一種甘油三辛酸酯-羧基-¹³C₃的合成方法

專利名稱：一種甘油三辛酸酯-羧基-¹³C₃的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種甘油三辛酸酯-羧基"C3的合成方法。
背景技術：
精制的甘油三辛酸酯-羧基-13(:3為無色油狀液體，凝固點9 10°C，沸點 233°C/lmmHg，儲存溫度2 8。C，溶于乙醇、乙醚和石油醚。在醫學方面，甘 油三辛酸酯-羧基-13(:3是診斷效果良好的13C標記呼吸試劑，應用于胰腺脂肪酶 的測試，包括營養代謝和脂肪吸收、尤其是中鏈脂肪酸油脂的吸收的測試，其 中兒科，特別是嬰兒的脂肪吸收的測試是重要的應用；還可以檢測膽囊纖維化、 脂肪痢、腹瀉，胰臟、十二指腸和胃手術后脂肪代謝測試，研究胰腺酶對脂肪 吸收的影響等。
目前沒有發現合成甘油三辛酸酯-羧基-1303 (三酯)的文獻報道。甘油即丙 三醇， 一個甘油分子上有3個羥基，投入的甘油(3個羥基)都完全酯化有較 大的難度。如部分甘油有l個或2個羥基沒有酯化，反應產物中有副產物甘油 二辛酸酯-羧基-13<:2 (二酯)和甘油一辛酸酯-羧基-"C (一酯)。在小批量合成 產物中，三酯與二酯和一酯的分離較困難，也沒有合適的方法。

發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種高純度、 高產率的甘油三辛酸酯-羧基-13(:3的合成方法。
本發明的目的可以通過以下技術方案來實現 一種甘油三辛酸酯-羧基-13<:3
的合成方法，其特征在于，該方法是以摩爾比為3 10: i的辛酸-1-13<:和甘油 為原料，加入催化劑和溶劑，在0 26(TC下催化酯化反應0.1 100小時，脫水，
制得甘油三辛酸酯羧基-13<:3，所述的催化劑的用量為催化劑與辛酸-i-"c質量
比為0.01 100: 1，所述的溶劑的用量為1 400 ml溶劑/1克辛酸-l"C。
所述的催化劑選自苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、十二烷基苯磺酸、對硝
基苯磺酸、間硝基苯磺酸、鄰-硝基苯磺酸、3-氟-4-硝基苯磺酸、2-氟-4-硝基苯 磺酸、4-氟-3-硝基苯磺酸、4-氟-2-硝基苯磺酸、3-氯-4-硝基苯磺酸、2-氯-4-硝 基苯磺酸、4-氯-3-硝基苯磺酸、4-氯-2-硝基苯磺酸、3-溴-4-硝基苯磺酸、2-溴 -4-硝基苯磺酸、4-溴-3-硝基苯磺酸、4-溴-2-硝基苯磺酸、磷鎢酸、磷鉬酸、硅 鎢酸、硅鉬酸、鉬釩磷酸、磷鉬鉻酸、磷鉍鉬酸、鎢鋅鋁酸、磷銻鉬酸、硫酸、 磷酸、鹽酸中的一種或幾種。
所述的溶劑選自己垸、庚烷、壬垸、葵烷、十二垸、環己烷、甲基環己垸、 乙基環己垸、2-甲基戊垸、2,2-二甲基丁垸、2,3-二甲基丁烷、庚烷、十氫萘、 苯、甲苯、乙苯、丙苯、異丙基苯、丁基苯、另丁基苯、特丁基苯、戊基苯、 戊苯、己基苯、庚基苯、二乙苯、對-二甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、乙醚、丙 醚、異丙醚、丁醚、戊醚、異戊醚、己醚、甲丙醚、甲丁醚、乙丁醚、四氫呋 喃、四氫吡喃、二噁烷、苯甲醚、苯乙醚、鄰苯二甲醚、丙基苯基醚、丁基苯 基醚、戊基苯基醚、苯己醚、鄰甲氧基甲苯、間甲氧基甲苯、對甲氧基甲苯、 乙二醇二甲醚、鄰二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、 桉樹腦中的一種或幾種。
所述的脫水使用脫水劑、分水器及其脫水劑和分水器的組合進行。
所述的脫水劑選自分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水 氧化鈣、無水氯化鈣、無水硫酸銅中的一種或幾種。
所述的辛酸-l-"C與甘油的摩爾比為3 6: 1。
所述的催化劑的用量為催化劑與辛酸-l"C質量比為0.1 10: 1。
所述的溶劑的用量為4 100 ml溶劑/1克辛酸-l"C。
