專利名稱：一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。
背景技術：
5-氨基酮戊酸鹽(ALA)是一種光動力治療的藥物。光動力治療(PDT)是指給予藥物(光敏劑)之后，在一定波長的光照射下，才產生 治療作用的一種新興的治療方法。該療法毒性低，不影響其他治療，無藥物耐受性，且治療 時間短，現已廣泛用于治療傳統療法無效或副作用大的癌腫。5-ALA是近年來研發的第二代光敏劑，它是生物體的內源性物質，是動物血紅素和 植物葉綠素生物合成的前體，在臨床上可用于痤瘡，各種皮膚病，膀胱癌，尖銳濕疣，光化性 角化病等的治療。具有應用廣泛，副作用小，價格相對較低等優點，給推廣應用提供了廣闊 的前景。現有技術中，如文獻(Ha et al. 1994, Selective Bromination of Ketoness. A ConvenientSynthesis of 5-Aminolevulinic Acid, Synthetic Communications 24(18) 2557-2562.)中披露的技術，該方法是以乙酰丙酸為原料，經溴化，疊氮化，氫解反應而 得5-氨基酮戊酸鹽酸鹽(或稱鹽酸氨基乙酰丙酸)的方法，此方法雖然原料簡單易 得，但使用劇毒的疊氮化鈉，工業生產不安全；同時，文獻(MacDonald，S. F. 1974，Methyl 5-bromolevulinate [J]. Canadianjournal of Chemistry, 52 (18) 3257-3258.)中還公開 了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽(或稱鹽酸氨基乙酰丙酸)的方法，該方法以乙酰丙酸 為原料，經溴化，蓋伯瑞爾反應，水解反應制備而得，該方法原料易得價廉，未經疊氮化，最 適合工業化生產，但在乙酰丙酸溴化過程中，產生大量副產物(3-溴取代產物)，需通過柱 層析或高真空精餾的方法來分離提純，而因溴代物對人體有較大的刺激性，上述分離過程 會對操作人員造成不同程度的傷害。專利EP483，714中也公開了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，該方法以呋喃 甲胺為起始原料，經還原，酰亞胺化，釕催化氧化，水解反應制備而得，此方法采用了貴金屬 釕作催化氧化，成本很高；同時該方法的反應收率低(僅為37%)，變相增加了成本，故也不可取。另外，如文獻(Anwar, S. ；Pfaltz, A. 1984, Synthesis of alpha—aminoketones via selectivereduction of acyl cyanides. , Tetrahedron Lett 25 (28), 2977)中公開 的技術是以丁二酸酐為起始原料，經單酯化，酰氯化，氰化，還原，水解反應而得5-氨基酮 戊酸鹽酸鹽的方法，該方法原料簡單易得，但是使用劇毒物質氰化物進行氰化，造成污染， 尤其是工業化生產的時候，不安全的同時還有可能為周圍環境造成極大危害。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。
本發明的制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，包括以下步驟1)以丁二酸酐為原料，與甲醇進行單酯酯化，得到化合物A1 ( 丁二酸單甲酯)，反 應通式如下 2)惰性氣氛中，將步驟1)中制備的化合物A1 (丁二酸單甲酯)在N，N_ 二羰基咪 唑的作用下在四氫呋喃中與丙二酸單乙酯鉀鹽發生縮合反應，得到化合物A2(l-乙基6-甲 基3-氧代己二酯)，反應通式如下 3)將步驟2)中制備的化合物A2(l-乙基6-甲基3-氧代己二酯)在冰乙酸作用 下與亞硝酸鈉發生羥胺化反應，得到化合物A3 ((E)-1-乙基6-甲基2-(羥亞氨基)-3-氧 代己二酯)，反應通式如下 4)將步驟3)中制備的化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2_(羥亞氨基)-3_氧代己 二酯)經Zn粉還原，生成化合物A4 (1-乙基6-甲基2-乙酰氨基_3_氧代己二酯)，反應通 5)將步驟4中制備的化合物A4(l-乙基6-甲基2_乙酰氨基_3_氧代己二酯)在
鹽酸溶液中水解，制備成最終產物5-氨基酮戊酸鹽酸鹽，反應通式如下
優選的，步驟1)中，反應時間為2小時-
C5H10CINO3
2. 5小時，反應溫度為75°C 77°C，丁:
