專利名稱：：番茄紅素中間體1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種番茄紅素的新重要中間體3，7，11-三甲基_1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯及其制備方法和應用。
背景技術：
：自然界存在的類胡蘿卜素約有600種，但只有其中六種能用于工業生產，生產廠家是Roche公司和BASF公司，番茄紅素作為其中的一類重要產品，對清除自由基、防衰老、抑制腫瘤、治療心臟病等有重要作用，廣泛應用于藥物、食品添加劑和飼料添加劑中。Roche公司開發出了以Wittig反應為特征的合成路線，其中要用到昂貴有毒的原料三苯基膦，其它早期的各種合成方法也都要使用三苯基膦。BablerJ.H.等在WO0031086中報道了一種以Wittig-Horner反應為特征來合成番茄紅素的新方法，該方法中使用3，7，11-三甲基_2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯為關鍵中間體與十碳雙醛在堿催化下縮合來制備番茄紅素，合成過程如下首先，假紫羅蘭酮⑵與乙炔負離子反應得到叔醇(7)(即3，7，11_三甲基_4，6，10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)OH；(2)(7)然后，將所得的叔醇(7)與氯代亞膦酸二乙酯反應得到丙二烯類十五碳膦酸酯(即3，7，11-三甲基-1，2，4，6，10-五烯十二烷基膦酸二乙酯)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>接著，將丙二烯類十五碳膦酸酯(6)部分還原轉化為十五碳膦酸酯(5)(即3,7,11-三甲基_2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>最后，將十五碳膦酸酯(5)與十碳雙醛(8)(即2，7_二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛)在堿催化下縮合來制備番茄紅素(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述的合成方法采用新化合物2，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(5)作為關鍵中間體，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫羅蘭酮為原料，只用四步反應就得到目標產物番茄紅素，路線簡捷，比以前的方法有很大進步。但該路線還存在一些問題首先，由叔醇(7)與氯代亞膦酸二乙酯反應得到丙二烯類十五碳膦酸酯(6)有一定困難；其次，由丙二烯類十五碳膦酸酯(6)選擇性還原變為十五碳膦酸酯(5)時的還原技術較難把握。
發明內容本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種簡捷的反應路線制備番茄紅素的新中間體1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(即3，7，11_三甲基-1，3,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)，并進而制備番茄紅素。為此，本發明采用如下的技術方案1，3，6，10_四雙鍵十五碳膦酸酯的制備方法，步驟為1)以假紫羅蘭酮(2)與锍鐺鹽反應得到環氧化物(9)，然后催化開環得到3-位雙鍵C-14醛(3A)，其化學命名為2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯醛，結構式如下2)由3-位雙鍵C-14醛(3A)制備2-位雙鍵C-14醛(3B)，其化學命名為2，6，10-三甲基-2，5，9-i^一烷三烯-1-醛，結構式如下3)然后2-位雙鍵C-14醛(3B)與亞甲基二膦酸四乙酯進行縮合反應，得到目標化合物1,3,6,10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)，上述步驟的合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>所述的反應原料假紫羅蘭酮和亞甲基二膦酸四乙酯為大宗工業產品。上述的縮合反應在堿的存在下進行，所述的堿可以為無機堿如氫化鈉、氫化鉀；也可以為有機堿如醇類的堿金屬鹽或烷基鋰，以采用乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰等強堿為好，其它強堿并無特殊限制。堿的摩爾用量為2-位雙鍵C-14醛(3B)摩爾用量的1.0-1.2倍，最好為1.02-1.1倍。亞甲基二膦酸四乙酯的摩爾用量為2-位雙鍵C-14醛(3B)摩爾用量的1.0-1.3倍，最好為1.05-1.15倍。上述的縮合反應中，可先將反應原料亞甲基二膦酸四乙酯與所述的堿反應成為相應的碳負離子，再加入反應原料2-位雙鍵C-14醛(3B)進行縮合反應；也可將亞甲基二膦酸四乙酯與2-位雙鍵C-14醛(3B)—起混合后滴入所述的堿中，這兩種方式都有利于更好地控制反應。