專利名稱：雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及其在醫藥上的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為癌癥治療劑特別是作為mTOR激酶抑制劑的用途。
背景技術：
在過去的半個世紀中，針對腫瘤治療的研究取得了多方面的進展。隨著對腫瘤基因學和生物學研究的不斷深入，多個細胞內腫瘤相關的關鍵信號通路被發現。腫瘤細胞依賴這些通路實現胞外信號的胞內轉導，調節自身持續增殖、浸潤轉移和抗凋亡等活動，一方面維持其惡性表型特征，另一方面通過調節特定基因及其蛋白產物對治療產生耐受。在這其中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)通路作為最主要的信號通路之一成為了腫瘤藥物開發的優選靶標。
PI3K-AKT_mT0R通路作為細胞內關鍵的信號通路，通過多種受體信號激活后參與細胞周期性生長、蛋白質合成、能量代謝以及存活凋亡等多個過程的精細調節。
磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI3K),屬于脂激酶家族， 依照其結構特征和底物選擇性可以將其劃分為3類。其中對I類PI3K研究最為深入。該類PI3K為異二聚體蛋白，分別由pllO和p85蛋白亞基構成，每個亞基又存在有不同的亞型，如ρΙΙΟα，ρ110β，ρ85α，ρ85β等。其中ρ85調節亞基通過與受體酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，進而PllO催化亞基將磷脂酰肌醇二磷酸(ΡΙ2Ρ)轉化為磷脂酰肌醇三磷酸(ΡΙ3Ρ)，后者則可以進一步激活多個下游信號分子，完成胞外信號的繼續傳導。
AKT,又被稱為蛋白激酶B (protein Kinase B),屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是 PI3K主要的下游效應分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以誘使胞內的AKT和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶I (PDKl)定位于細胞膜內側并與之結合。活化的TOKl通過和mTOR復合物2共同作用，使AKT磷酸化并達到活性最大化。AKT作為整個PI3K-AKT-mT0R信號的中樞性環節，依靠其激酶活性調節多個下游信號，完成對諸如蛋白質合成，細胞增殖等過程的調節，使其成為重要的潛在靶點之一。
PI3K-AKT_mT0R信號的另一關鍵組成是哺乳動物雷帕霉素靶點蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR),它屬于四級(Class IV)PI3K 激酶，與 I 類 PI3K 的 pllO 亞基有著相似的分子結構。mTOR通過與不同蛋白分子結合以兩種不同的復合物形式存在， mTORCl和mT0RC2。mTORCl位于AKT下游；而mT0RC2則在其他機制作用下激活并參與AKT 活性的調節。AKT通過磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白對mTORCl 的抑制作用，使得mTORCl通過GTPase得以活化。激活的mTOR進一步通過核糖體蛋白激酶 P70S6K和轉錄調節蛋白4EBP1等實現對特定基因的轉錄和翻譯，從而最終完成傳導過程， 實現細胞對胞外信號的響應。
PI3K-AKT-mT0R作為細胞功能的關鍵調節通路，其異常信號與原癌基因的活化有著密切的聯系，對腫瘤的發生、發展過程均有著關鍵性的影響。作為腫瘤細胞中最常見的異常信號通路，由基因突變造成PI3K調節蛋白PTEN異常、AKT過量表達或過度活化等均能導致持續活化的PI3K信號。這些突變在多種實體腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、消化道腫瘤等都普遍存在，并且與治療耐受和不良預后緊密相關(Wood, 2007, Science 318,1108-1113 ；Thomas, 2007, Nature Genet.，39，347-351)。因此可以預期，通過開發小分子化合物實現對PI3K、AKT和mTOR的單獨或多重抑制作為腫瘤治療藥物具有良好的開發前旦-5^ O
目前，已經有多個單獨抑制PI3K，AKT, mTOR活性或PI3K/mT0R雙重抑制的化合物處于開發和臨床試驗階段。目前公開了一系列的mTOR激酶抑制劑的專利申請，其中包括 US20090099174 和 W02008023161。
盡管目前已公開了一系列的治療癌癥的mTOR激酶抑制劑，但開發新的藥物化合物，以達到更好的腫瘤治療效果的目的，從而更好的滿足市場需求，仍然是十分有必要的。 本發明將提供一種新型結構的mTOR激酶抑制劑，并發現具有此類結構的化合物同樣具有良好的活性，并表現出優異的效果和作用。發明內容
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在于提供一種通式(I)所示新型雜芳基并嘧啶類衍生物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。
權利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽:
2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其是通式(II)所述的化合物或其可藥用的鹽
3.根據權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其是通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽
4.根據權利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其是通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽
5.根據權利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其是通式(IV) i或通式(IV) ii所示的化合物或其可藥用鹽
6.根據權利要求1 5任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R4和R5與相連接的N原子一起形成9 20元單螺雜環基，其中所述的單螺雜環基內含有一個或多個選自N、O或S (O)m的雜原子，并且所述單螺雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代燒基、輕燒基、輕基、齒素、氧代、稀基、塊基、燒氧基、硝基、氰1基、環燒基、雜環基、芳基、雜芳基、-C (O) R6、-C (O) OR6、-S (O) mR6、-NR7R8、-C (O) NR7R8、-NR7C (O) R8、-NR7S (O) mR8 或-S (O) mNR7R8 的取代基所取代。
7.根據權利要求6所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的單螺雜環基為5元/6 元，6元/5元，6元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元單螺雜環基。
8.根據權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的5元/6元，6元/5元，6 元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元單螺雜環基選自
9.根據權利要求1 5任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R4和R5與相連接的N原子一起形成9 20元雙環或三環稠雜環基，其中所述的稠雜環基內含有一個或多個選自N、0或S (O)m的雜原子，并且所述稠雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代燒基、輕燒基、輕基、齒素、氧代、稀基、塊基、燒氧基、硝基、氰1基、環燒基、雜環基、芳基、雜芳基、-C (O) R6、-C (O) OR6、-S (O) mR6、-NR7R8、-C (O) NR7R8、-NR7C (O) R8、-NR7S (O) mR8 或-S (O) mNR7R8 的取代基所取代。
10.根據權利要求9所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的雙環稠雜環基為5元 /6元，6元/5元或6元/6元稠雜環基。
11.根據權利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的5元/6元，6元/5元或6元/6元稠雜環基選自
12.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述化合物選自
13.一種制備根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括將通式(IA)化合物與NHR4R5在堿性條件下進行反應，得到通式(I)化合物的步驟，
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據權利要求1 12任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
15.根據權利要求1 12任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求14所述的藥物組合物在制備抑制mTOR激酶的藥物中的用途。
16.根據權利要求1 12任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求14所述的藥物組合物在制備治療癌癥或組織增生類疾病的藥物中的用途，其中所述的癌癥選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
全文摘要
本發明涉及雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽，以及它們作為癌癥治療劑特別是作為mTOR激酶抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
文檔編號A61K31/5383GK103030653SQ20111029586
公開日2013年4月10日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者李心, 王斌, 陳陽, 董慶 申請人:上海恒瑞醫藥有限公司, 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司