專利名稱：一種頭孢地尼的制備新方法
技術領域：
本發明提供一種頭孢地尼的制備新方法，具體地說，涉及一種通過新型活性酯的中間體來制備頭孢地尼的新方法。屬藥物化學領域。
背景技術：
頭孢地尼(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。結構式如下
是在頭孢克肟的基礎上開發的第三代口服頭孢菌素，其化學結構特點是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側鏈上引入氨基噻唑基、羥亞氨基，3位側鏈上引入乙烯基。將頭孢克肟7位側鏈上的羥甲氧亞氨基取代為羥亞氨基，不僅保持了頭孢克肟對G-菌的抗菌效力，而且還增強了現有口服頭孢類抗生素時G+菌的作用，特別是對葡萄球菌屬的抗菌效力。可抑制90％～100％的臨床分離菌，如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌，甚至對淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽性的變形桿菌也有良好療效。臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發作、細菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。
現有技術中，合成頭孢地尼的方法主要有以下兩類 其一，先生成氨噻肟酸或者其衍生物，再與7-AVCA進行縮合反應，生成頭孢地尼。其合成路線如下
該法中包括酰氯法和活性酯法，酰氯法中酰氯氣味大，設備易腐蝕，反應需在N，O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)或三甲基氯硅烷等保護下低溫(-40℃)下進行，總產率60-70％，純度95-97％。活性酯法反應條件溫和，總產率70-85％，純度98-99.5％。
其二、7-AVCA先進行酰化反應，經亞硝化處理后與硫脲反應生成噻唑環而形成頭孢地尼。其合成路線如下
該法反應條件要求嚴格，原料γ-氯代乙酰乙酰氯極活潑，不易運輸和儲藏，總收率20-50％，低于酰氯法和活性酯法。
比較上述兩種方法，合成頭孢地尼方法以第一類方法居多，具體例子如下 一、應用酰氯法縮合方法 例一西班牙專利ES2,013,828中描述以去甲氨噻肟酸鈉為起始原料，經過羥基乙酯化、酰氯化、縮合、水解四步反應合成頭孢地尼，反應路線圖如下，但是該方法第一步反應不完全，所得產物純度低，副產物多，反應需在低溫下進行，設備要求高。
例二林桂椿等以氨噻肟酸鹽酸鹽為起始原料，經過酰鹵、縮合、水解三步反應合成頭孢地尼，總收率僅為60％，反應路線如下
二、應用活性酯縮合方法 例一U.S.P6,093,814中描述以噻肟酸活性酯為起始原料在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下與7-AVCA縮合，再經甲酸或三氟乙酸存在下脫去三苯甲基保護得到頭孢地尼，，總產率可達85％，但產品中含有三苯甲醇，有一定副作用。且溶媒不易回收，后處理步驟煩瑣。反應路線如下
例二美國專利US 2004/0242557 A1中描述以乙酰化氨噻肟酸為起始原料，先與苯并噻唑二硫化物(DM)反應，生成中間體活性酯2-乙酰氧亞胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(簡稱AT-AE)，再與7-AVCA縮合，最后水解生成頭孢地尼，收率75-80％，但中間體活性酯AE穩定性差，儲藏六個月后含量降低5.2％，含量由97.4％降至92.2％。純度降低2.5％，不易儲藏。反應路線如下
發明內容
本發明基于現有技術中頭孢地尼合成方法存在的缺陷，提供一種頭孢地尼新的制備方法，以克服現有技術中頭孢地尼生產方法存在的缺陷。
總的來說，本發明上述目的是通過如下技術方案來完成以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙酰氧亞胺基乙酸(以下簡稱ATAA)為原料，在脫水縮合劑作用下，與1-羥基苯并三氮唑(以下簡稱HOBT)縮合生成新活性酯中間體1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下簡稱AB-AE)，然后在有機堿存在下，AB-AE與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環-4-羧酸(以下簡稱7-AVCA)縮合，再水解脫乙酰基保護而得頭孢地尼。
具體地說 本發明提供一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于包括如下的步驟(a)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸(以下簡稱ATAA)與1-羥基苯并三氮唑(簡稱HOBT)在溶劑中，在脫水縮合劑存在下，反應生成1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下簡稱AB-AE)
本發明上述所述的方法，其中所述步驟(a)中，所述的溶劑可以為極性非質子溶劑，例如可以選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中一種或兩種以上；所述的脫水縮合劑可以為碳二亞胺類，例如選自二環己基碳二亞胺(DCC)和/或二異丙基碳二亞胺(DIC)。
本發明上述所述的方法，其中所述步驟(a)中，所述的縮合劑用量優選為ATAA摩爾數的1-2倍、更優選1.2-1.5倍。
本發明上述所述的方法，其中所述步驟(a)中，反應溫度為0～40℃，優選10～25℃；反應時間為10～60min，優選20～40min。
優選地，本發明上述所述的制備方法，其還包括如下的步驟(b)AB-AE與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環-4-羧酸(以下簡稱7-AVCA)在溶劑中，在有機堿存在下，反應生成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
