將懸浮液在100-150。C蒸發至干，之 后在300-500。C焙燒后得到改性負載體。將第一組分Pd和Ru的氯化 物的組合物用10%-31%鹽酸和水溶解，配成水溶液，向其中加入非 離子表面活性劑，表面活性劑的量與(第一組分)的重量比為0.1 5:1, 優選為0.5 1.5:1,再在充分攪拌下緩慢將上述改性負載體懸浮于溶液中，預熱至40-90°C,優選60-90°C,快速攪拌(100-600r/min)下加 入還原劑(選自曱醛溶液、曱酸、乙二醇、硼氫化鈉、和次石粦酸鈉， 還原劑用量為第一組分摩爾數的2~4倍)及氫氧化鈉或氫氧化鉀溶 液，佳:溶液pH控制在8-10,在90-250。C，優選卯-150。C，持續快速 攪拌(100-600r/min) 1-96小時，優選10-48小時，過濾，用去離子 水洗至出水電導率在105歐"以上，濾餅在1-10小時，優選3-8小時， 以60-卯。C/小時的升溫速度升溫至30-800°C,優選300-800。C，保持 1-5小時，優選2-4小時，得到催化劑。
催化劑的基本特性如下比表面積1000-1800m2/g，粒度80-500目。
本發明方法制備的DL-2-氨基丙醇產品GC分析含量可達99.5% 以上，且對DL-2-丙氨酸的摩爾收率可達83Q/。以上。
綜上所述，本發明方法以DL-2-丙氨酸為原料，在水體系中催化 加氫一步合成DL-2-氨基丙醇，從根本上克服原氯化亞石風 乙醇酯化、 硼氫化鉀還原工藝的不足，縮短了反應步驟，避免了使用硼氬化鉀、 氯化亞砜等物質，后處理簡潔，原料成本低，投資省。
具體實施方式
實施例1
100克市售高強度椰殼活性炭，用2000毫升10%硝酸溶液在80°C 加熱3小時，過濾，得到濾餅1。濾餅1加入到2000毫升10%氫氧 化鈉水溶液中攪拌洗滌，過濾，得到濾餅2。濾餅2加入到2000毫 升10%硝酸溶液中攪拌洗滌，過濾，得到濾餅3。濾餅3再用去離子水洗至出水無硝酸根。取0.6克CuCb和1克FeCl2'6H20,用10毫升 31%鹽酸和2000毫升水溶解，攪拌下，將前述預處理后的活性炭均 勻地分散于其中，得到懸浮液，8(TC持續攪拌4小時，將懸浮液在 100-15(TC蒸發至干，之后45(TC焙燒后得到改性負載體。將8.2克 RuCl3和1.67克PdCl2用40毫升31%鹽酸和2000毫升水溶解，向其 中加入IO克市售聚乙二醇型非離子表面活性劑，在150r/min攪拌下 緩慢將上述改性負載體懸浮于溶液中，預熱至90。C，在150r/min攪 拌下加入20克還原劑(37%曱醛溶液)，用10。/。氫氧化鈉調溶液pH 控制在8-10，在200。C溫度下持續快速攪拌(150r/min) 12小時，過 濾，用去離子水洗至出水電導率在105歐"以上，濾餅在8小時內梯 度升溫至600。C (每小時60-90。C),保持2小時，得到催化劑。催化 劑的基本特性如下比表面積1000m2/g,粒度300目，顆粒強度85%。 實施例2
在1升高壓釜中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克實施 例l制備的催化劑，開啟攪拌，將溶液pH調至3.5，氫氣置換2次 后通氫氣，升溫至160。C，壓力6MPa，保持8小時，過程中間歇通 入氫氣，保持壓力在6MPa。反應結束后過濾，濾餅(催化劑)套用； 濾液蒸餾分離，得到42.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析含量99.8%， 產品收率83.1%。
實施例3
在1升高壓爸中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克實施 例l制備的催化劑，將溶液pH調至4.5,開啟攪拌，氫氣置換2次后通氫氣，升溫至170。C，壓力7MPa,保持8小時，過程中間歇通 入氫氣，保持壓力在7MPa。反應結束后過濾，濾餅(催化劑)套用； 濾液蒸餾分離，得到43.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析含量99.6%, 產品收率85.0%。 實施例4
在l升高壓釜中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克實施 例2回收的催化劑，將溶液pH調至4，開啟攪拌，氫氣置換2次后 通氫氣，升溫至17(TC,壓力7MPa，保持8小時，過程中間歇通入 氫氣，保持壓力在7MPa。反應結束后過濾，濾餅(催化劑)套用； 濾液蒸餾分離，得到40.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析含量99.5%, 產品收率79.1%。
實施例5
在l升高壓釜中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克實施 例4回收的催化劑，將溶液pH調至4.5開啟攪拌，氫氣置換2次后 通氫氣，升溫至140。C，壓力6MPa,保持10小時，過程中間歇通入 氫氣，保持壓力在6MPa。反應結束后過濾，濾餅(催化劑)套用； 濾液加入78.0克鹽酸(31 % ),降溫結晶，得到52.0克DL-氨基丙醇 鹽酸鹽，GC分析含量99.2。/。，產品收率69.2%,母液中含7.4克DL-氨基丙醇鹽酸鹽。
實施例6