所述的反應的溫度為回流溫度。
所述的反應的時間為0.2 50小時。
與現有技術相比，本發明提出一種新的甘油三辛酸酯-羧基-13^合成方法， 即以辛酸-l-"C和甘油為原料，采用催化酯化方式制備甘油三辛酸酯羧基-"C3， 反應式為
<formula>formula see original document page 6</formula>本發明的合成方法，不斷將反應過程產生的水除去，使甘油上的三個羥基 反應完全，獲得甘油三辛酸酯-羧基-13<:3。甘油三辛酸酯-羧基"C得率可達 80.1% (以消耗辛酸-l-"C計算)，13C豐度大于99。/。(atom)，純度大于98%。
具體實施例方式
本發明涉及一種新的合成甘油三辛酸酯-羧基-"C3方法，具體步驟如下
1.甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成
按文獻的方法合成辛酸-l-"C (S.Weihouse, G. Medes andN. F. Floyd, Fatty acid metabolism, J. Biol. Chem. 1944, 155: 143-151)。
辛酸-l-"C和甘油反應得到甘油三辛酸酯-羧基-"C3。催化劑在苯磺酸、對 甲苯磺酸、萘磺酸、十二烷基苯磺酸、對硝基苯磺酸、間硝基苯磺酸、鄰-硝基 苯磺酸、3-氟-4-硝基苯磺酸、2-氟-4-硝基苯磺酸、4-氟-3-硝基苯磺酸、4-氟-2-硝基苯磺酸、3-氯-4-硝基苯磺酸、2-氯-4-硝基苯磺酸、4-氯-3-硝基苯磺酸、4-氯-2-硝基苯磺酸、3-溴-4-硝基苯磺酸、2-溴-4-硝基苯磺酸、4-溴-3-硝基苯磺酸、 4-溴-2-硝基苯磺酸、磷鎢酸、磷鉬酸、硅鎢酸、硅鉬酸、鉬釩磷酸、磷鉬鉻酸、 磷鉍鉬酸、鎢鋅鋁酸、磷銻鉬酸、硫酸、磷酸、鹽酸中選用，催化劑與辛酸-l-"C 的質量比為0.01 100: 1，優選0.1 10: 1;
溶劑在己垸、庚垸、壬垸、葵垸、十二烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環
己垸、2-甲基戊垸、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁垸、庚垸、十氫萘、苯、甲 苯、乙苯、丙苯、異丙基苯、丁基苯、另丁基苯、特丁基苯、戊基苯、戊苯、 己基苯、庚基苯、二乙苯、對-二甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、乙醚、丙醚、異 丙醚、丁醚、戊醚、異戊醚、己醚、甲丙醚、甲丁醚、乙丁醚、四氫呋喃、四 氫吡喃、二噁烷(二氧六環)、苯甲醚、苯乙醚、鄰苯二甲醚、丙基苯基醚、 丁基苯基醚、戊基苯基醚、苯己醚、鄰甲氧基甲苯、間甲氧基甲苯、對甲氧基 甲苯、乙二醇二甲醚、鄰二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇 二乙醚、桉樹腦，及其混合物中選用；
脫水劑在分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水氧化轉、 無水氯化鈣、無水硫酸銅中選用；
反應溫度為0 260°C，優選回流溫度；
辛酸-l-"C與甘油摩爾比為3 10: 1，優選3 6: 1;
溶劑用量為1 400 ml溶劑/1克辛酸-l"C，優選4~100 ml溶劑/1克辛酸 -1-13C范圍內。
2.甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的分析
產品的13C豐度檢測采用TSQ QUANTUN ACCESS液相色譜-質譜聯用儀 (Thermo Fisher公司)進行分析。
產品純度測量使用FULI97卯氣相色譜儀(中國福立)分析，SPB-50毛細 管柱，氫火焰檢測器。
原料辛酸-l-。C使用氣相色譜儀分析，NUOKL柱；反應過程的監控采用薄 層色譜和LC-20AT型高效液相色譜儀(日本島津公司)進行，C-18反相柱， 甲醇流動相，紫外檢測器，檢測波長為220nm。