本發明上述所述的方法，其中所述步驟(b)中，所述的溶劑可以為鹵代烴類(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)、酯類(如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)、醇類(如甲醇，乙醇，異丙醇等)、酮類(如丙酮，甲基異丙基酮等)、醚類(如四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃等)、腈類(如乙腈等)或者水，這些溶劑可單獨或混合使用；所述的有機堿可以選自三乙胺、三丙胺、三異丙胺和三丁胺中的一種或兩種以上。作為優選，有機堿用量為7-AVCA摩爾數的1-2倍、更優選1.2-1.5。
本發明上述所述的方法，其中所述步驟(b)中，縮合溫度0～40℃，更優選10～25℃；反應時間40～90min，更優選50～70min；AB-AE的用量為7-AVCA摩爾數的1-2倍，更優選1.05-1.5倍。
優選地，本發明上述所述的制備方法，其還包括如下的步驟(c)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸經水解反應生成頭孢地尼
作為優選，上述所述的制備方法，其中所述的步驟(c)中的水解反應是在無機堿存在下進行；優選所述的無機堿選自NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3中一種或兩種以上；優選水解pH一般7.5-10，更優選為8.5。
本發明上述所述的方法，其中所述步驟(c)中，優選其水解溫度0～30℃，更優選5～15℃；水解時間優選5-60min、更優選30～50min。
更具體地，作為本發明最優選實施方案之一，上述所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于將ATAA與HOBT原料加入溶劑后混合，再加入脫水縮合劑，溫度0～40℃，反應10～60min，濾出縮合劑副產物，加水析出AB-AE結晶；將7-AVCA加入含水有機溶劑中，加有機堿使其溶解，0～40℃下，加入AB-AE，反應完全后加水，分層，水相加無機堿0～30℃水解5～60min，再調酸，過濾即得頭孢地尼。
作為本發明另一目的，提供一新化合物，作為頭孢地尼合成的中間體，其分子式為C13H10N6O4S，具有下式結構的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑
1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(簡稱AB-AE)，以及AB-AE與7-AVCA縮合生成頭孢地尼的制備方法迄今為止均未見文獻報道。AB-AE穩定性好，儲藏六個月后，含量僅降低1.8％，純度僅降低0.7％。便于儲藏。且合成頭孢地尼的產率達90％。更適于工業化生產。
與最接近現有技術美國專利US 2004/0242557 A1中描述的中間體活性酯2-乙酰氧亞胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(簡稱AT-AE)相比較，二種活性酯6個月穩定性數據匯總如下。
條件溫度25±2℃，濕度60±10％
具體實施例方式 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此 實施例1 在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計的500ml三頸燒餅中，加入20g(87.3mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸(ATAA)，13g(96.0mmol)無水1-羥基苯并三氮唑(HOBT)，100ml二甲基甲酰胺(DMF)，15--20℃攪拌使其全溶，滴加23.4g(113.5mmol)二環己基碳二亞胺(DCC)，加畢，在15--20℃攪拌反應30min，濾出副產物N，N′-二環己基脲，用20mlDMF洗滌，濾液加180ml水，析出大量淺黃色固體，過濾，濾餅用20mlDMF溶液(體積比DMF∶水＝1∶2)洗滌，室溫真空干燥，得27.8g 1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(AB-AE)，收率92％，純度98.5％。
AB-AE的1HNMR(DMSO-d6) &＝2.088ppm(s，3H，COCH3)，&＝7.431ppm(s，2H，NH2)，&＝7.538ppm(s，1H，噻唑環-H)，&＝7.784-8.468ppm(m，4H，苯環-H) AB-AE的元素分析 實施例2-4按實施例1方法，原輔料投料摩爾比也同實施例1 實施例5 在裝有機械攪拌、溫度計的500ml三頸燒餅中，加入16g(70.7mmol)7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環-4-羧酸(7-AVCA)，240ml丙酮，24ml水，5--10℃加入9.3g(91.9mmol)三乙胺，使其全溶，再加入28.2g(81.3mmol)AB-AE，室溫反應至澄清，約需60min，在1000ml分液漏斗中加入240ml水，160ml二氯甲烷使其分層，取水相轉移至500ml的三頸燒瓶中，5--10℃，滴加飽和碳酸鈉溶液，控制PH至8.0-8.5，45min水解完全，用5mol/L硫酸溶液慢慢調酸至PH＝3.0。過濾，分別用20ml的水洗滌二次。室溫真空干燥。得淺黃色頭孢地尼25.2g，經與標準品對照，結果一致，為頭孢地尼，收率90.1％，用HPLC測得純度99.4％，用對照品測得含量97.0％。