在l升高壓蚤中，投入500ml水，60克L-2-丙氨酸，1克實施例 1制備的催化劑，將溶液pH調至4，開啟攪拌，氫氣置換2次后通氫氣，升溫至160。C，壓力6.5MPa,保持8小時，過程中間歇通入氫 氣，保持壓力在6MPa。反應結束后過濾，濾餅(催化劑)套用；濾 液蒸餾分離，得到40.0克L-2-氨基丙醇，GC分析含量99.8。/。，產品 收率79%。 實施例7
在1升高壓蒼中，投入400ml水，100ml乙醇，60克DL-2-丙氨 酸，1克實施例1制備的催化劑，將溶液pH調至3.5，開啟攪拌，氫 氣置換2次后通氫氣，升溫至160。C,壓力6MPa，保持8小時，過 程中間歇通入氫氣，保持壓力在6.5MPa。反應結束后過濾，濾餅(催 化劑)套用；濾液蒸餾分離，得到42.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析 含量99.8%,產品收率80%。
權利要求
1、一種用于α-氨基酸制備α-氨基醇的催化劑，其中，催化劑由以下三種組分組合而成第一組分選自Ru和Pd的元素、其鹽和其氧化物的一種或幾種；第二組分選自銅、鎳、鐵、鉍、錫、鎘、鎂、鋁、鈷、鉛、鈦、硒、鋅、鋯、鍺、銠和鈰的元素、其氧化物和其鹽的一種或幾種；第三組分為載體，選自鋁硅酸鹽、活性碳、碳納米管、SiO2和Al2O3的一種或幾種，三組分的重量比為1∶0.03-0.1∶5-100，催化劑的比表面積為1000-1800m2/g，粒度為80-500目。
2、 根據權利要求1所述的催化劑，其中三組分的重量比為 1:0.03-0.05:10-20。
3、 根據權利要求1或2所述的催化劑，其中第一組分為Ru、 Pd 的氯化物的組合物，二者重量比為0.001-1:1-0.001。
4、 根據權利要求1 -4中任意一種所述催化劑的制備方法，包括 將第三組分用10%-65%的硝酸溶液在50-90。C加熱1-5小時，過濾， 將得到的濾餅加入到10-32%的氫氧化鈉水溶液中攪拌洗滌，過濾， 將得到的濾餅加入到10%-65%硝酸水溶液中攪拌洗滌，過濾，將得 到的濾餅再用去離子水洗至出水無硝S吏才艮；將第二組分用10%-31% 的鹽酸和水溶解，攪拌下，將前述預處理后的第三組分均勻地分散于 第二組分的水溶液中，得到懸浮液，在10-8(TC持續攪拌1-12小時， 再將懸浮液在100-150。C蒸發至干，之后在300-50(TC焙燒后得到改 性載體；將第一組分用10%-31%鹽酸和水溶解，配成水溶液，向其中加入非離子表面活性劑，表面活性劑與第一組分的重量比為0.1 5:1,再在充分攪拌下緩慢將上述改性載體懸浮于溶液中，預熱至 40-90。C，以100-600r/min的轉速快速攪拌下加入還原劑和堿液，使 溶液pH控制在8-10,在90-250。C,以100-600r/min的轉速持續快速 攪拌l-96小時，過濾，用去離子水洗濾餅至出水電導率在105歐"以 上，濾餅在1-10小時內以60-90。C/小時的速度梯度升溫至30-800。C， 保持l-5小時，得到催化劑。
5、 根據權利要求4所述的制備方法，其中還原劑選自曱醛、曱 酸、乙二醇、硼氫化鈉和次磷酸鈉中的一種或幾種，用量為第一組分 摩爾數的2-4倍， -喊液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
6、 一種根據權利要求1 - 4中任意一種所述催化劑由a-氨基酸制 備a-氨基醇及其鹽的方法，包括將a-氨基酸溶解在水溶液或水-與 水混溶溶劑的混合溶劑中，在催化劑作用下，在溫度60-300。C，壓力 0.1-20MPa, pHl-5，反應過程中反應器內只含有氫氣條件下， 一步法 氫氣還原合成a-氨基醇，進而蒸餾、結晶分離得到a-氨基醇或其鹽； a-氨基醇或其鹽的收率為40-90%,純度大于99.5%。
7、 根據權利要求6所述的方法，其中，催化劑與a-氨基酸的重 量比為0.1°/。 10%。
8、 根據權利要求6或7所述的方法，其中水-與水混溶溶劑的混 合溶劑為水-曱醇、水-乙醇、水-叔丁醇、水-DMF 、水-DMSO或水-THF 。
9、 根據權利要求6或7所述的方法，其中，a-氨基酸為DL-2-氨基丙酸、D-2-氨基丙酸或L-2-氨基丙酸，a-氨基醇為DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙醇或L-2-氨基丙醇。
10、根據權利要求6或7所述的方法，其中，催化反應后進行過 濾，分離得到的催化劑進行套用，得到的濾液中加入鹽酸或硫酸后分 離得到a-氨基醇的鹽酸鹽或硫酸鹽或者蒸餾得到(x-氨基醇。
全文摘要
本發明涉及一種以α-氨基酸為原料制備α-氨基醇的方法及在該方法中使用的催化劑和該催化劑的制備方法。該催化劑由三種組分組合而成第一組分選自Ru、Pd的元素、其鹽和其氧化物的一種或幾種；第二組分選自銅、鎳、鐵、鉍、錫、鎘、鎂、鋁、鈷、鉛、鈦、硒、鋅、鋯、鍺、銠和鈰的元素、其氧化物和其鹽的一種或幾種；第三組分為載體。α-氨基酸在水溶液或水-與水混溶溶劑的混合溶液中在催化劑作用下用氫氣還原，一步法合成α-氨基醇。本方法具有步驟簡單，生產周期短，污染小，生產成本低等特點。
文檔編號C07C213/00GK101298050SQ200810126200
公開日2008年11月5日 申請日期2008年7月7日 優先權日2008年7月7日
發明者嚴間浪, 陳超明 申請人:上虞市眾昌化工有限公司