專利名稱：一種合成藥用磺胺嘧啶銀的方法
技術領域：
本發明涉及一種藥用石黃胺嘧啶銀的合成方法。
背景技術：
磺胺嘧咬4艮是白色或類白色結晶性4分末，遇光或遇熱易變質。 本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中均不溶。石黃胺嘧咬4艮收載于《中 國藥典》2005年版第二部，其類別為石黃胺類4元菌藥。目前，市場上 的磺胺嘧啶銀的藥物產品的純度約在98%左右。對于該純度，還有 上升的空間。此外，磺胺嘧啶銀的生產方法為磺胺嘧啶粉與氫氧化 鈉以1: 1的比例反應生成磺胺嘧"定鈉，之后磺胺嘧t定鈉再與》肖酸 銀按1: 1的比例反應生成磺胺嘧"定銀。在實際生產中，為了提高 較為昂貴的硝酸銀的利用率，通常將磺胺嘧啶過量10%mol。在反 應結束后，該過量的部分無法回收，只能留在廢液中而被丟棄掉。
發明內容
為了解決以上問題，本發明提供了一種合成藥用磺胺嘧咬銀的 方法。
本發明的目的在于才是供一種合成藥用磺胺嘧咬4艮的方法，包 括在作為催化劑的三氟甲磺酸(鹽)存在下，使硝酸4艮溶液與石黃 胺嘧啶鈉溶液以等摩爾比在45-55。C的溫度進行反應。在一種具體方式中，硝酸銀與^黃胺嘧啶鈉的反應溫度為
45-55°C 。術語"三氟曱磺酸(鹽)，，是指三氟曱磺酸或三氟甲磺酸鹽。
在本發明中，可以^吏用的催化劑可以選自三氟曱磺酸、三氟曱 磺酸鉀、三氟甲磺酸鈉。在本發明的一種具體實施方式
中，所用的 催化劑為三氟甲磺酸鈉。
在本發明的 一種具體實施方式
中，催化劑的用量為基于磺胺嘧 啶粉的0.1%-l%mol,優選0.3。/omol-0.8o/omo1，更優選0.5%-0.6% mol。
在本發明的一種具體實施方式
中，反應溫度優選為48-52°C。
在本發明的一種具體實施方式
中，在合成反應30分鐘之后， 濾干步驟之前，采用一個或多個中才企的步驟，所述中才企的步驟為 l爭置該合成液直至沉淀物下沉，纟寺上層溶液清涼之后，耳又上層溶液 檢驗其中是否有未沉淀的銀離子。
在本發明的一種具體實施方式
中，纟容液中的銀離子采用氯化物 溶液進^f于^r測。
優選地，溶液中的4艮離子采用10%HC1 、溶液進行才企測。
優選地，離心干燥步驟為離心物料至干，在80-90。C下干燥8 小時。
采用本發明的合成方法，可以使反應物以基本相等的摩爾比進 行反應，并且反應基本完全，從而避免了因磺胺嘧啶過量導致的浪 費和環境污染。
具體實施例方式
在本發明中，術語"三氟曱磺酸(鹽)"是指三氟曱磺酸或三氟 曱磺酸鹽。其中，在使用鹽的情況下，優選為石成金屬鹽，例如鉀鹽、 鈉鹽、鋰鹽、銣鹽。從成本角度考慮，伊C選為鉀鹽和鈉鹽。
在本發明中，先將石黃胺嘧啶轉化為鈉鹽或鉀鹽，然后再在催化 劑的存在下與硝酸銀反應，當磺胺嘧啶^皮轉化成鈉鹽時，優選使用 鈉鹽催化劑，而當磺胺嘧咬一皮轉化成鉀鹽時，優選使用鉀鹽催化劑。 但是，對于上述任一種情況，皆可以使用三氟曱磺酸，因為其可以 在反應條件下轉化為相應的鹽。
本發明中所使用的石黃胺嘧咬粉由山東健康藥業有限公司揭_供。
本發明中所使用的硝酸銀由北京化工技術有限公司提供。
本發明所使用的氫氧化鈉由北京化工技術有限公司提供。
純化水利用由蘇州市創新氣氛水處理有限公司制造的CS-工 業沖洗高純水設備所生產。
本發明中使用三氟甲石黃酸鈉作為催化劑是基于以下原理磺化 反應的可逆性在有機合成4頁域中是十分有用的，i兌明三氟曱磺酸鈉 與磺胺嘧咬粉之間容易結合且該結合鍵也容易打開；在本發明的反 應過程中，三氟甲基磺酸根負離子進攻》黃胺嘧啶分子中部的氮，發 生親核取代，由于該三氟甲磺酸負離子容易離去，所以利于與氫氧 化鈉的反應的進行，由此利于該合成過程的進行。
下面將參照附圖
及以下實施例來描述本發明，但該實施例^又為 i兌明目的，并不應理解為限制本發明。實施例1
