專利名稱：含硝基的噻唑西佛堿及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類新化合物及其制備方法和應用，具體是含硝基的噻唑西佛堿及其制備 方法和應用。
背景技術：
噻哇類化合物具有抗驚厥、抗病毒、抗菌和殺蟲等作用。邵玲等設計合成了 4-芳基-5-三唑基噻唑-2-亞胺類化合物，生物活性測定結果表明部分化合物對蘋果輪紋菌具有殺菌活 性。Michael等研究了2-氨基噻唑類乳腺癌藥物；姜鳳超等設計、合成了對細胞凋亡有抑制 活性的4-芳基噻唑-2-亞胺衍生物。Lin等報道了西佛堿類化合物對COX-2具有選擇性抑制 作用。何道航等研究了 4-芳基-2-(2-羥芐亞氨基)噻唑的合成與殺菌活性；胡艾希等報道了 5-節基-4-叔丁基-2-芐亞氨基噻唑的合成與環氧合酶-2活性。
含硝基的噻唑西佛堿(1， n)合成與抗炎活性沒有研究報道。
發明內容
本發明的目的在于提供一類含硝基的噻唑西佛堿(i， n)。含硝基的噻唑西佛堿(i)
的化學名為5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-(硝基芐亞氨基)噻唑，含硝基的噻唑西佛堿(n) 化學名為4-(硝基苯基)-2- (2-羥基芐亞氨基)噻唑。
本發明的目的還在于提供所述含硝基的噻唑西佛堿制備方法。所述含硝基的噻唑西佛 堿的制備方法是硝基苯甲醛在乙醇中與5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑回流反應，制得 含硝基的噻唑西佛堿(I)。所述含硝基的噻唑西佛堿的制備方法，其特征在于水楊醛在乙
醇中與4-(硝基苯基)-2-氨基噻唑回流反應，制得含硝基的噻唑西佛堿(n)。
本發明含硝基的噻唑西佛堿制備方法按如下化學反應式進行II
本發明的目的還在于提供所述含硝基的噻唑西佛堿在制藥中的應用。所述的含硝基的 噻唑西佛堿可用于制備抗炎鎮痛藥物。
本發明與現有技術相比具有如下優點
1、 含硝基的噻唑西佛堿是一類新化合物。'
2、 發現含硝基的噻唑西佛堿具有抗炎活性。
具體實施例方式
以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。
實施例1 5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-(2-硝基芐亞氨基)噻唑(I a)的合成
I a
1 mmol2-硝基苯甲醛，20 mL乙醇，室溫攪拌下緩慢滴加1 mmol 5-(4-氯節基)-4-叔丁 基-2-氨基噻唑乙醇溶液，加畢回流2 h,得5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-(2-硝基芐亞氨基)噻唑, 收率72.6%，烙點105.卜106.9。C。丄HNMR (400MHz, CDC13) A 1.42 (s， 9H， (CH3)3)， 4.26 (s， 2H,CH2) ， 7.14 (d， J:8.0Hz， 2H， C6H4C13,5-H) ， 7.26 (d， /= 8.0Hz， 2H， C6H4C12,6-H) ， 7.62 (t， /= 8.0Hz， 1H， C6H35-H) ， 7.76 (t， J二8.0Hz， 1H， C6H34-H)， 8.02 (d， J=8.0Hz， 1H， C6H36-H) ， 8.35 (dd， 《/= 8,0Hz， J二4.0Hz， 1H， C6H33-H)， 9.25 (s， 1H， N=CH)。
實施例2 5-(4-氯苯芐基)-4-叔丁基-2-(4-硝基芐亞氨基)噻唑(Ib)的合成
I b
4在四口燒瓶中加入l mmol4-硝基苯甲醛，20mL乙醇，室溫攪拌下緩慢滴加l mmol 5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑的乙醇溶液，加畢，回流反應2h，得5-(4-氯苯芐基)-4-叔丁基-2-(4-硝基芐亞氨基)噻唑，收率84.7%，熔點127.8 128.2°C。 'HNMR (400MHz， CDC13) & 1.43 (s， 9H， (CH3)3) ， 4,27 (s， 2H， CH2) ， 7,14 (d， ■/= 8.4Hz， 2H， C6H4C1 3,5-H) ， 7.28 (d， A8.4Hz， 2H， C6H4C12，6-H) ， 8.08 (d， 《/=8.8Hz， 2H， C6H4N023,5-H)， 8.28 (d， ^8.8Hz， 2H， C6H4 N022,6-H) ， 8.89 (s， 1H， N=CH)。
實施例3 5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-(2-氯-5-硝基芐亞氨基)噻唑(I c)的合成
Ic