上述的縮合反應的溫度為0_30°C，最好為10_20°C；縮合反應后，向反應體系中加入水，以便分層除去副產物膦酸二乙酯的金屬鹽。上述的縮合反應在有機溶劑的存在下進行，所述的有機溶劑為醚類溶劑或偶極非質子溶劑，所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。如上所述，本發明以假紫羅蘭酮為原料僅需四步反應即可生成目標產物1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)，工藝路線簡捷，原料易得，成本低，極具工業價值。上述得到的1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯⑷可直接與十碳雙醛⑶經縮合反應制備番茄紅素(1)，而不必先經過2，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(5)，省去了一步由1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)到2，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(5)的反應，合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)縮合反應前首先用堿對十五碳膦酸酯進行充分的重排解離反應，使其完全變為相應的碳負離子，然后再滴加2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛化合物在非質子溶劑中的溶液進行縮合反應。這種方式有利于使原料1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)充分重排解離變為碳負離子，也有利于更好地控制反應。上述重排解離及縮合反應在堿的存在下進行，所述的堿可以為有機堿如醇類的堿金屬鹽或烷基鋰，以采用乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰等強堿為好，其它強堿并無特殊限制。堿的摩爾用量為1，4，6，10_四雙鍵十五碳膦酸酯⑷摩爾用量的1.0-1.2倍，最好為1.02-1.1倍。十碳雙醛(8)的摩爾用量為1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)摩爾用量的0.4-0.6倍。上述的重排解離及縮合反應溫度為-40-30°C，最好為-20-10°C；反應在有機溶劑的存在下進行，所述的有機溶劑為醚類溶劑或偶極非質子溶劑，所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。本發明在由3-位雙鍵C-14醛(3A)制備2_位雙鍵C_14醛(3B)時，具體過程依次如下a)將2，6，10-三甲基-3，5，9-i^一烷三烯-1-醛(粗品或精品均可)和亞硫酸氫鈉的水溶液反應制成加合物亞硫酸氫鈉鹽，所用的亞硫酸氫鈉過量(其濃度為飽和或其它濃度均可)，保證成鹽反應順利進行；b)成鹽充分后分層，用有機溶劑提取水層以除去殘留的有機雜質，水層中含產物亞硫酸氫鈉鹽，備用；c)將上述的水層和有機溶劑一起攪拌，分批加入碳酸鈉或堿處理，或將上述的水層先用碳酸鈉或堿處理后再加入有機溶劑萃取；所用的碳酸鈉或堿量要多于a)中所用的亞硫酸氫鈉用量，保證亞硫酸氫鈉鹽完全解離；d)分層，所得的有機層水洗、干燥后得到精品2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛，即2-位雙鍵C-14醛(3B)。通常，醛與亞硫酸氫鈉制備加合物再水解是醛類的常用提純方法，在本發明中，經上述處理后，不但醛得到提純，還直接重排到目標產物，其機理如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>即在加成時已經發生了雙鍵移位，其推動力是醛基和亞硫酸氫根加成時，為穩定負離子而引起的雙鍵移位。經此處理，不但得到重排的目標產物2-位雙鍵C-14醛(3B)，而且兼具提純作用，特別優選用粗品3-位雙鍵C-14醛(3A)直接進行反應，產物簡單蒸除溶劑后的純度已很高，足以滿足下一步反應要求；而現有的常用提純方法則不具備提純效果，必須精餾。如上所述，本發明以假紫羅蘭酮為原料僅需五步反應即可生成目標產物番茄紅素，工藝路線簡捷，原料易得，成本低，極具工業價值。下面結合具體實施方式對本發明作進一步說明。具體實施例方式實施例中使用的分析儀器與設備氣質聯用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCEDMXIII400M(TMS內標，Bruker公司)；紅外光譜儀，NIC0LET360FT-IR；氣相色譜，上海天美7890F。實施例13-位雙鍵C-14醛(3A)(2，6，10-三甲基_3，5，9_—^一烷三烯醛)的制備按照現有方法進行反應(見US4000131，例8和13)。在氮氣保護的500毫升三頸瓶中加入20克(0.5mol)氫化鈉(60%含量)，用每次50毫升正己烷洗兩次以除去石蠟油；然后加入160毫升二甲基亞砜，磁力攪拌油浴加熱于外溫65°C反應1小時，放出大量氣體，到氣體不再產生后降到室溫。