專利名稱：：非布索坦的新晶型及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及非布索坦的新晶型K及其制備方法，該晶型靜電小，具有良好的溶出度，適合與常規藥用輔料制備具有優良溶出度的固體制劑。
背景技術：
：非布索坦(Febuxostat)化學名為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，為新型的非嘌呤類XOR抑制劑，其對XOR具有高度選擇性，并對氧化型和還原型的XOR均具有顯著的抑制作用，臨床上用于治療尿酸過高癥。非布索坦有多種晶型，中國專利CN1275126記載了由日本帝人公司發明的A、B、C、D、G晶型和無定形及其制備方法，其中A、C、G晶型相對穩定，從工業優越性考慮優選A晶型；中國專利CN101139325A記載了由上海醫藥工業研究院發明的I、II晶型及其制備方法，其中I晶型吸濕性低，相對穩定；CN1970547A記載了由重慶醫藥工業研究院發明的H、I、J晶型及其制備方法，認為三種新晶型均穩定，適合制劑工藝過程；CN101085761A記載了由上海華拓醫藥科技發展股份有限公司發明的非布索坦微晶及其組合物，該專利是基于之前文獻報道的所有晶型制成藥物制劑后溶出度不理想而開發的新晶型，溶出度較其他晶型有明顯提高。本發明人在研究非布索坦的晶型過程中，發現雖然CN101085761A中提到的微晶溶出度理想，但該晶型靜電較大，在制劑過程中需要輔料較多，操作極其繁瑣，且溶媒量較大，環保壓力大，不利于工業化生產。本發明人意外發現非布索坦存在另外一種新晶型，該晶型吸濕性小，穩定性好，無需特殊制劑工藝過程制備的制劑溶出即略優于非布索坦微晶，同時與微晶相比，該晶型結晶粉末靜電小，操作簡單，溶媒使用量少，成本低，在工業化方面具有明顯優越性。
發明內容本發明目的在于提供一種穩定性好，靜電小，具有良好溶出度的非布索坦新晶型，即K晶型。本發明還提供制備K晶型的方法及其藥用組合物。本發明的非布索坦K晶型的特征該晶體的粉末X-射線衍射圖20有以下吸收峰4.82士0.2，6.64±0.2，6.88±0.2，7.22±0.2,11.74±0.2，12.82±0.2，13.28±0.2，16豫0.2，16,50±0.2，17.50±0.2，20.98±0.2，22.02±0.2，23.00±0.2，23.82±0.2，24.70±0.2，25.18±0.2，25.84±0.2，26.68±0.2，見圖1。該晶體紅外光譜圖在1692.5cm"、825.5cm—1處具有可將其與其他晶型區別開來的特征吸收峰，見圖2。本發明的K晶型是將非布索坦與四氫呋喃加熱溶解后，濃縮結晶得到。四氫呋喃的用量為非布索坦的210倍，優選4倍；加熱所需溫度約為20~70°C，優選40°C。本發明還涉及非布索坦K晶型的藥物組合物，該組合物以片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、分散片、速崩片、速溶片、緩釋片、控釋片的形式存在，非布索坦晶型K與適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑(也可加適合的矯味劑)經混合，制粒，壓片(必要時可包衣)后制成片劑；加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑經混合、制粒、灌裝等制成膠囊、顆粒劑、干糖漿；加入甜味劑、矯味劑、水等經適宜工藝而制成口服液。使用非布索坦K晶型制成各種口服制劑因原料的溶出性能好而吸收完全。本發明從技術角度來看，有明顯的優點一、該晶型吸濕性小，穩定性好；二、用該晶型，無需特殊制劑工藝過程制備的制劑溶出即略優于非布索坦微晶，優于其它晶型；三、與微晶相比，該晶型結晶粉末靜電小，操作簡單，制成制劑時，無需添加大量稀釋劑；四、該晶型制備時，溶媒使用量少，成本低，在工業化方面具有明顯優越性。以下通過對比實驗說明本發明的有益效果晶體I、II、A、B、C、D、G、H、I、J、KI:乙酸乙酯作溶劑制得II:氫氧化鈉和乙醇作溶劑制得A-相對的穩定晶型(亞穩態)B:由水合物G通過減壓干燥制得C:通過溶劑介質的多晶型轉換制備得到D:甲醇化物，其在低溫減壓條件下，從甲醇溶劑或甲醇與水形成的混合溶劑中經重結晶得到G:水合物H、I、J:由&CN(乙腈或丙腈或它們的混合物)加熱溶解后減壓過濾得到K:由四氫呋喃濃縮結晶制得以上晶體I、II、A、B、C、D、G、H、I、J均為現有技術。