酸酐與甲醇的摩爾比為丁二酸酐甲醇=1 2. 5 3。優選的，步驟2)中，反應時間為12 13小時，溫度為30°C，化合物Al( 丁二酸 單甲酯)與丙二酸單乙酯鉀鹽的摩爾比為化合物A1 丙二酸單乙酯鉀鹽=1 1 1. 1。優選的，步驟2)中的惰性氣氛為氮氣氣氛。優選的，步驟3)中，反應時間為2 3小時，溫度為24°C 26°C，化合物 A2(l-乙基6-甲基3-氧代己二酯)與亞硝酸鈉的摩爾比為化合物A2 亞硝酸鈉=
1 1. 2 1. 3。 優選的，步驟4)中，反應時間為80
85小時，溫度為15°C 20°C，化合物
A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羥亞氨基)-3_氧代己二酯)與Zn粉的摩爾比為化合物 A3 Zn = 1 4 4. 5。優選的，步驟5)中，反應時間為45分鐘 1小時，反應溫度為80 90°C，反應 的 pH 為2. 5 3. 5。本發明制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法具有原料簡單易得，操作簡便，反應周期 短，不需要特殊設備，三廢較少，反應成本低，收率高和工業生產安全的特點，適合工業化生產。
具體實施例方式下面結合實施例進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明，而非 限制本發明的范圍。實施例11. 1化合物Al ( 丁二酸單甲酯)的制備(丁二酸酐甲醇=1 2.5)200L的反應釜中加入20Kg(634. 2mol)無水甲醇，啟動攪拌，力Π入 50Kg(499. 65mol) 丁二酸酐，再加20Kg(634. 2mol)無水甲醇，打開蒸汽升溫至75°C反應2 小時，待溶液澄清關閉蒸汽，先常壓后減壓蒸出甲醇。于剩余物中加入10 12Kg乙酸乙酯， 攪拌均勻，冷卻(0 5°C)，析晶過夜。次日抽濾，依次用Ikg乙酸乙酯，Ikg石油醚分別洗 滌，抽干，得白色晶體40Kg。純度(GC檢測)> 96%，收率60.6%。1.2化合物A2(l-乙基6-甲基3-氧代己二酯)的制備(化合物Al 丙二酸單乙 酯鉀鹽=1 1. 1)200L的反應釜中加入四氫呋喃42Kg(干燥)，攪拌情況下加入15. 0Kg(113. 5mol) 的依照實施例1制備的丁二酸單甲酯(Al), 22. OKg (135. 7mol)的N，N- 二羰基咪唑用40Kg 四氫呋喃打漿后緩緩加入，加入IOKg的四氫呋喃。攪拌1小時，加無水氯化鎂10. 8Kg，緩緩 (會產生大量氣泡)加入丙二酸單甲酯鉀鹽19. 4Kg (124. 25mol)，待氣泡基本消失，30°C條 件下攪拌過夜(氮氣保護)。壓濾，四氫呋喃洗滌，濾干，蒸干溶劑。加入6N鹽酸調ph值至 6 7，乙酸乙酯提取，依次用2X25Kg的飽和碳酸氫鈉水溶液及25Kg的飽和食鹽水充分洗 滌。分出乙酸乙酯層，加入5Kg無水硫酸鎂干燥(1小時)，過濾，蒸干溶劑，得粗品。精餾， 得IOKg深黃色油狀液體(A2)，純度(GC檢測)> 95%，收率43. 6%。1.3化合物A3((E)-1_乙基6-甲基2_(羥亞氨基)-3_氧代己二酯)的制備(化 合物A2 亞硝酸鈉=1 1.2)向200L的反應釜中投入依照實施例2制備的化合物A2 20. OOKg(98. 9mol), 加60. OOKg冰乙酸，冷卻至0 5 °C。滴加入亞硝酸鈉的水溶液(8. 19Kg亞硝酸鈉 (118. 7mol)+13. 36Kg的水)，控制溫度5 IO0C0加20Kg水，24°C攪拌2 3小時，待反應 完畢，分別用50Kg，30Kg的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，至pH 值6 7，分出乙酸乙酯層，用食鹽水洗滌。取上層，用無水硫酸鎂干燥(1小時)，過濾，濾 液蒸干，得深黃色油狀液體20. OOKg(A3)。收率87. 4%。1.4化合物A4(l_乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)的制備(化合物 A3 Zn = 1 4)向200L的反應釜中投入11. 53Kg(49. 9mol)依照實施例3制備的A3和100. OOKg 冰乙酸，室溫攪拌10分鐘，降溫至5 10°C，加入20. 42Kg乙酸酐，控制反應溫度15°C以下， 加完，降溫至5 10°C，加鋅粉13kg (反應液溫度必須控制在20°C以下)，于15°C條件下激 烈攪拌80小時。過濾，冰乙酸洗滌抽濾，取濾液，將其于80°C溫度下減壓濃縮至無液體蒸 出，冷卻至40°C以下。剩余油狀液體，加入40Kg的乙酸乙酯攪拌均勻，加5Kg無水硫酸鈉， 0 5°C靜置10小時，過濾，減壓濃縮蒸干。