現依實施例進一步敘述本發明，只是表示一種代表例，申請專利范圍應該不受 實施例所表示的范圍限制。
實施例1
250 mL三口瓶分別接連冷凝管的分水器、加料漏斗和塞子，300 ml二甲苯、 34.85克辛酸-l-"C (0.24 mol， 13C豐度99%)、 2.8克1-萘磺酸和4.60克甘油(0.05 mol)依次加入該三口瓶，在氮氣氣氛下加熱回流16小時，不斷將反應產生的水 在分水器中分層放出，至反應完成。產物冷卻至室溫，轉移至分液漏斗，用飽和氯 化鈉溶液洗滌，有機相用旋轉蒸發器蒸除二甲苯，得到甘油三辛酸酯-羧基-13。3 20.04克，水相回收辛酸小13(3 11.79克，得率("C利用率)為80.04% (按消耗的 辛酸-l戶C計)，13C豐度99%atom，化學純度98.6%。
實施例2
在實施例1中用2.2克磷鉬鉻酸代替2.8克l-萘磺酸，280ml苯甲醚代替 300 ml二甲苯，得甘油三辛酸酯-羧基-13<3320.56克，回收辛酸-l，C 11.23克， 得率("C利用率)為80.17% (按消耗的辛酸-l屮C計)，13C豐度99%atom， 化學純度98.4%。
實施例3
在實施例3中用硅鉬酸(1.6克)代替l-萘磺酸，用丙醚代替二甲苯，得 甘油三辛酸酯-羧基-13<:3 19.81克，回收辛酸-l-^C 11.62克，得率78.54% (按 消耗的辛酸-l-。C計)，13C豐度99%atom，化學純度98.7%。
實施例4
在實施例1中，對硝基苯磺酸代替l-萘磺酸、丁醚代替二甲苯，分水器裝 入20克分子篩，投料改為辛酸-l-"C 30.49克(0.21 mol)，甘油4.60克(0.05 mol)，得甘油三辛酸酯-羧基-"C3 20.34克，回收辛酸-l-"C 5.63克，得率75.34% (按消耗的辛酸-l-"C計)，13C豐度99%atom，化學純度98.5%。
實施例5
一種甘油三辛酸酯-羧基-13(:3的合成方法，該方法是以摩爾比為3: l的辛 酸-l-"C和甘油為原料，加入磷鎢酸和乙二醇二丁醚，在1(TC下催化酯化反應 0.1小時，脫水，制得甘油三辛酸酯羧基-13<:3，所述的磷鎢酸的用量為磷鎢酸 與辛酸-l-"C質量比為0.01: 1，所述的乙二醇二丁醚的用量為1 ml乙二醇二
丁醚/1克辛酸-i"c。
實施例6
一種甘油三辛酸酯-羧基-"C3的合成方法，該方法是以摩爾比為10: 1的
辛酸-l"C和甘油為原料，加入十二垸基苯磺酸和二乙苯，在26(TC下催化酯 化反應100小時，脫水，制得甘油三辛酸酯羧基-"Cs，所述的十二垸基苯磺酸 的用量為十二垸基苯磺酸與辛酸-l"C質量比為100: 1，所述的二乙苯的用量 為400 ml 二乙苯/1克辛酸-l盧C。
權利要求
1. 一種甘油三辛酸酯-羧基-13C3的合成方法，其特征在于，該方法是以摩爾比為3～101的辛酸-1-13C和甘油為原料，加入催化劑和溶劑，在0～260℃下催化酯化反應0.1～100小時，脫水，制得甘油三辛酸酯羧基-13C3，所述的催化劑的用量為催化劑與辛酸-1-13C質量比為0.01～1001，所述的溶劑的用量為1～400ml溶劑/1克辛酸-1-13C。
2. 根據權利要求i所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-13(:3的合成方法，其特征在于，所述的催化劑選自苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、十二烷基苯磺酸、對硝基苯磺酸、間硝基苯磺酸、鄰-硝基苯磺酸、3-氟-4-硝基苯磺酸、2-氟-4-硝基苯磺酸、4-氟-3-硝基苯磺酸、4-氟-2-硝基苯磺酸、3-氯-4-硝基苯磺酸、2-氯-4-硝基苯磺酸、4-氯-3-硝基苯磺酸、4-氯-2-硝基苯磺酸、3-溴-4-硝基苯磺酸、 2-溴-4-硝基苯磺酸、4-溴-3-硝基苯磺酸、4-溴-2-硝基苯磺酸、磷鎢酸、磷鉬酸、 硅鎢酸、硅鉬酸、鉬釩磷酸、磷鉬鉻酸、磷鉍鉬酸、鎢鋅鋁酸、磷銻鉬酸、硫 酸、磷酸、鹽酸中的一種或幾種。