1、非布索坦不同晶型的吸濕性測定及對比性實驗在濕度75%和92.5%條件下放置24小時，各晶型吸濕性<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結論晶型I在高濕條件下比較穩定，晶型II、D略有吸濕性，晶型A吸濕性最強，晶型C在75。/。相對濕度、25。C條件下能長期支持，且在化學上穩定。晶型K吸濕性小。2、非布索坦不同晶型的穩定性對比實驗儲存條件l:40攝氏度/相對密度75%條件下，在密封狀態儲存3和6個月儲存條件2:40攝氏度/相對密度75%條件下，在非密封狀態儲存1和3個月比較結果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>分別取H、I、J、K晶體，每種晶體各分取適量置于編號Hi、h、^、K1;H2、I2、J2、K2;H3、I3、J3、K3的平皿中分置下述條件下(儲存條件l:45001x±500k光照，儲存條件2:6(TC高溫，儲存條件3:相對濕度92.5%高濕)進行的穩定性試驗。測定結果如下表所示。表3強光照射穩定性考察(45001x士5001x)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>X射線粉末衍射均未發生變化，證明其仍保持原來晶型。與試驗開始前相比，在整個試驗期間每種多晶型中的雜質總量沒有改變，證明這幾種晶型是相當穩定的，適合于藥劑的制造和長期的貯存。3、非布索坦不同晶型過篩難易對比試驗結果見下表表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結論晶型K過篩容易，便于制劑的工業化生產。4、非布索坦在不同溶媒中的溶解度對比試驗結果如下表表7:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結論由圖中數據可以看出，溶媒四氫呋喃的使用量最少，則合成K晶型最經濟，成本較低。圖1、本發明實施例1非布索坦晶型K的粉末X-射線衍射圖；圖2、本發明實施例1非布索坦晶型K的紅外光譜圖；具體實施例方式以下通過非布索坦K晶型的制備以及藥物組合物的實施例來詳細描述本發明的不同實施方案，這些實施例僅作為說明而不對本發明產生任何約束。實施例l:將非布索坦粗品5g、四氫呋喃40ml加入三頸瓶中，升溫至40°C，攪拌全溶，過濾，濾液濃縮至有晶體析出，放冷析晶，過濾，于60'C真空干燥，得晶型K實施例2:片劑的制備實施例1制備的新晶型40g微晶纖維素40g淀粉30g交聯聚維酮10g硬脂酸鎂lg制成1000片制備工藝稱取硬脂酸鎂以外組分混合均勻，用水為粘合劑制軟材，16目篩制粒，8(TC干燥約2小時，加硬脂酸鎂整粒混合均勻，壓片即得。實施例3:膠囊劑的制備實施例1制備的新晶型40g低取代羥丙甲纖維素40g乳糖20g羧甲淀粉鈉10g硬脂酸鎂lg制成1000粒制備工藝稱取硬脂酸鎂以外組分混合均勻，用水為粘合劑制軟材，16目篩制粒，80'C干燥約2小時，加硬脂酸鎂整粒混合均勻，填充于4號膠囊，即可。實施例4:非布索坦晶型K包衣片片芯處方-原料名稱用量非布索坦晶型K低取代羥丙基纖維素30.0g羧甲基淀粉鈉lO.Og乳糖35.0g硬脂酸鎂1-Og<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>片芯制備ii";將非布索坦晶型K、硬脂酸鎂分別過120目篩，低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖分別過80目篩，備用；稱取處方配比量的非布索坦晶型K、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和乳糖，按等量遞增法過80目篩混勻，用30%的乙醇溶液作為潤濕劑制軟材，30目篩制粒，50。C6(TC干燥34小時，30目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。包衣工藝配制80%的乙醇溶液，置漿形攪拌器上攪拌使成一旋渦，將處方量的包衣材料歐巴代緩緩加入80%乙醇溶液中，攪拌45min即可；將片芯置包衣鍋中，調整轉速至每分鐘30轉，鼓熱風，使溫度維持在5(TC左右，噴入包衣液，至片重增加約3%后，停止加熱，自由滾動約30分鐘，至片芯冷卻，即可。