專利名稱：達泊西汀的中間體化合物的制備方法
技術領域：
本發明具體的涉及達泊西汀的中間體化合物的制備方法。
背景技術：
達泊西汀(Dapoxetine)，化學名(S) - (+) -N，N- 二甲基苯基-3-(1-萘氧基) 丙胺鹽酸鹽是一種選擇性的血清素抑制劑，廣泛用于治療與抑郁有關的情感障礙疾病；目前正在用于治療男性早泄的臨床研究。1988年禮來公司(EP288188)申請了 1_苯基-3-(1-萘氧基)丙胺衍生物系列化合物的藥品專利，但該專利實際涉及的是這一系列化合物的混旋體。中國專利CN1709859 對EP^S 188中的路線進行了改良，提供了一種右旋N，N- 二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)
丙胺鹽酸鹽的制備方法，如下所示
權利要求
1. 一種如式IV所示的制備達泊西汀的中間體(R)或(S)-I-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇的制備方法，其特征在于包含下列步驟在催化劑[Ru((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN) ] Cl2或 [Ru((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN) ] Cl2的催化下，將化合物III和氫氣進行不對稱氫化反應， 即可；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化反應包含下列步驟溶劑中，在堿的作用下，[Ru ((R) -XylBINAP) (R-DAIPEN) ] Cl2 或[Ru ((S) -XylBINAP) (S-DAIPEN)]Cl2的催化下，將化合物III和氫氣進行不對稱氫化反應，即可。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為甲苯和/或醇類溶劑；所述的堿為叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉和碳酸鈉中的一種或多種；所述的堿的用量為催化劑的摩爾量的2 10倍。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑[Ru((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN)]Cl2 或[Ru((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN) ]Cl2 的用量為化合物 III 的摩爾量的 1/500 1/2000。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑[Ru((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN)]Cl2 或[Ru((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN) ]Cl2 的用量為化合物 III 的摩爾量的 1/1000。
6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的氫氣的壓力為5 60個大氣壓； 所述的不對稱氫化反應的溫度為20 60°C ；所述的不對稱氫化反應的時間以檢測反應完全為止。
7.如權利要求1 6任一項所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得于有機溶劑和水的混合溶劑中，在堿的作用下，將化合物I和II進行親核取代反應，即可；
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、 C3 C5的烷基醚和C1 C4烷基鹵代烴中的一種或多種。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲苯和/或C3 C5 的烷基醚。
10.如權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述的C3 C5的烷基醚為MTBE； 所述的C1 C4烷基鹵代烴為二氯甲烷。
11.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑與水的體積比為1 1 3 1。
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑與水的體積比為2· 5 · 1 “ 1. 5 · Io
13.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑和水的混合溶劑與化合物I的體積質量比為15 30ml/g。
14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑和水的混合溶劑與化合物I的體積質量比為20 25ml/g。
15.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的堿為堿金屬的氫氧化物或碳酸物；所述的堿的用量為化合物I的摩爾量的1 1. 5倍；所述的化合物II和化合物I的摩爾比為1 2。
16.如權利要求15所述的制備方法，其特征在于所述的堿金屬的氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，所述的堿金屬的碳酸物為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰；所述的堿的用量為化合物I的摩爾量的1. 3倍。
17.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的親核取代反應的溫度為-10 80°C ；所述的親核取代反應的時間以檢測反應物不再反應為止。
18.一種制備化合物IV的中間體化合物III的制備方法，其特征在于包含下列步驟 于有機溶劑和水的混合溶劑中，在堿的作用下，將化合物I和II進行親核取代反應，即可；
全文摘要
本發明公開了一種如式IV所示的制備達泊西汀的中間體(R)或(S)-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇的制備方法，以及一種制備化合物IV的中間體化合物III的制備方法。本發明的式IV化合物的制備方法中，產物可達極高的光學活性，ee值＞99％；制備式III化合物的方法中，產物產率和純度都很高。
文檔編號C07C43/23GK102442891SQ201010503580
公開日2012年5月9日 申請日期2010年10月12日 優先權日2010年10月12日
發明者劉自軍, 文敖, 李文革, 王振衛 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司