專利名稱：一種伊馬替尼游離堿的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥原料的制備方法，尤其涉及一種伊馬替尼游離堿的制備方法。
背景技術：
慢性粒細胞白血病(CML)是以攜帶費城染色體(Ph)異常造血細胞克隆擴增為特 征的骨髓增殖性血液疾病，臨床較為常見，占成人白血病總數的15% 25%。經過專家多 年以來臨床及基礎研究發現95%的CML患者均存在Phl染色體陽性，形成異常的BCR-ABL 融合基因，這個致病基因可以通過轉錄等過程產生融合蛋白P210，與正常的C-ABL蛋白 P150相比，p210具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激異常白細胞增殖，最終導致白血病。 CML的藥物治療經歷了馬利蘭、羥基脲、干擾素2 α和其他的化療聯合應用等過程，但均不 能獲得理想的療效。異基因造血干細胞移植因其供者的限制和移植的高費用和高風險， 使其在CML治療中的作用受到限制。分子靶向藥物——甲磺酸伊馬替尼的問世，無疑揭開 了 CML靶向治療的新時代。伊馬替尼主要通過抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制 BCR-ABL細胞的增殖和ρ210的表達，從而阻斷腫瘤細胞信號傳導而致其生長停滯和凋亡， 使正常造血恢復，長期使用可使Phl染色體陽性轉陰。該藥由瑞士諾華(Novartis)公司開發，于2001年5月被美國聯邦食品與藥物管 理局(FDA)批準上市用于治療CML。基于大型國際臨床研究所顯示其卓越的臨床療效，美國 國家癌癥綜合網(NCCN)指南2008及歐洲白血病協作網的專家推薦(2006和2007)都將伊 馬替尼作為CML的首選治療，并且不再將骨髓移植作為患者的首選治療。2002年2月該藥 進一步被批準用于治療惡性轉移性及手術無法切除的胃腸道間質瘤(GIST)，成為其他實體 瘤靶向治療的典范，這也是FDA批準的第一個治療GIST的藥物。到目前為此，甲磺酸伊馬 替尼在美國、中國及許多國家被批準用于不可切除和或轉移性治療GIST的一線藥物。式(I)化合物4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧 啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是伊馬替尼游離堿。
權利要求
1. 一種式(I)化合物的制備方法，其特征在于式(II)化合物與式(III)化合物在有 機溶劑中、堿性條件下進行酰胺化反應后，直接向反應液中加入式(IV)化合物進行烷基化 反應制得式(I)化合物。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為Cy的脂肪醇、C3_4 的脂肪酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈、N，N 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、1， 2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲脂、甲酸乙酯、甲酸甲酯等任一種或兩種以上的混 合物。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為Cy的脂肪族醇、 C3_4的脂肪族酮、四氫呋喃作為溶劑。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為乙醇或四氫呋喃。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的烷基化反應中(II)化合物與 式(IV)化合物的摩爾比為1:3-1: 6。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿性條件所用的堿為碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的烷基化反應所用的溫度為室 溫至溶劑沸點。
8.根據權利要求1-6中任一項所述的制備方法，其特征在于將式(II)化合物、有機溶 劑、無機堿進行混合后冷卻，滴加式(III)化合物，然后升溫至室溫反應完全后，直接向反 應液中加入式(IV)化合物，室溫或溶劑沸點溫度繼續反應制得式(I)化合物。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于將式(II)化合物、乙醇、碳酸氫鈉攪拌 混合后，滴加式(III)化合物，滴完繼續冷卻攪拌，升溫至室溫反應完全后，直接向反應液 中滴加(IV)化合物，回流反應完全后，蒸出大部分溶劑、趁熱加入堿水、冷卻析晶，過濾得 ⑴化合物。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于將式(II)化合物、四氫呋喃、碳酸氫鈉攪拌混合后，滴加式(III)化合物，滴完繼續冷卻攪拌，升溫至室溫反應完全后，直接向 反應液中滴加(IV)化合物，回流反應完全后，蒸出大部分溶劑、趁熱加入堿水、冷卻析晶， 過濾得(I)化合物。
全文摘要
本發明涉及由N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺、對氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪通過“一鍋法”合成伊馬替尼游離堿，無需分離、純化出中間體，步驟短，反應條件簡單，后處理簡單、整個反應操作容易控制，設備要求低，所用優選溶劑價格低，可回收套用，毒性低，污染少，能源消耗低，成本低，總收率高，質量好，適合工業化大生產。
文檔編號C07D401/04GK102070604SQ200910216260
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月20日 優先權日2009年11月20日
發明者秦欣榮, 陽海, 陳書明 申請人:成都弘達藥業有限公司