實施例5:非布索坦晶型K包衣片片芯處方-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>包衣液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>片芯制備工藝將非布索坦晶型K、硬脂酸鎂分別過120目篩，微晶纖維素、磷酸氫鈣、預膠化淀粉分別過IOO目篩，備用；稱取處方配比量的非布索坦晶型K、微晶纖維素、磷酸氫鈣、預膠化淀粉，按等量遞增法過80目篩混勻，用30%的乙醇溶液作為潤濕劑制軟材，26目篩制粒，5(TC6(TC干燥34小時，26目篩整粒；加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。包衣工藝配制80%的乙醇溶液，置漿形攪拌器上攪拌使成一旋渦，將處方量的包衣材料歐巴代緩緩加入80%乙醇溶液中，攪拌45min即可；將片芯置包衣鍋中，調整轉速至每分鐘30轉，鼓熱風，使溫度維持在50'C左右，噴入包衣液，至片重增加約3%后，停止加熱，自由滾動約30分鐘，至片芯冷卻，即可。實施例6:非布索坦晶型K普通片原料名稱用量非布索坦晶型K120.0g微晶纖維素30.0g羧甲基淀粉鈉10.0g乳糖35.0g硬脂酸鎂.l.Og30%乙醇適量制備工藝制成1000片非布索坦晶型K、硬脂酸鎂分別過120目篩，微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖分別過80目篩，備用；稱取處方配比量的非布索坦晶型K、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和乳糖，按等量遞增法過80目篩混勻，用30%的乙醇溶液作為潤濕劑制軟材，30目篩制粒，5(TC60。C干燥34小時，30目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例7:非布索坦晶型K膠囊原料名稱用量非布索坦晶型K40.0g低取代羥丙基纖維素30.0g羧甲基淀粉鈉訓g乳糖35.0g硬脂酸鎂l.Og30%乙醇約85ml制成1000粒制備工藝將非布索坦晶型K、硬脂酸鎂分別過120目篩，低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖分別過80目篩，備用；稱取處方配比量的非布索坦晶型K、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和乳糖，按等量遞增法混勻，以30%乙醇為潤濕劑將上述混合細粉制軟材，過30目篩制粒，5(TC60'C干燥34小時，30目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，灌裝膠囊即可。實施例8:非布索坦晶型K膠囊原料名稱用量非布索坦晶型K肌0g微晶纖維素30.0g磷酸氫鈣30.0g預膠化淀粉16,0g硬脂酸鎂l.Og30%乙醇約62ml制成1000粒制備工藝將非布索坦晶型K、硬脂酸鎂分別過120目篩，微晶纖維素、磷酸氫鈣、預膠化淀粉分別過IOO目篩，備用；稱取處方配比量的非布索坦晶型K、微晶纖維素、磷酸氫鈣、預膠化淀粉，按等量遞增法混勻，用30%的乙醇溶液作為潤濕劑制軟材，30目篩制粒，5(TC6(TC干燥34小時，26目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，灌裝膠囊即可。實施例9:非布索坦晶型K顆粒劑原料名稱用量非布索坦晶型K80.0g微晶纖維素100.0g蔗糖細粉700.0g羧甲基淀粉鈉120.0g乳糖跳Og阿斯巴甜60.0g橘子香精15.0g十二烷基硫酸鈉5.0g3%聚維酮的30%乙醇液適量制成1000包制備工藝-將非布索坦晶型K、微晶纖維素、蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、阿斯巴甜分別過100目篩，橘子香精、十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，備用；稱取處方配比量的非布索坦晶型K、微晶纖維素、蔗糖細粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、阿斯巴甜按等量遞增法混勻，用3%聚維酮的30%乙醇液制軟材，20目篩制粒，50°C60。