3. 根據權利要求1所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-1303的合成方法，其特 征在于，所述的溶劑選自己烷、庚垸、壬烷、葵垸、十二烷、環己烷、甲基環 己烷、乙基環己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、庚烷、十 氫萘、苯、甲苯、乙苯、丙苯、異丙基苯、丁基苯、另丁基苯、特丁基苯、戊 基苯、戊苯、己基苯、庚基苯、二乙苯、對-二甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、乙 醚、丙醚、異丙醚、丁醚、戊醚、異戊醚、己醚、甲丙醚、甲丁醚、乙丁醚、 四氫呋喃、四氫吡喃、二噁垸、苯甲醚、苯乙醚、鄰苯二甲醚、丙基苯基醚、 丁基苯基醚、戊基苯基醚、苯己醚、鄰甲氧基甲苯、間甲氧基甲苯、對甲氧基 甲苯、乙二醇二甲醚、鄰二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇 二乙醚、桉樹腦中的一種或幾種。
4. 根據權利要求1所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成方法，其特征在于，所述的脫水使用脫水劑、分水器及其脫水劑和分水器的組合進行。
5. 根據權利要求4所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-"C3的合成方法，其特 征在于，所述的脫水劑選自分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、 無水氧化鈣、無水氯化鈣、無水硫酸銅中的一種或幾種。
6. 根據權利要求1所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成方法，其特 征在于，所述的辛酸-l-"C與甘油的摩爾比為3 6: 1。
7. 根據權利要求l所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-"C3的合成方法，其特 征在于，所述的催化劑的用量為催化劑與辛酸-l-"C質量比為0.1 10: 1。
8. 根據權利要求1所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-13(33的合成方法，其特 征在于，所述的溶劑的用量為4 100ml溶劑/1克辛酸-l-"C。
9. 根據權利要求1所述的一種甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成方法，其特 征在于，所述的反應的溫度為回流溫度。
10. 根據權利要求1所述的一種甘油三辛酸酯-羧基^C3的合成方法，其 特征在于，所述的反應的時間為0.2 50小時。
全文摘要
本發明涉及一種甘油三辛酸酯-羧基-¹³C₃的合成方法，該方法是以摩爾比為3～10∶1的辛酸-1-¹³C和甘油為原料，加入催化劑和溶劑，在0～260℃下催化酯化反應0.1～100小時，脫水，制得甘油三辛酸酯羧基-¹³C₃，所述的催化劑的用量為催化劑與辛酸-1-¹³C質量比為0.01～100∶1，所述的溶劑的用量為1～400ml溶劑/1克辛酸-1-¹³C。與現有技術相比，本發明甘油三辛酸酯-羧基-¹³C得率可達80.1％(以消耗辛酸-1-¹³C計算)，¹³C豐度大于99％(atom)，純度大于98％。
文檔編號C07C69/30GK101381304SQ20081020156
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月22日 優先權日2008年10月22日
發明者侯秀紅, 浩 盧, 盧偉京, 徐仲杰, 帥 李, 李衛霞, 李美華, 楊維成, 潔 潘 申請人:上海化工研究院