專利名稱：3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸衍生物和它們作為上皮鈉通道阻斷劑用于治療氣道疾病 ...的制作方法
3,5- 二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸衍生物和它們作為上皮 鈉通道阻斷劑用于治療氣道疾病的用途本發明涉及有機化合物、它們的制備和作為藥物的用途。在一個方面，本發明提供了式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.權利要求1的化合物，其具有式Ia的結構，Ia或其溶劑合物、水合物或藥學上可接受的鹽，其中R6是-(Ctl-C6亞烷基)-Rltl,其中 亞烷基連接基任選被一個或多個選SC1-C3烷基、鹵素和OH的基團取代，條件是當亞烷 基連接基不存在時，Rltl不是H;R7選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基、-(C1-C3亞烷基)-C3-C10環 烷基和-(C1-C3亞烷基)_芳基，其中環烷基和芳基各自任選被一個或多個選自列表Z的 取代基取代；R8選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基、-(C1-C3亞烷基)-C3-C10環 烷基、芳基、雜芳基、雜環基和式A-B的基團，其中芳基、雜芳基和雜環基各自任選被 一個或多個選自列表Z的取代基取代；或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成4-至10-元的含氮雜環基，其任選被一個或 多個選自列表Z的取代基取代；或R6和R8與它們所連接的原子一起形成4-至10-元的含氮雜環基，其任選被一個或多 個選自列表Z的取代基取代；A 是鍵、-C ( = NH) NH-、- (CH2) d_D_ (CH2) b_ 或-C ( = NH) NH- (CH2) d_D_ (CH2) b- ； B 選自 H、C1-C6 烷基、-(Ctl-C4 亞烷基)-C3-C10 環烷基、C5-Cltl 環烯基、-(Ctl-C4 亞烷基)_芳基、-(Ctl-C4亞烷基)_雜芳基和-(Ctl-C4亞烷基)_雜環基，其中芳基、雜芳 基和雜環基各自任選被一個或多個選自列表Z的取代基取代；D 選自鍵、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-> -C(O)O-、-OC(O)_、-NHC(= N)NH-、-S (O2) -S (O2) NH-> -NHC (O) -NHC (O) -OC(O) NH-、-NHS (O2) _、-NHC (O) NH-和 _ΝΗ_ ； d是1、2或3 ； b 是 O、1、2 或 3 ； y是1、2或3 ； R9是H或C1-C6烷基；或R6和R9與它們所連接的碳原子一起形成C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基或4-至10-元 雜環基，其中每一個環系任選被一個或多個選自列表Z的取代基取代；Rltl選自 H、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基、NR"R12、C(0)NR13R14、芳基、雜芳基、 雜環基和式P- (CH2) m-Q的基團，其中每一個環系任選被一個或多個選自列表Z的取代基 取代；P 選自鍵、-O-、-C(O)-、-C(0)NH_、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(= N)NH-、-S (O2) -S (O2) NH-> -NHC (O) -NHC (O) -OC(O) NH-、-NHS (O2) _、-NHC (O) NH-和 _ΝΗ_ ；Q選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基、芳基、雜芳基和雜環基，其 中芳基、雜芳基和雜環基各自任選被一個或多個選自列表Z的取代基取代； m 是 O、1、2 或 3 ；Rn選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基和-(C1-C3亞烷基)-C3-Cltl 環烷基；R12 選自 H、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環烷基、C5-Cltl 環烯基、-(C1-C3 亞烷基)-C3-Cltl 環烷基、-C (O) C1-C6 烷基、-C (O) C3-Cltl 環烷基、-C(O) (C「C3 亞烷基)-C3-Cltl 環烷基、-C(O) (CH2)x 芳基、-C(O) (CH2)x 雜芳基、-C(O) (CH2)x 雜環基、-C (O) O 烷基、 C(O)O芳基、(CH2)x芳基、(CH2)x雜芳基和-(CH2)x雜環基，其中每一個環系任選被一 個或多個選自列表Z的取代基取代；R13選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基和-(C1-C3亞烷基)-C3-Cltl 環烷基；R14 選自 H、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環烷基、C5-Cltl 環烯基、-(C1-C3 亞烷基)-C3-Cltl 環烷基、-(CH2)z芳基、(CH2)z雜芳基和(CH2)z雜環基，其中每一個環系任選被一個或 多個選自列表Z的取代基取代； χ 是 O、 1、2 或 3 ； ζ 是 O、1、2 或 3 ；Z獨立地選自OH、芳基、雜芳基、雜環基、芐基、任選被一個或多個鹵素原子或 OH基團取代的C1-C6烷基、任選被一個或多個鹵素原子或OH基團取代的C1-C6烷氧 基、-O 芳基、-O 芐基、-O (CH2)aC (O) E、NR15 (SO2) R17、(SO2)NR15R16> (SO2) R17、 NR15C (O) R17、C(0)NR15R17、NR15C (O) NR16R17、NR15C (O) OR17、OC (O) NR15R17、 NR15R17> C (O) OR15、OC (O) R15、C(0)R17、SR15、CN、NO2 和鹵素;a是O、1、2、3或4，其中當a是1、2、3或4時，亞烷基任選被OH或NH2取代； E 是 NR15R17 或 OR17;R15和R16各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基和-(C1-C3 亞烷基)-C3-Cltl環烷基；且R17各自選自H、C1-C6烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基、-(C1-C3亞烷 基)-C3-Cltl環烷基、C5-Cltl環烯基、芳基、雜芳基、雜環基，其中每一個環系任選被 0H、鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代，條件是當R7、R8和R9均為氫時，R6不是 卞基。
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中R9是H。
4.上述任意一項權利要求的化合物，其中 R7是H或C1-C3烷基；且R8是H;或R6和R8與它們所連接的原子一起形成5-或6-元的含氮雜環基，其任選被一個或多 個選自列表Z的取代基取代。
5.上述任意一項權利要求的化合物，其中Rltl 是 H、-NHR12, -C(O)NHR14,苯基或 C5-C6 環烷基；R12 選自 H、C1-C6 烷基、-C (O) C1-C6 烷基、-C(O) (CH2)x 苯基和-(CH2)x 苯基，其 中每一個苯基任選被一個或多個選自列表Z的取代基取代；R14選自H、C1-C6烷基和-(CH2)z芳基，其中每一個苯基任選被一個或多個選自列表 Z的取代基取代；χ是O、1、2或3 ；且 ζ 是 O、1、2 或 3。
