一種達克米替尼的制備方法及其關鍵中間體的制作方法
【專利摘要】本發明公開了抗腫瘤藥物達克米替尼(dacomitinib)的制備方法及其關鍵中間體，其包含下述步驟：4-羥基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)與4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯進行酰化反應生成4-羥基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；化合物(II)與甲基磺酰氯反應生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)；化合物(III)與4-氟-3-氯苯胺縮合制得達克米替尼(TM)，發明了新的磺酸酯化合物用于制備達克米替尼，該制備方法工藝簡潔、經濟和環保，提高了產品質量，適合工業化放大的要求。
【專利說明】
一種達克米替尼的制備方法及其關鍵中間體
技術領域
[0001] 本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及達克 米替尼中間體及達克米替尼制備方法。
【背景技術】
[0002] 達克米替尼(Dacomitinib)作為一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，是由美國輝瑞公 司和沃尼爾?朗伯公司聯合研發的一種多革E點小分子藥物。達克米替尼(dacomitinib)是 一種泛人類表皮生長因子受體(pan-HER)抑制劑，主要用于用一線化療或酪氨酸激酶抑制 劑(TKI)治療進展后的患者，二線治療非小細胞肺癌(NSCLC)顯示，達克米替尼無進展生存 期較厄洛替尼有所延長，并且生活質量有所提高。基于評估達克米替尼用于局部和轉移性 非小細胞肺癌對于pan-HER免疫活動的III期臨床研究已經在亞洲和歐洲多個地區展開。
[0003] 達克米替尼的化學名為(2E) -N- [ 4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉 基]-4-( 1-哌啶基）-2-丁?釀胳_ I結抝忒為.
[0004] 原研的世界專利第W02005107758A1號報道了達克米替尼的制備方法：以母核7-氟 喹挫啉-4-酮為起始原料，先后通過7-位氟的取代形成甲氧基，6-位的硝化、還原和與4-( 1-哌啶基)-2_ 丁烯酰氯的酰化反應，以及4-位和4-氟-3氯苯胺的縮合，制備得到達克米替尼。 該方法步驟較多，總收率低，且多數步驟需要通過柱層析來分離和純化，因而不適合產業化 的要求。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于尋求新的制備途徑，提供一種改進的達克米替尼中間體及達克 米替尼制備方法，該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，利于工業化生產。
[0006] 為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下:達克米替尼的制備方法， 包含下述步驟： (1 )4_羥基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉（I)與4-( 1-哌啶基)-2_ 丁烯酰氯進行酰化反應生 成4-羥基-6-[4-( 1 -哌啶基)-1 -氧代-2-丁烯-1 -基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II); (2) 4-羥基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II)與磺 酰氯或對甲苯磺酰氯反應生成關鍵中間體，所述關鍵中間體為(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯（III); (3) E)_甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯（III)與4- 氟-3-氯苯胺縮合反應制得達克米替尼(TM); 上述步驟中涉及的反應方程式如下：
[0007] 所述達克米替尼關鍵中間體，為(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯 胺)喹啉-4-磺酸酯，其結構式為：
R為甲基或對甲苯基。 1234567 優選的，反應步驟1中所述磺酰氯為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯。 2 優選的，所述酰化反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、甲醇 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。 3 優選的，所述縮合反應的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-稀胺） 喹啉-4-磺酸酯（III)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩爾比為1:1~2,優選1:1.2~1.4。 4
[0011]優選的，所述縮合反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、甲醇 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。 5 優選的，所述縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、 氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，優選乙腈。 6 優選的，所述縮合反應的縮合劑為N，N，_二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、二 異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、〇-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲 六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽;優選苯并三氮唑-N， N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽。 7 優選的，所述縮合反應，所述反應的溫度為0~120 °C，優選50-60 °C。
[0015] 相比于現有技術，本發明所涉及的達克米替尼的制備方法，其通過4-羥基-6-氨 基-7-甲氧基喹唑啉（I)與4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯進行酰化反應生成4-羥基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)，化合物(II)與甲基磺酰氯反應 生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基）叔-2-烯胺）喹啉-4-磺酸酯（III)，該化合物 (III)再通過縮合反應即可制得目標產物，故而本發明的優點主要是原料易得，工藝簡潔， 經濟環保，利于工業化生產。
【具體實施方式】
[0016] 下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。
[0017] 實施例1:4_羥基-6-[4-α_哌啶基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉 (II) 的制備，其反應方程式為：
[0018] 向250ml三口瓶中加入4-羥基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉 (I) (1.91g，lOmmol)、三乙胺（1.0g，lOmmol)和二氯甲燒60ml，升溫至40_45°C，攪拌至 體系全溶;降至5°C以下，緩慢滴加4-(1 -哌啶基)-2-丁烯酰氯(2.24g，12mmo 1)的二氯甲烷 20mL溶液，滴完后20-25 °C繼續反應4小時，TLC檢測反應結束。反應液分別用10 %碳酸氫鈉 溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓回收溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得到白色固體 4-羥基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II)2.68g，收率 78.26%〇