另取一個氮氣保護的1000毫升三頸瓶，加入102克(0.5mol)三甲基碘化锍鐺鹽和300毫升11(體積比)的二甲基亞砜和四氫呋喃的混合液，機械攪拌，冰鹽浴冷卻下滴加入上述制備的鈉鹽溶液，保持0-5°C滴加，約半小時滴好；繼續攪拌20分鐘后滴加入38.4克(0.2mol)假紫羅蘭酮(2)在50毫升四氫呋喃中的溶液，保持0_5°C滴加，約半小時滴好；繼續攪拌2小時。反應好之后加入20毫升水，攪拌10分鐘，再加入200毫升正戊烷和200毫升10%氯化鈉水溶液，分層，有機層再用50毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到35.2克環氧化物(9)粗品。用7.6克1，2-二溴乙烷(0.04mol)和1.1克鎂粉(0.045mol)制備成在50毫升乙醚中的溴化鎂懸浮液，氮氣保護，磁力攪拌，冷浴保溫于-10°C下滴加入上述34.8克環氧化物(9)溶于100毫升乙醚中的溶液，約20分鐘滴完，再繼續攪拌5分鐘；加入200毫升乙醚稀釋反應液，加入200毫升10%氯化鈉水溶液，分層，有機層再用50毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到30.2克C-14醛(3A)粗品，是由2R和2S，3-位順反及5-位順反等各種異構體組成的混合物。GC分析產品含量92.5%，收率為73.3%ο產物結構確認GC-MS(m/e):206，191，163，135，121，109，95(100%)，69，55，41；IR(v/cnT1)1672，1612；141312119753γ1HNMR(δppm,400MHz,CDCl3):1·189—1.206(m，3H，C12-H)，1·427(s，3H，C14-H),1.610(s，3Η，C11-H)，1.687(s,3H,C13-H)，1.746-1.869(m,2H,C8-H)，2.092-2.134(m,2H,C7-H)，3.455-3.563(m,1H,C2-H)，5.092-5.101(m,1H,C9-H)，5.095-5.164(m,1H,C3-H)，6.058(d，J=9.6Hz,1H,C5-H)，6.445(t，J=9.6Hz,1H,C4-H)，9.537(s，1H,-CH0)。實施例2制備2-位雙鍵C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基-2，5，9_十一烷三烯-1-醛)實施例1中制備的C-14醛(3A)粗品6.5克，加6.5克亞硫酸氫鈉溶于40毫升水的溶液，氮氣保護，磁力攪拌下攪拌20分鐘，有機物基本消失；加入30毫升環己烷攪5分鐘，分層；水層加60毫升環己烷，攪拌下加入7克碳酸鉀，加好之后攪拌10分鐘，分層；有機層再用20毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到5.5克C-14醛(3B)粗品。GC分析產品含量94.5%，收率為86.4%。產物結構確認GC-MS(m/e):206，191，177，163，150，135，123，109,95,81,69(100%),53,41,29；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)1.07(t,J=7.2Hz，3H，C12-H)，1.17(d,J=6.8Hz,3H,C13-H)，1.33(t，J=6.8Hz,3H,C11-H,C14-H)，2.18-2.33(m,4H,C8-H,C7-H)，2.53-2.60(m,2H,C4-H)，5.09-5.11(m，1H，C9-H)，5.47-5.52(m,1H,C5-H)，6.52(t，J=6.4Hz，1H，C3-H)，9.69(s，1H,-CH0)。對比實施例1:2_位雙鍵C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基_2，5，9-十一烷三烯-1-醛)的制備(現有方法)實施例1中制備的C-14醛(3A)粗品6.5克用15毫升甲醇溶解，氮氣保護，磁力攪拌下加入0.25克氫氧化鉀，再繼續攪拌35分鐘；加入60毫升10%氯化鈉水溶液和60毫升環己烷，分層，有機層再用30毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到4.2克C-14醛(3B)粗品。GC分析產品含量85.5%，收率為59.8%。產物核磁氫譜與實施例2—致。實施例3制備2-位雙鍵C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基-2，5，9_十一烷三烯-1-醛)實施例1中制備的C-14醛(3A)粗品6.5克，加6.5克亞硫酸氫鈉溶于40毫升水的溶液，氮氣保護，磁力攪拌下攪拌20分鐘，有機物基本消失；加入20毫升甲苯攪5分鐘，分層；水層加40毫升二氯甲烷，攪拌下加入7克碳酸鉀，加好之后攪拌10分鐘，分層；有機層再用20毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到5.7克C-14醛(3B)粗品。GC分析產品含量93.5%，收率為88.6%。產物核磁氫譜與實施例2—致。