在四口燒瓶中加入1 mmol 2-氯-5—硝基苯甲醛，20 mL乙醇，室溫攪拌下緩慢滴加1 mmol 5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑的乙醇溶液，加畢，回流反應2 h，得5-(4-氯節基)誦4-叔丁基-2-(2-氯-5-硝基芐亞氨基)噻唑，收率42.5%，熔點99.2 102.3°C。 ^NMR(400MHz, CDC13)& 1.44 (s， 9H， (CH3)3) ， 4.28 (s， 2H， CH2) ， 7,14 (d， J=8.4Hz， 2H， C6H43,5-H)， 7.28 (d， ^8.4Hz， 2H， C6H42,6-H) ， 7.58 (d， 《/= 8.4Hz， 1H， C6H33-H) ， 8,22 (dd， J = 8.4Hz， J= 2.8Hz' 1H， C6H34-H) ， 9.11 (d， J二2.8Hz， 1H， C6H36-H) ， 9.24 (s， 1H， N=CH)。
實施例4 4-(3-硝基苯)-2-(2-羥芐亞氨基)噻唑(IIa)的合成
II a
在四口燒瓶中加入1 mmol水楊醛，20mL乙醇，O.lmL哌啶，室溫攪拌下緩慢滴加 lmmol4-(3-硝基苯)-2-氨基噻唑的乙醇溶液，加畢，回流反應10min，得4-(3-硝基苯)-2-(2-羥芐亞氨基)噻唑，收率63.4%，熔點172 178'C。 ^NMR (400MHz, CDC13) c5: 7.00 7.07 (m， 2H， 2-HOC6H4) ， 7.46 7.57 (m， 2H， 2-HOC6H4) ， 7.59 (s， 1H，噻唑環)， 7.61 8.28 (m， 3H， 4-02NC6H44,5，6-H) ， 8.80 (s， 1H， 4-02NC6H42-H) ， 9.36 (s，1H， N=CH) ， 12.23 (s， 1H， OH)。
實施例5含硝基的噻唑西佛堿抗炎活性
本發明優選化合物
I a IIa
的人環氧合酶-2 (COX-2)模型活性抑制試驗如下
(1) 實驗目的環氧合酶通過代謝花生四烯酸(AA)生成前列腺素和氧自由基(ROS)。 環氧合酶(COX-2)，是炎癥發生發展的關鍵因子之一。而環氧合酶-1 (COX-l)則主要 調節生理功能。COX-2選擇性抑制劑在抗炎的同時，避免干擾生理功能，是抗炎治療的很 好的靶點，篩選它的抑制劑具有明顯的應用情景。
(2) 測試原理COX-2代謝花生四烯酸，生成前列腺素和ROS。測量PGE2生成，以確 定酶活性，具體操作如下
將腹腔巨噬細胞按1 x 109cells/L濃度接種于48孔板中。37°C, 5% C02貼壁培養 2h。傾去培養基，用D-Hanks生理緩沖液沖洗2次，除去未貼壁細胞，每孔加入含有5% NCS的RPMI1640培養基按下列分組進行處理①DMSO陰性對照組(control);②LPS 組(終濃度l mg/L);③LPS + I a、 IIa組(10nmol丄")； LPS + celecoxib組(lpmol丄")。 將上述接種于48孔板中的小鼠腹腔巨噬細胞與藥物或溶劑37°C， 5%(302溫孵1 h，再 加入LPS終濃度為lmg/L， 37°C， 5% C02溫孵9h，收集上清，用3H標記的PGE2放 免試劑盒測定細胞培養上清液中PGE2的含量。
(3) 試驗結果
被測試化合物Ia和IIa在10 pmol/L濃度下對COX-2的抑制率分別為83.0%和 70.3%。測試結果顯示化合物Ia和IIa具有良好的人環氧合酶-2 (COX-2)抑制活性，可 用于制備抗炎鎮痛藥物。
權利要求
1、一類含硝基的噻唑西佛堿(I，II)；其特征在于其具有如下化學結構含硝基的噻唑西佛堿(I)的化學名為5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-(硝基芐亞氨基)噻唑，含硝基的噻唑西佛堿(II)的化學名為4-(硝基苯基)-2-(2-羥基芐亞氨基)噻唑。
2、 權利要求l所述含硝基的噻唑西佛堿的制備方法，其特征在于硝基苯甲醛在乙醇中與5-(4-氯節基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑回流反應，制得含硝基的噻唑西佛堿(I)。
3、 權利要求1所述含硝基的噻唑西佛堿的制備方法，其特征在于水楊醛在乙醇中與4-(硝基苯基)-2-氨基噻唑回流反應，制得含硝基的噻唑西佛堿(II)。
4、 權利要求1所述的含硝基的噻唑西佛堿可用于制備抗炎鎮痛藥物。
全文摘要
本發明公開了一類含硝基的噻唑西佛堿(I，II)，其具有如右化學結構式，含硝基的噻唑西佛堿的制備方法是硝基苯甲醛在乙醇中與5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑回流反應，制得含硝基的噻唑西佛堿[I，化學名為5-(4-氯芐基)-4-叔丁基-2-(硝基芐亞氨基)噻唑]；或水楊醛在乙醇中與4-(硝基苯基)-2-氨基噻唑回流反應，制得含硝基的噻唑西佛堿[II，化學名為4-(硝基苯基)-2-(2-羥基芐亞氨基)噻唑]。所述含硝基的噻唑西佛堿可用于制備抗炎鎮痛藥。
文檔編號C07D277/00GK101492426SQ200910042828
公開日2009年7月29日 申請日期2009年3月11日 優先權日2009年3月11日
發明者姣 葉, 徐江平, 林煥冰, 胡艾希 申請人:湖南大學