得8Kg黃色油狀液體。純度>96%，摩爾收 率61. 9%o1. 5 5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備向200L的反應釜中投入11. 57Kg由實施例4制備的A4和89. 35Kg去離子水，攪拌情況下加入52. 75Kg的鹽酸，升溫至100 1050C，回流8小時，加入1. 16Kg活性炭，反應 的pH為2. 5，于80°C溫度下攪拌45分鐘，降溫至40°C以下，抽濾，用去離子水洗滌抽干，得 淡黃色至無色透明水溶液。將濾液減壓濃縮，加3X10Kg的丙酮泡洗，抽干，得棕色至白色 固體5Kg(為粗品)。精制方法將粗品用去離子水洗滌，抽濾，減壓濃縮，如此反復操作兩次，所得濾餅 再用IKg丙酮泡洗抽干，最后于30°c真空環境下干燥6小時，得白色粉末晶體3Kg，母液可 回收500g產品。經HPLC鑒定，產品純度> 99%，收率46.8%。實施例22. 1化合物Al (丁二酸單甲酯)的制備(丁二酸酐甲醇=1 3)200L的反應釜中加入24Kg(749. 5mol)無水甲醇，啟動攪拌，加入 50Kg (499. 65mol) 丁二酸酐，再加24Kg (749. 5mol)無水甲醇，打開蒸汽升溫至77°C反應2. 5 小時，待溶液澄清關閉蒸汽，先常壓后減壓蒸出甲醇。于剩余物中加入10 12Kg乙酸乙酯， 攪拌均勻，冷卻(0 5°C)，析晶過夜。次日抽濾，依次用Ikg乙酸乙酯，Ikg石油醚分別洗 滌，抽干，得白色晶體40Kg。純度(GC檢測)> 96%，收率60.6%。2. 2化合物A2 (1-乙基6_甲基3_氧代己二酯)的制備(化合物Al 丙二酸單乙 酯鉀鹽=1 1)200L的反應釜中加入四氫呋喃42Kg(干燥)，攪拌情況下加入15. 0Kg(113. 5mol) 的依照實施例1制備的丁二酸單甲酯(Al), 22. OKg (135. 7mol)的N，N- 二羰基咪唑用40Kg 四氫呋喃打漿后緩緩加入，加入IOKg的四氫呋喃。攪拌1小時，加無水氯化鎂10. 8Kg，緩緩 (會產生大量氣泡)加入丙二酸單甲酯鉀鹽17. 7Kg(113. 5mol)，待氣泡基本消失，30°C條件 下攪拌過夜(氮氣保護)。壓濾，四氫呋喃洗滌，濾干，蒸干溶劑。加入6N鹽酸調ph值至 6 7，乙酸乙酯提取，依次用2X25Kg的飽和碳酸氫鈉水溶液及25Kg的飽和食鹽水充分洗 滌。分出乙酸乙酯層，加入5Kg無水硫酸鎂干燥(1小時)，過濾，蒸干溶劑，得粗品。精餾， 得IOKg深黃色油狀液體(A2)，純度(GC檢測)> 95%，收率43. 6%。2.3化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2_(羥亞氨基)-3_氧代己二酯)的制備(化 合物A2 亞硝酸鈉=1 1.3)向200L的反應釜中投入依照實施例2制備的化合物A2 20. OOKg(98. 9mol), 加60. OOKg冰乙酸，冷卻至0 5 °C。滴加入亞硝酸鈉的水溶液(8. 87Kg亞硝酸鈉 (118. 7mol)+13. 36Kg的水)，控制溫度5 IO0C0加20Kg水，26°C攪拌2 3小時，待反應 完畢，分別用50Kg，30Kg的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，至pH 值6 7，分出乙酸乙酯層，用食鹽水洗滌。取上層，用無水硫酸鎂干燥(1小時)，過濾，濾 液蒸干，得深黃色油狀液體20. OOKg(A3)。收率87. 4%。2. 4化合物A4(l-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)的制備(化合物 A3 Zn = 1 4. 5)向200L的反應釜中投入11. 53Kg(49. 9mol)依照實施例3制備的A3和100. OOKg 冰乙酸，室溫攪拌10分鐘，降溫至5 10°C，加入20. 42Kg乙酸酐，控制反應溫度20°C以下， 加完，降溫至5 10°C，加鋅粉14. 6kg (反應液溫度必須控制在20°C以下)，于15 20°C 條件下激烈攪拌80小時。過濾，冰乙酸洗滌抽濾，取濾液，將其于80°C溫度下減壓濃縮至無 液體蒸出，冷卻至40°C以下。剩余油狀液體，加入40Kg的乙酸乙酯攪拌均勻，加5Kg無水硫酸鈉，0 5°C靜置10小時，過濾，減壓濃縮蒸干。得8Kg黃色油狀液體。純度>96%，摩 爾收率61. 9%02.5 5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備向200L的反應釜中投入11. 57Kg由實施例4制備的A4和89. 35Kg去離子水，攪 拌情況下加入52. 75Kg的鹽酸，升溫至100 1050C，回流8小時，加入1. 16Kg活性炭，反應 的pH為3. 5，于90°C溫度下攪拌45分鐘，降溫至40°C以下，抽濾，用去離子水洗滌抽干，得 淡黃色至無色透明水溶液。將濾液減壓濃縮，加3X10Kg的丙酮泡洗，抽干，得棕色至白色 固體5Kg(為粗品)。精制方法將粗品用去離子水洗滌，抽濾，減壓濃縮，如此反復操作兩次，所得濾餅 再用IKg丙酮泡洗抽干，最后于30°c真空環境下干燥6小時，得白色粉末晶體3Kg，母液可 回收500g產品。經HPLC鑒定，產品純度> 99%，收率46.8%。