實施例4:1，3，6，10_四雙鍵十五碳膦酸二乙酯(4)(3，7，11-三甲基_1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制備在氮氣保護的100毫升三頸瓶中加入1.1克(0.0275mol)氫化鈉(60%含量)，用每次10毫升正己烷洗兩次以除去石蠟油；然后加入10毫升甲苯，磁力攪拌下滴加入8.6克亞甲基二膦酸四乙酯(0.03mol)于20毫升甲苯中的溶液，冷水浴保溫于10-15°C滴加，放出大量氣體，約半小時加完，繼續攪拌反應半小時；然后滴加入5.1克C-14醛(3B)(例2中制得，0.025mol)溶于20毫升甲苯的溶液，冷水浴保溫于10_15°C滴加，約半小時加完，繼續攪拌反應半小時。向反應混合液加入20毫升水，攪拌10分鐘，分層，有機層再用20毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到7.5克1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)粗品，為淺棕色液體，氣相含量93.2%，產率88.5%。結構確認GC-MS(m/e)340,325,284,271,243,217(100%),205,192，159，105，79<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>1HNMR(δppm,400MHz,CDCl3):7.095(dd,J=17.2Hz,4.8Hz,1H,C2-H),6.643-6.699(m，1H，C4_H)，5.823(t,J=4.8Hz,1H，C6_H)，5.605(t,J=17.6Hz,1H，C1_H)，5.602-5.7141(m,1H,C10-H)，4.023-4.095(m,4H,O-OH2-CH3)，2.614-2.729(m,1H,C5-H)，2.272-2.522(m,4H,C8-HandC9-H)，1·781(s，3H,C13-H)，1.686(s,3H,C14-H)，1.609(s,3H,C15-H)，1.313(t，J=7.2Hz，6H，0-CH2_C*H3)，0.854(d，J=6.8Hz，3H，C12—H)13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)152.84(C2)；152.77(C2)；138.92(C4)；138.76(C4)；137.04(C7)；134.04(C11)；133.80(C3)；119.71(ClO)；116.96(C6)；112.56(Cl)；110.65(C1)；61.59，61.55(0-C*H2_CH3)；29.61(C8)；24.36(C9)；21.83(C5)；21.80(C15)；16.43andl6.38(O-CH2-OH3)；14.05(C14)；12.49(C13)；11.84(C12)DEPT135152.84；152.77；138.92；138.76；119.71；116.96；112.56；110.65；61.59(D),61.55(D)；29.61(D)；24.36(D)；21.83(D)；21.80；16.43,16.38；14.05；12.49；11.84。實施例5:1，3，6，10_四雙鍵十五碳膦酸二乙酯(4)(3，7，11-三甲基_1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制備在氮氣保護的100毫升三頸瓶中加入1.1克(0.0275mol)氫化鈉(60%含量)，用每次10毫升正己烷洗兩次以除去石蠟油；然后加入10毫升甲苯，磁力攪拌下滴加入8.6克亞甲基二膦酸四乙酯(0.03mol)于20毫升甲苯中的溶液，冷水浴保溫于10_15°C滴加，放出大量氣體，約半小時加完，繼續攪拌反應半小時；然后滴加入5.1克C-14醛(3B)(例3中制得，0.025mol)溶于20毫升甲苯的溶液，冷水浴保溫于10_15°C滴加，約半小時加完，繼續攪拌反應半小時。向反應混合液加入20毫升水，攪拌10分鐘，分層，有機層再用20毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到7.3克1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)粗品，為淺棕色液體，氣相含量93.5%，產率86.1%。產物核磁氫譜與實施例4一致。實施例6:由1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸二乙酯⑷制備番茄紅素在氮氣保護的250毫升三頸瓶中加入實施例5中制備的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯(4)6.8克(0.02mol)和30毫升81(體積比)的四氫呋喃和二甲基亞砜的混合液，機械攪拌于5°C左右(冰水浴)加入叔丁醇鉀2.3克(0.021mol)，保溫攪拌2小時，然后滴加入1.6克十碳雙醛(8)(0.0098mol)在10毫升81(體積比)的四氫呋喃和二甲基亞砜的混合液(8的制備可參見US5，061，819中例XIV)，約20分鐘滴完，繼續保溫攪拌15分鐘，然后升溫于20-25°C反應1小時。