步驟l:硝酸銀溶液的制備
在溶解罐中，將16.4 kg ( 96摩爾)；肖酸4艮溶解于135 kg純化 水中，打開蒸汽閥，將硝酸4艮溶液加熱至80°C,力口熱時間為30min， 蒸汽壓力控制在0.2Mpa內，代硝酸銀溶液完全溶解之后關閉蒸氣 閥，過濾，然后將過濾后的硝酸銀濾液打入合成罐的高位槽I中備 用。
步驟2:磺胺嘧啶鈉溶液的制備
將3.85 kg ( 96摩爾)氬氧化鈉在溶解罐中加入200 kg純化水， 使其充分溶解成氫氧化鈉溶液；將24.0 kg ( 96摩爾)磺胺嘧啶粉 加入至上述氫氧化鈉溶液中，同時添加三氟曱石黃酸鈉，其用量基于 磺胺嘧咬粉的用量為0.1 % mol,充分攪勻，力o熱至80。C，加熱時 間為30min，直至磺胺嘧咬粉溶解位置，此時生成的-黃胺嘧，定鈉溶 液的pH <直為6.8-7.5;趁熱過濾生成的石黃胺。密，定鈉溶液，^J奪濾液打 入合成罐的高位槽II中備用。
步驟3:合成
將石肖酸4艮溶液與磺胺嘧^定溶液鈉溶液分別通過高^f立槽I和II的 輸送管同時放入至合成罐中，邊放濾液邊攪:拌，直至兩種濾液全部 混合均勻并成分沉淀為止(合成時間為30min)，反應溫度為45°C。 此時，用5.5-9.0的精密試紙測定，pH^f直為7.0至7.5, l爭置至沉淀 物下沉，上層溶液清亮之后，取上層溶液中4全是否還有未沉淀的銀 離子，中檢合格之后，利用濾干器進行濾干，濾液排入地漏。
7溶液中4艮離子的測定耳又上層溶液10ml用濾紙濾清后，置于 比色管中，力。lmllO。/。HCl，溶液無乳濁王見象則-說明已不存在4艮離 子。
步-驟4:洗滌離心
將濾干后的磺胺嘧咬4艮加入純化水，反復進行清洗三次。之后， 將磺胺嘧咬4艮》文入離心才幾中脫水，甩干后用純水'淋洗三次再甩干 (每次離心時間為20分鐘)。
步驟5:干燥
將離心后的磺胺嘧咬4艮放入熱循環烘箱中干燥，干燥溫度為 80-90°C,時間8小時。
實施例2
按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是在生產磺胺 嘧啶鈉的步驟中使用的三氟甲磺酸鈉的用量是磺胺嘧咬粉的用量 0.3%mol,且在合成步驟中的反應溫度為55°C。
實施例3
按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是在生產磺胺 嘧啶鈉的步驟中使用的三氟曱磺酸鈉的用量是磺胺嘧咬粉的用量 0.5%mol,且在合成步驟中的反應溫度為49°C。
實施例4按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是在生產磺胺 嘧，定鈉的步驟中使用的三氟甲磺酸鈉的用量是石黃胺嘧咬粉的用量
0.8%mol,且在合成步驟中的反應溫度為52°C。 實施例5
按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是在生產磺胺 嘧啶鈉的步驟中使用的三氟甲磺酸鈉的用量是石黃胺嘧咬粉的用量 0.6% mol，且在合成步驟中的反應溫度為49°C。
實施例6
按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是在生產磺胺 嘧啶鈉的步驟中使用的三氟曱磺酸鈉的用量是磺胺嘧咬粉的用量 l%mol，且在合成步驟中的反應溫度為45°C。
比較例1
按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是在生產磺胺 嘧啶鈉的步驟中未使用催化劑，且在合成步驟中的反應溫度為常溫 25。C。
比較例2
按照與實施例1相同的方式制備磺胺嘧啶銀，只是硝酸銀的用 量為15kg,氫氧化鈉的使用量為3.75 kg，且在生產磺胺嘧啶鈉的 步驟中未使用催化劑，在合成步驟中的反應溫度為常溫25°C。
