專利名稱：5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化合物的合成領域，尤其涉及ー種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法。
背景技術：
光化學療法(TOT)作為 ー種用于治療各種皮膚、其它上皮組織及粘膜異常或失調的技術手段在醫藥臨床方面有著重要的地位，尤其在治療癌癥和癌前期損害以及某些非惡性損害效果顯著。5-氨基酮戊酸(5-ALA)鹽酸鹽作為新一代光致敏劑，在光動力學治療臨床上廣泛用于光化性角化病的治療。目前，關于5-氨基酮戊酸鹽酸鹽合成方法的路線主要有I.以呋喃甲胺為原料，經與鄰苯ニ甲酰亞胺化、光氧化、還原、水解得到目標產物(參見 EP 0607952)。
權利要求
1.一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，包括步驟如下 (1)以1，3_二氯丙酮為起始原料，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀進行蓋布瑞爾反應制得中間體(I) 2-(3-氯-2-氧代丙基)異吲哚啉-I，3-二酮； (2)在堿性條件下，將中間體(I)與丙二酸亞異丙酯或丙二酸二乙酯進行取代反應分別制得中間體(II) 2-(3-(2, 2-二甲基-4,6-二氧-I, 3-二惡燒-5-基)-2-氧代丙基)異吲哚啉-1，3- 二酮或中間體(III) 2-(3-(1,3- 二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯； (3)將上述中間體(II)用鹽酸一步水解脫羧得到含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應液； 或者，將上述中間體(III)先用氫氧化鈉皂化、稀鹽酸酸化、過濾后再加入鹽酸水解脫羧得到含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應液； (4)將步驟(3)制得的含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應液經過濾、脫色、濃縮、重結晶后處理，得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽產品。
2.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)中蓋布瑞爾反應所用的溶劑為水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或幾種；優選的溶劑為水。
3.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)中，1，3-二氯丙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為(2 4) I ;優選1，3_ 二氯丙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為3 I。
4.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)中，蓋布瑞爾反應溫度為10 30°C，反應時間I 2小時。
5.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中，當中間體(I)與丙二酸二乙酯進行取代反應時，選用的溶劑為甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺，選用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉；步驟(2)中當中間體(I)與丙二酸亞異丙酯進行取代反應時，選用的溶劑為氯仿、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，選用的堿為三乙胺、碳酸鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
6.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中，中間體(I)與丙二酸二乙酯的摩爾比為I : I ;中間體(I)與丙二酸亞異丙酯的摩爾比為I 1，堿的加量與所加丙二酸二乙酯或丙二酸亞異丙酯物質的量相等。
7.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中，取代反應溫度為40 80°C，反應時間3 5小時。
8.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(3)中，所述水解脫羧用的鹽酸是6N的鹽酸溶液；鹽酸與中間體(II)的物質的量比(7 9) I ；所述皂化用的氫氧化鈉是20 〖％氫氧化鈉溶液；氫氧化鈉與中間體(III)的物質的量比(2 3) I。
9.如權利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(3)中水解脫羧的反應溫度100°c，時間8 12小時。
全文摘要
本發明涉及一種5-氨基酮戊酸(5-ALA)鹽酸鹽的合成方法，本方法用1，3-二氯丙酮作起始原料，與鄰苯二甲酰亞胺鉀在水相或有機相中經蓋布瑞爾反應制得高純度中間體(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮，然后在堿性條件下，中間體(I)與丙二酸亞異丙酯或丙二酸二乙酯反應制得中間體(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮或中間體(III)2-(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯，最后經水解脫羧、后處理得到高純度的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。
文檔編號C07C229/22GK102627573SQ20121009030
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月30日 優先權日2012年3月30日
發明者姜林海, 孫傳偉, 林吉茂, 遲鵬利 申請人:山東大學