HNMR(DMSO-d6) &＝3.5305-3.5657ppm(d，1H)，&＝3.7995-3.8350ppm(d，1H)， &＝5.1743-5.1838ppm(d，1H)，&＝5.2867-5.3096ppm(d，1H)， &＝5.5514-5.5863(d，1H)， &＝5.7757-5.8015ppm(dd，1H)， &＝6.6680ppm(s，1H)， &＝6.8738-6.9309ppm(dd，1H)， &＝7.1704ppm(s，2H)， &＝9.5167-9.5329ppm(d，1H)， &＝11.3835ppm(s，1H) 實施例6 在裝有機械攪拌、溫度計的500ml三頸燒餅中，加入16g(70.7mmol)7-AVCA，240ml2-甲基四氫呋喃，24ml甲醇，12ml水，5--10℃加入9.3g(91.9mmol)三乙胺，攪拌10分鐘，再加入28.2g(81.3mmol)AB-AE，室溫反應至澄清，約需75min，在1000ml分液漏斗中分二次加入120ml水，使其分層，合并水相轉移至500ml的三頸燒瓶中，5--10℃，滴加飽和碳酸鉀溶液，控制PH至8.0-8.5，45min水解完全，用5mol/L硫酸溶液慢慢調酸至PH＝3.0。過濾，分別用20ml的水洗滌二次。室溫真空干燥。得淺黃色頭孢地尼24.2g。收率86.5％，用HPLC測得純度99.3％。用對照品測得含量97.2％。
實施例7-9按實施例5方法，原輔料的投料摩爾比也同實施例5。
已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和范圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于包括如下的步驟(a)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸(以下簡稱ATAA)與1-羥基苯并三氮唑(簡稱HOBT)在溶劑中，在脫水縮合劑存在下，反應生成1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下簡稱AB-AE)
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述步驟(a)中，所述的溶劑為極性非質子溶劑，例如可以選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中一種或兩種以上；所述的脫水縮合劑為碳二亞胺類，例如選自二環己基碳二亞胺(DCC)和/或二異丙基碳二亞胺(DIC)。
3.根據權利要求1-2所述的方法，其中所述步驟(a)中，所述的縮合劑用量為ATAA摩爾數的1-2倍，優選1.2-1.5。
4.根據權利要求1-3所述的方法，其中所述步驟(a)中，反應溫度為0～40℃，優選10～25℃；反應時間為10～60min，優選20～40min。
5.根據權利要求1-4所述的制備方法，其特征在于還包括如下的步驟(b)AB-AE與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環-4-羧酸(以下簡稱7-AVCA)在溶劑中，在有機堿存在下，反應生成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中，所述的溶劑為鹵代烴類(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)、酯類(如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)、醇類(如甲醇，乙醇，異丙醇等)、酮類(如丙酮，甲基異丙基酮等)、醚類(如四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃等)、腈類(如乙腈等)或者水，這些溶劑可單獨或混合使用；所述的有機堿選自三乙胺、三丙胺、三異丙胺和三丁胺中的一種或兩種以上。
7.根據權利要求1-6所述的制備方法，其特征在于還包括如下的步驟(c)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸經水解反應生成頭孢地尼
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(c)中的水解反應是在無機堿存在下進行；優選所述的無機堿選自NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3中一種或兩種以上。
9.根據權利要求1-8所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于將ATAA與HOBT原料加入溶劑后混合，再加入脫水縮合劑，溫度0～40℃，反應10～60min，濾出縮合劑副產物，加水析出AB-AE結晶；將7-AVCA加入含水有機溶劑中，加有機堿使其溶解，0～40℃下，加入AB-AE，反應完全后加水，分層，水相加無機堿0～30℃水解5～60min，再調酸，過濾即得頭孢地尼，其反應路線如下
10.下式結構的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑
全文摘要
本發明提供一種頭孢地尼的制備新方法，具體地說，涉及一種通過新型活性酯的中間體來制備頭孢地尼的方法。(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸(ATAA)與1-羥基苯并三氮唑(HOBT)脫水縮合生成新型活性酯1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(AB-AE)，然后以AB-AE和7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環-4-羧酸(7-AVCA)為原料，縮合反應，再水解制備頭孢地尼。AB-AE穩定性好，便于儲藏，且合成頭孢地尼的產率達90％以上，工藝更適于工業化生產。
文檔編號C07D417/12GK101798313SQ20101011122
公開日2010年8月11日 申請日期2010年2月22日 優先權日2010年2月22日
發明者方善綜, 湯有堅, 徐輝, 葛學蘇 申請人:浙江永寧藥業股份有限公司