反應好之后加入100毫升氯仿，用5%的氯化鈉水溶液洗3次(每次75毫升)，有機層用硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓蒸去溶劑得粗品，用30毫升二氯甲烷重結晶得2.8克(收率52.3%)產物。結構確認<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>1HNMR(δppm,400ΜΗζ，CDCl3)δ5.111,5.975-6.943(m,8Η,雙鍵H)，5·11(m,1H)，1.552(S,6H),1.616(S,3Η)，1.689(S,3Η)，2.129(S,3Η)，1.427-2.212(m,4H)13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)139.52(C5)；137.37(C12)；136.56(C13)；136.19(C9)；135.42(ClO)；132.66(C14)；131.76(Cl)；131.58(C8)；130.09(C15)；125.73(Cll)；125.17(C2)；124.82(C6)；123.96(C7)；40.25(C4)；26.69(C3)；25.72(C20)；18.42(C19)；16.97(C18)；12.91(C17)；12.81(C16)在δ(ppm)120-140之間有13個峰；δ(ppm)10-45之間有7個峰，明確了產物的全反式結構和高純度。DEPT135137.37；135.42；132.66；131.58；130.09；125.73；125.17；124.82；123.96；58.48(D)；40.25(D)；26.69(D)；25.72；18.42；16.97；12.91；12.81實施例72-位雙鍵C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基_2，5，9_—^一烷三烯醛)的制備按照與實施例1完全一樣的條件和配比制備C-14醛(3A)，得到粗品29.8克，GC分析產品含量91.8%。然后向粗品中加30克亞硫酸氫鈉溶于200毫升水的溶液，氮氣保護，磁力攪拌下攪拌20分鐘，有機物基本消失；加入60毫升甲苯攪5分鐘，分層；水層加100毫升二氯甲烷，攪拌下加入35克碳酸鉀，加好之后攪拌10分鐘，分層；有機層再用20毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到27.5克C-14醛(3B)，GC分析產品含量93.5%。產物核磁氫譜與實施例2—致。實施例8-13不同堿、溶劑和溫度條件下1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸二乙酯(4)(3，7，11-三甲基-1,3,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制備在氮氣保護的100毫升三頸瓶中加入一定量堿和某種溶劑(堿和溶劑種類見下表)，磁力攪拌、在冷水浴保溫于10-15°C的條件下滴加入10毫升溶有一定量亞甲基二膦酸四乙酯(摩爾量見下表)的溶劑(同上述溶劑)，放出氣體，約半小時加完，繼續攪拌反應20分鐘。然后在冷水浴保溫于一定溫度下滴加入10毫升溶有2.1克式(3B)的C-14醛(實施例7中制得，0.OlOmol)的溶劑(同上述溶劑)，約半小時加完，繼續保溫攪拌反應20分鐘。向反應混合液加入10毫升水和20毫升乙醚，攪拌10分鐘，分層，有機層再用20毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯粗品，為淺棕色液體，測氣相含量，計算產率，結果如下表。表1采用不同的堿和不同溶劑替代氫化鈉和甲苯，并調節堿用量，結果如下表(注堿金屬烷氧化物即指甲醇鈉或乙醇鈉等，正丁基鋰是2.5摩爾/升的正己烷溶液)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>將上述得到的1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸二乙酯合并得粗品17.3克，用于后面反應，混合粗品的核磁氫譜與實施例4一致。實施例14-18不同堿、溶劑和溫度條件下由3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯制備番茄紅素將實施例8-13中制備的產物粗品用于以后制備番茄紅素中，采用不同的堿和溶劑，不同溫度進行一系列條件試驗。過程如下在氮氣保護的100毫升三頸瓶中加入3.4克(0.Olmol)上述3，7，11-三甲基_1，3,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯粗品和20毫升某種溶劑，機械攪拌于一定溫度下加入一定量堿(堿和溶劑種類見下表)，保溫攪拌2小時，然后于一定溫度下(與上述重排解離的溫度相同)滴加入10毫升溶有一定量式(8)的十碳雙醛的溶劑(同上述溶劑)，約20分鐘滴完，繼續保溫攪拌15分鐘，然后升溫于25-30°C反應1小時。反應好之后加入100毫升氯仿，用5%的氯化鈉水溶液洗3次(每次75毫升)，有機層用硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓蒸去溶劑得番茄紅素粗品，用30毫升二氯甲烷重結晶得一定量番茄紅素產物，計算產率，結果如下表。表2操作過程同實施例6，只是采用不同的堿和不同溶劑，并采用不同溫度，并調節堿和十碳雙醛用量，結果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注正丁基鋰為2.5摩爾/升正己烷溶液上述各產物核磁譜圖與實施例6—致。需要聲明的是，上述