6.權利要求1的化合物，其選自·3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，·3，5-二二氨基-6--氯-吡嗪-2- Ef 酸[2-氨基-5- (4-甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺，·3，5- 二二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[5-[4-((S)_2，3-二羥基-丙氧基)-苯基]-2_(2，ζ〖-二甲氧基_-芐基氨基)_-戊基]_酰胺，·3，5-二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((S)-2-氨基-戊基)-酰胺，·3，5-二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((R)-2-氨基-戊基)-酰胺，·3，5-二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((S)-2-氨基-3-環己基-丙基)-酰胺，·3，5-二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((S) -2-氨基-3-甲基-丁基)-酰胺，·3，5-二二氨基-6--氯-吡嗪-2- Ef3酸((S) -2-氨基-4-甲基-戊基)-酰胺，·3，5-二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((S)-I-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，·3，5-二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((R)-I-哌啶-2-基甲基)-酰胺，·3，5- 二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸(ι-氨基-環戊基甲基)-酰胺，·3，5-二氨基-δ--氯.-吡嗪-2-甲1酸{ (S) -2-氨基-6-[3- (4-芐氧基-苯基)-丙酰基氨:基]_己基 -酰胺，·3，5- 二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((S)-2-氨基-己基)-酰胺，·3，5- 二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((R)-2-氨基-丁基)-酰胺，·3，5- 二二氨基-6--氯-吡嗪-2-拜3酸((R)-2-氨基-丙基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((S)-2-氨基-丁基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((S)-2-氨基-丙基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((S)-I-哌啶-2-基甲基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((R)-I-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((R) -2-氨基-3-甲基-丁基)-酰胺，·3，5-二氨基-δ--氯--吡嗪-2-甲'酸{ (S) -2-氨基-6-[3- (4-芐氧基-苯基)-丙酰基氨:基]_己基 -酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-甲3酸((R)-2-胍基-丁基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2- Ef1酸((S)-2-胍基-戊基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2- Ef 酸((R)-2-胍基-戊基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2- Ef 酸((S)-3-環己基-2-胍基-丙基)-酰胺，·3，5- 二氨基-6--氯-吡嗪-2-弓3酸{ (S) -2-[3- (4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-戊基}"酰胺，·3，5-二.氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酉I { (S) -6-[2- (4-芐氧基-苯基)-乙酰基氨基h2-胍基-己基酰胺，·3，5- 二氨基-6-_氯-吡嗪-2- E戸酸((S)-2-{N_[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-胍基h戊基)_-酰胺，·3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-2-{N_[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-胍 基}"戊基)_酰胺，·3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-(N-{3-[4-((S)_2，3-二羥基-丙氧 基)-苯基]-丙基}-胍基)-戊基]-酰胺，·3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-2-{N' -[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-胍 基}"戊基)_酰胺，·3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{(S)-2-[N' -(4-甲氧基-芐基)-胍基]-戊 基}"酰胺，·3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{(R)-2-[N' _(4-甲氧基-芐基)-胍基]-戊 基丨_酰胺；及其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1至6中任意一項的化合物，其用作藥物。
8.藥物組合物，其包含權利要求1至6中任意一項的化合物以及一種或多種藥用賦形劑。
9.權利要求1至6中任意一項的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療能通 過阻斷上皮鈉通道被治療的疾病。
10.權利要求1至6中任意一項的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療炎 性或變應性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
11.權利要求1至6中任意一項的化合物在制備藥劑中用途，所述藥劑用于治療選自 囊性纖維化、原發性睫運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感 染、肺癌、口干燥癥和干燥性角結膜炎的炎性或變應性病癥。
12.權利要求1至6中任意一項的化合物與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或止咳 藥的藥物組合產品。
13.制備式⑴化合物的方法
全文摘要
游離形式或鹽形式或溶劑合物形式的式(I)化合物用于治療對阻斷上皮鈉通道有響應的疾病，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有說明書中所示的含義。本發明還描述了含有所述化合物的藥物組合物和制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D403/12GK102015662SQ200980116113
公開日2011年4月13日 申請日期2009年5月11日 優先權日2008年5月13日
發明者C·豪沙姆, S·P·科林伍德, T·A·亨特 申請人:諾瓦提斯公司