結果膽
對所得的產品進行pH值測試并檢測其純度以及產率，結果列 于表1中。其中使用的pH計為酸度計(型號PHS-4cT,購自上海精密儀器 儀表有限公司)；
純度測定根據中國藥典2005版三部(附錄IVA)進行測定；
其中，產物的產率是相對于磺胺嘧啶粉的用量計算的。
表l
產物產量 (kg)產物產率 (%)產物純度 (%)產物溶-液 pH值
實施例139.2397.398.57.10
實施例239.3997.798.57.23
實施例339.8598.898.87.18
實施例439.5898.298.497.32
實施例539.8498.898.87.19
實施例639.2797.498.57,43
比較例138.6395.896.97.47
比較例235.1687.295.97.50
結論在合適的溫度下，可制備出純度更高的產品，在優選溫 度48至52。C下可以使產品的純度達到98.5至98.8%，產率可達到 97.3%以上，即，產率提高了將近10%，不^f又非常有利于醫藥用途， 而且節約了成本，更具經濟安文益。
以上所述 <又為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發 明，對于本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。 凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進 等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種合成藥用磺胺嘧啶銀的方法，其特征在于，在作為催化劑的三氟甲磺酸(鹽)存在下，使硝酸銀溶液與磺胺嘧啶鈉溶液以等摩爾比在45-55℃的溫度進行反應。
2. 根據權利要求1所述的方法, 三氟曱石黃酸鈉或三氟曱石黃酸。
3. 根據權利要求1所述的方法， 嘧啶粉的0.1% -1% mol。
4. 根據權利要求3所述的方法, 口密口定并分的0.3% -0.8% mol。
5. 根據權利要求4所述的方法， 口密"定4分的0.5% -0.6% mol。其中，所述三氟甲^黃酸(鹽)為 其中，所述催化劑的用量為^黃胺 其中，所述催化劑的用量為磺胺 其中，所述催化劑的用量為磺胺
6. 根據權利要求1所述的合成藥用磺胺嘧啶銀的方法，其中，反 應溫度伊C選為48-52°C。
7. 根據權利要求1所述的方法，其中，在合成反應30分鐘之后， 濾干步驟之前，采用一個或多個中檢的步驟，所述中檢的步驟 為靜置該合成液直至沉淀物下沉，待上層溶液清涼之后，耳又 上層溶液4企-險其中是否有未沉淀的4艮離子。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中，溶液中的銀離子采用氯化 物;容'液進4于4企測。
9. 根據權利要求8所述的方法，其中，溶液中的銀離子采用10% HC1 ;容液進^f亍^r測。
10. 根據權利要求1所述的方法，其中，離心干燥步驟為離心物料 至干，在80-90。C下干燥8小時。
全文摘要
本發明提供了一種合成藥用磺胺嘧啶銀的方法，即通過硝酸銀溶液與磺胺嘧啶鈉溶液在反應罐中以邊進料溶液邊攪拌的形式反應，然后靜置、濾干、再離心干燥而得到磺胺嘧啶銀產品，其中，硝酸銀與磺胺嘧啶鈉的合成反應溫度為45-55℃，并且在利用磺胺嘧啶粉與氫氧化鈉制備磺胺嘧啶鈉的過程中使用三氟甲磺酸(鹽)催化劑。
文檔編號C07D239/69GK101613323SQ20091016210
公開日2009年12月30日 申請日期2009年8月4日 優先權日2009年8月4日
發明者帥放文, 王向峰, 章家偉 申請人:湖南爾康制藥有限公司