C干燥34小時，18目篩整粒，然后加入處方量的橘子香精、十二垸基硫酸鈉，混勻，裝袋封口即得。實施例10:非布索坦晶型K口服液原料名稱晶型K用量非布索坦80.0g阿斯巴甜20.0g橘子香精2.0g枸櫞酸鈉50.0g注射用水加至5000ml制成1000瓶制備工藝將阿斯巴甜、橘子香精、枸櫞酸鈉溶于現制新鮮注射用水中，過濾，常溫下加入處方量的非布索坦晶型K，溶解，過濾，灌裝。實施例11:非布索坦晶型K糖漿劑原料名稱用量非布索坦晶型K阿斯巴甜橘子香精枸櫞酸鈉注射用水加至80.0g700.0g20.0g2.0g50.0g1000ml制備工藝將蔗糖加入900ml注射用水中，加熱煮沸，溶解，趁熱過濾，冷卻至室溫，備用；將處方量的非布索坦晶型K、阿斯巴甜、橘子香精、枸櫞酸鈉溶于60ml注射用水，過濾，加入上述糖漿液中，加注射用水至全量，混勻，灌裝即得。實施例12:溶出度的測定分別取實施例2和3制成的片劑和膠囊劑各6片或6粒，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)分別測定，以pH5.5緩沖液900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在315nm的波長處分別測定吸光度，計算溶出量。具體數據見下表l。片劑和膠囊劑平均溶出量(％)(N=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>經過溶出度試驗的比較，非布索坦晶型K明顯好于晶型A，基本等同于非布索坦微晶，而且本發明的晶型K靜電小，制劑過程中易于操作。權利要求1、一種非布索坦的K晶型，其特征在于，該晶體的粉末X-射線衍射圖2θ有以下吸收峰4.82±0.2，6.64±0.2，6.88±0.2，7.22±0.2，11.74±0.2，12.82±0.2，13.28±0.2，16.00±0.2，16.50±0.2，17.50±0.2，20.98±0.2，22.02±0.2，23.00±0.2，23.82±0.2，24.70±0.2，25.18±0.2，25.84±0.2，26.68±0.2。2、如權利要求1所述的晶型，其特征在于，紅外光譜圖在1692.5cm"、825.5cm—1處有特征吸收峰。3、權利要求l所述的晶型的制備方法，其特征在于，通過將非布索坦溶解、濃縮并結晶的方法得到產品，其特征在于，所述溶解使用四氫呋喃作溶劑。4、如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將非布索坦加熱攪拌溶于四氫呋喃中，濃縮至小體積，低溫放置析晶，過濾干燥得到產品。5、含有權利要求1的晶型的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有治療有效量的非布索坦K晶型。6、根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有藥物可接受的載體。7、根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，其中非布索坦的量為O.lmg至400mg。8、根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，其中非布索坦的量為10mg至200mg。9、根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，單位制劑中含非布索坦的量為40mg、80mg或120mg。10、根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物以片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、分散片、速崩片、速溶片、緩釋片或控釋片形式存在。全文摘要本發明公開了非布索坦的新晶型及其制備方法，所述晶型的制備方法采用四氫呋喃作為溶劑，該晶型靜電小，具有良好的溶出度，在制備藥物制劑過程中不需要微粉化或制成固體分散體等其他處理方式，按照常規制劑工藝即可得到溶出度好的制劑。文檔編號C07D277/00GK101671315SQ20091016300公開日2010年3月17日申請日期2009年8月19日優先權日2009年8月19日發明者何廣衛,劉為中,強吳,豐李申請人:何廣衛