權利要求
一種制備5 氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，包括如下步驟1)以丁二酸酐為原料，與甲醇進行單酯酯化，得到化合物A1，反應通式如下2)惰性氣氛中，化合物A1在N，N 二羰基咪唑的作用下與丙二酸單乙酯鉀鹽發生縮合反應，得到化合物A2，反應通式如下3)化合物A2在冰乙酸作用下與亞硝酸鈉發生羥胺化反應，得到化合物A3，反應通式如下4)化合物A3經Zn粉還原，生成化合物A4，反應通式如下5)化合物A4在鹽酸溶液中水解成鹽，然后精制得到5 氨基酮戊酸鹽酸鹽，反應通式如下F2009100515990C0000011.tif,F2009100515990C0000012.tif,F2009100515990C0000013.tif,F2009100515990C0000021.tif,F2009100515990C0000022.tif
2.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟1) 中，丁二酸酐與甲醇的摩爾比為丁二酸酐甲醇=1 2. 5 3。
3.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟1)的 反應時間為2 2. 5小時，反應溫度為75°C 77°C。
4.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟2) 中，化合物Al與丙二酸單乙酯鉀鹽的摩爾比為化合物Al 丙二酸單乙酯鉀鹽=1 1 1. 1。
5.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟2)的 反應時間為12 13小時，反應溫度為30°C。
6.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟3) 中，化合物A2與亞硝酸鈉的摩爾比為化合物A2 亞硝酸鈉=1 1. 2 1. 3。
7.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟3)的 反應時間為2 3小時，反應溫度為24°C 26°C。
8.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟4) 中，化合物A3與Zn粉的摩爾比為化合物A3 Zn = 1 4 4. 5。
9.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟4)的 反應時間為80 85小時，反應溫度為15°C 20°C。
10.如權利要求1中所述制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述步驟5) 的反應時間為45分鐘 1小時，反應溫度為80 90°C，反應溶液的pH為2. 5 3. 5。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。本發明所述的制備方法包括以丁二酸酐為原料，與甲醇進行單酯酯化，得到化合物A1；然后將化合物A1在N，N-二羰基咪唑的作用下與丙二酸單乙酯鉀鹽發生縮合反應得到化合物A2；化合物A2在冰乙酸作用下與亞硝酸鈉發生羥胺化反應，得到化合物A3；化合物A3經Zn粉還原，得到化合物A4；化合物A4在鹽酸溶液中水解，得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。本發明的制備方法具有原料簡單易得，反應成本低，收率高，以及工業生產安全等特點。
文檔編號C07C229/22GK101891639SQ200910051599
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月20日 優先權日2009年5月20日
發明者韓小兵 申請人:上海先導化學有限公司