發明內容及具體實施方式意在證明本發明所提供技術方案的實際應用，不應解釋為對本發明保護范圍的限定。本領域技術人員在本發明的精神和原理內，當可作各種修改、等同替換、或改進。本發明的保護范圍以所附權利要求書為準。權利要求番茄紅素中間體1，3，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯，其化學名稱為3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯，結構式如下FDA0000019872740000011.tif2.權利要求1所述的十五碳膦酸酯的制備方法，包括以下步驟1)由假紫羅蘭酮制得2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛；2)由步驟1)得到的2，6，10-三甲基-3，5，9-i^一烷三烯-1-醛制得2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛；3)由2，6，10_三甲基-2，5，9-i^一烷三烯醛與亞甲基二膦酸四乙基酯進行Wittig-Horner縮合反應得到十五碳膦酸酯。3.根據權利要求2所述的十五碳膦酸酯的制備方法，其特征在于步驟2)的具體過程依次如下a)將2，6，10-三甲基-3，5，9-i^一烷三烯醛和亞硫酸氫鈉的水溶液反應制成加合物亞硫酸氫鈉鹽，所用的亞硫酸氫鈉過量，保證成鹽反應順利進行；b)成鹽充分后分層，用有機溶劑提取水層以除去殘留的有機雜質，水層中含產物亞硫酸氫鈉鹽，備用；c)將上述的水層和有機溶劑一起攪拌，分批加入碳酸鈉或其它堿處理，或將上述的水層先用碳酸鈉或其它堿處理后再加入有機溶劑萃取；所用的碳酸鈉或其它堿量要多于a)中所用的亞硫酸氫鈉用量，保證亞硫酸氫鈉鹽完全解離；d)分層，所得的有機層水洗、干燥后蒸除溶劑得到2，6，10-三甲基-2，5，9--i^一烷三烯-1-醛。4.根據權利要求3所述的十五碳膦酸酯的制備方法，其特征在于所述的成鹽及解離反應的溫度為10-40°C，所用的有機溶劑為二氯甲烷、環己烷或甲苯。5.根據權利要求2所述的十五碳膦酸酯的制備方法，其特征在于縮合反應的溫度為0-30"C。6.根據權利要求2所述的十五碳膦酸酯的制備方法，其特征在于所述的縮合反應在堿和有機溶劑的存在下進行反應。7.根據權利要求6所述的十五碳膦酸酯的制備方法，其特征在于所述的堿為無機堿或有機堿；所述的有機溶劑為醚類溶劑或偶極非質子溶劑，所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基膦酰三胺。8.根據權利要求7所述的十五碳膦酸酯的制備方法，其特征在于縮合反應后向反應體系加入水。9.權利要求1所述的十五碳膦酸酯的應用，由所述的十五碳膦酸酯與2，7-二甲基-2，4,6-三烯辛烷-1，8-二醛化合物進行縮合反應制備番茄紅素。10.根據權利要求9所述的十五碳膦酸酯的應用，其特征在于反應前首先用堿對十五碳膦酸酯進行充分的重排解離反應，使其完全變為相應的碳負離子，然后再滴加2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛化合物在非質子溶劑中的溶液進行縮合反應。全文摘要本發明公開了一種番茄紅素的新重要中間體3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯。現有的一種番茄紅素中間體2，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯，在其合成過程中有一定難度。本發明提供了一種新的中間體，其合成步驟為由假紫羅蘭酮制得2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛；由2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛制得2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛；由2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛與亞甲基二膦酸四乙基酯進行縮合反應得到目標產物。本發明以假紫羅蘭酮為原料僅需四步反應即可生成新中間體，反應易控，極具工業價值。文檔編號C07C1/34GK101824051SQ20101012058公開日2010年9月8日申請日期2010年3月9日優先權日2010年3月9日發明者劉濼,勞學軍,葉偉東,吳春雷,吳毅斌,宋小華,沈潤溥,胡六江申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠;紹興文理學院