[0019] ESI-MS(m/z)：[M+H]343.2〇
[0020] iHNMRWOOMHzJMSO-dejppm) :1.48-1.51(m，6H)，2· 24-2.25( t，4H)，3.03(d， lH)，3.73(s，3H)，6.38(d，lH)，6.75(m，lH)，7.91(d，lH)，7.51(s，lH)，7.71(d，lH)，8.0(br， 1H)、8.11(s，1H) 〇
[0021] 實施例2: (E)_甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基）叔-2-烯胺）喹啉-4-甲磺酸酯 (III) 的制備
[0022] 向250ml三口瓶中加入4-羥基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7- 甲氧基喹唑啉（II) (2.68g，0.78mml)、三乙胺(0.78g，0.78mml)和二氯甲烷100ml，氮氣保護 20-25 °C攪拌全溶，緩慢滴加甲基磺酰氯（1.07g，0.94mml)，滴完后20-25 °C繼續反應2小時， TLC檢測反應結束。反應液分別用10 %碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓回收 溶劑，得到白色-淺黃色固體(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲 基磺酸酯（111)2.81g，收率85.73%。
[0023] ESI-MS(m/z)：[M+H]421.2〇
[0024] 4匪1?(600MHz，DMS〇-d6，δρρπι): 1 · 49-1 · 52(m，6H)，2 · 25-2 · 26(t，4H)，3 · 03(d，1H)， 3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，6.38(d，lH)，6.75(m，lH)，7.51(s，lH)，7.91(s，lH)，8.0(br，lH)、 8.11(s，lH)，9.51(s，lH)〇
[0025] 實施例3:達克米替尼的制備，其化學反應方程式為：
[0026] 于反應瓶中加入(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸 酯（111)(2.818,0.67臟1)、三乙胺（18，1〇111111 〇1)和異丙醇4〇1^，攪拌至體系全溶。緩慢滴加 4_氟-3-氯苯胺（1.07g，0.74mmol)的異丙醇10mL溶液，滴完后20-25°C繼續反應10小時，TLC 檢測反應結束。反應液倒入50mL冰水中，過濾。濾餅干燥后，用無水乙醇重結晶，得到白色固 體達克米替尼(〇3(：〇111行丨11讓，了]\〇2.758，收率87.35%。
[0027] ESI-MS(m/z)：[M+H]470.2〇
[0028] iHNMRWOOMHzJMSO-dejppm) :1.49-1.53(m，6H)，2· 25-2.26( t，4H)，3.04(d， lH)，3.74(s，3H)，6.32(d，lH)，6.38(d，lH)，6.45(s，lH)，6.66(d，lH)，6.75(m，lH)，7.51(s， lH)，8.0(br，lH)、8.11(s，lH)，8.36(s，lH)〇
[0029] 上述實施例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人 士能夠了解本發明的內容并加以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍，凡根據本發明 精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍內。
【主權項】
1. 達克米替尼的制備方法，其特征在于:包含下述步驟： (I )4-羥基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉（I)與4-( 1-哌啶基)-2-丁烯酰氯進行酰化反應生 成4-羥基-6-[4-( 1 -哌啶基)-1 -氧代-2-丁烯-1 -基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II); (2) 4-羥基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II)與磺 酰氯或對甲苯磺酰氯反應生成關鍵中間體，所述關鍵中間體為(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯（III); (3) E)_甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基）叔-2-烯胺）喹啉-4-甲基磺酸酯（III)與4-氟-3-氯苯胺縮合反應制得達克米替尼(TM); 上述步驟中涉及的反應方程式如下：2. 根據權利要求1所述的達克米替尼關鍵中間體，其特征在于:所述達克米替尼關鍵中 間體為(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯，其結構式為：R為甲基或對甲苯基。 i：3. 根據權利要求1所述達克米替尼的制備方法，其特征在于：反應步驟1中所述磺酰氯 為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯。4. 根據權利要求1所述達克米替尼的制備方法，其特征在于:所述酰化反應的縛酸劑為 三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或 碳酸鉀。5. 根據權利要求1所述達克米替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯（I II)和4-氟-3-氯苯胺的投 料摩爾比為1:1~2,優選1:1.2~1.4。6. 根據權利要求1所述達克米替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應的縛酸劑為 三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或 碳酸鉀。7. 根據權利要求1所述達克米替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應的溶劑為甲 苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈， 優選乙腈。8. 根據權利要求1或5所述達克米替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應的縮合 劑為N，N，-二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、W -二異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、 O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲 基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑_N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽;優選苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯或苯并 三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽。9. 根據權利要求1或5所述達克米替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應，所述反 應的溫度為0~120°(：，優選50-60°(：。
【文檔編號】C07D239/93GK106008372SQ201610151359
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年3月16日
【發明人】翟富民, 花海堂, 胡玉乾, 包華蘭
【申請人】江蘇悅興藥業有限公司