專利名稱：伊馬替尼的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種伊馬替尼的制備方法。
背景技術：
伊馬替尼是可用于治療絨毛膜癌、惡性組織細胞病、胚胎性癌、子宮內膜癌、 腦小神經膠質瘤等嚴重的惡性疾病的常用藥物。目前主要以進口為主，產品及制備方法的專利大多數掌握在國外企業手中。例如，梅特維特科學私人有限公司申請的專利 W02006/042362A中披露的伊馬替尼(imatinib)、格利維克(gleevec)、格列衛(glivec)或及藥用鹽的用途。例如，MACDONALD Peter等人發明的W02008/051597A1中所披露的伊馬替尼或其鹽的制備方法。而該進口藥物在國內市場的高昂價格，給予國內的使用者，尤其是長期飽受癌癥折磨的患者及其家庭帶來難以承受的經濟負擔。國內的眾多制藥企業也非常熱忠于將該藥物的制備國產化，如杭州盛美醫藥科技開發有限公司申請的申請號為200710067344. 4的“一種伊馬替尼的制備方法”中所披露的制備方法，該方法是以N- (4-甲基-3-氨基苯基)-4- (4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺為原料，和2-鹵代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶反應制得伊馬替尼，此過程中在合成2-鹵代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶時使用的鹵代試劑如三氯氧磷屬于劇毒品，對環境污染也較大，及生產條件需要嚴格控制，從而造成安全生產的成本增加以及對于環境污染的威脅等。 另外，如中國專利CN1630648A使用3-溴-4-甲基苯胺為原料，以三甲基鋁實現4- -甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸甲酯的氨解反應得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺，最后以貴金屬鈀催化和嘧啶胺反應得到伊馬替尼，該方法中存在使用的三甲基鋁是易燃化學品，和水接觸反應劇烈的缺點，并且由該方法制得的最終產物有10%的異構體，很難純化。例如國際申請W02004/108699中披露的方法以2_甲基_5_硝基苯胺為起始原料， 先與單氰胺反應成胍，然后與3- 二甲基氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進行環合反應， 制得伊馬替尼，上述制備方法需要用到濃鹽酸、氯化亞砜的回流，所以工廠中存放不方便， 不易于操作且對環境污染也很大。如以下合成路徑所示的合成工藝就存在上述缺點
權利要求
1.一種伊馬替尼的制備方法，所述的伊馬替尼的合成方法包括按順序進行的如下步驟1)將二氧六環和4-甲基-3-硝基苯胺投入反應瓶中完全溶解后，加入無水K2CO3, 在0°C下攪拌下滴加對氯甲基苯甲酰氯，其按一定比例溶于二氧六環中，滴完后攪拌反應1小時，然后加入N-甲基哌嗪，此反應易升溫，在注意控溫的條件下，攪拌保溫至4-甲基-3-硝基苯胺反應完全，抽濾掉體系中的固體，濾液減壓濃縮至干，在劇烈攪拌下加入水 12L，室溫攪拌2小時，結晶，抽濾，烘干得到米黃色固體，該固體為N-G-甲基-3-硝基苯基)-4- -甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；2)將上述制備的米黃色固體和乙醇，投入反應瓶中，攪拌下向體系中滴加溶于乙醇中的水合胼，過程中大量泡沫產生，加熱回流，保持回流至上述固體反應完全，抽濾掉催化劑，濾液減壓濃縮至干，得粘稠狀濃縮物，為N-(3-氨基-4-甲基苯基)一 4- -甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；3)將上述粘稠狀濃縮物和異丙醇投入反應瓶中，加熱回流，用濃HCl將體系pH調至 1. 5-2，有粘稠狀產物產生，然后加入50%單氰胺水溶液，保持體系在pH在3-4之間回流30 小時，顯示反應結束后減壓濃縮至干，加入水溶解濃縮物，然后在冰水浴冷卻下用20%氫氧化鈉的水溶液調PH至13，過程有油狀物并繼續在冰水浴下攪拌結晶4小時以上，抽濾，減壓烘干，得類白色固體為N-(3-胍基一 4 一甲基苯基)-4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；4)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛溶于乙醇中，升溫至60度，向體系中滴加3-乙酰基吡啶，防止沖料，回流12小時，顯示原料反應完全。濃縮去掉乙醇，稍冷卻后加入體積比為 3 2甲苯和正己烷混合液，然后在冰水浴下攪拌結晶4小時以上，抽濾烘干得到桔黃色固體，為3- 二甲氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；5)將中間體N-(3-胍基一4 一甲基苯基)-4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺，和另一個中間體3-二甲氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，以及異戊醇投入反應瓶中，氮氣保護下加入回流，進行回流分水12小時以上，結束反應后稍冷，然后在回流下加入乙酸乙酯， 室溫攪拌結晶4小時，抽濾烘干得到米黃色固體，為伊馬替尼，精制后為白色固體。
2.根據權利要求1所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻后的精制步驟如下在瓶中加入上述米黃色固體，MeOH和甲烷磺酸，加入至固體全溶后濃縮至干，加入乙醇攪拌結晶，抽濾烘干得到白色固體。
3.根據權利要求1或2所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)中的二氧六環為3000ml時，4-甲基-3-硝基苯胺為lKg，6. 65mol，投入反應瓶中完全溶解后，加入3500g無水K2CO3，滴加對氯甲基苯甲酰氯為2000g，10. 5mol溶于1500ml 二氧六環中，加入37!35g，37. 35mol N-甲基哌嗪，保溫至4-甲基-3-硝基苯胺反應完全時，TLCEA MeOH =10 1。
4.根據權利要求1所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中反應完全后 TLCEA MeOH = 5:1。
全文摘要
本發明提供一種伊馬替尼的新的制備方法，本方法包括以N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮為中間體反應制得伊馬替尼的步驟，本發明的方法具有制備條件安全簡便、成本顯著降低、反應物無需進行順反式篩選的優點。
文檔編號C07D401/04GK102382100SQ20111005514
公開日2012年3月21日 申請日期2011年3月9日 優先權日2011年3月9日
發明者方晏燕, 楊繼斌, 賀學林 申請人:上海昕盛醫藥科技有限公司, 楊繼斌