專利名稱：3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，具體涉及藥物中間體的合成，更具體涉及3-環丙基甲氧基-4- ニ氟甲氧基苯甲酸的制備。
背景技術：
磷酸ニ酯酶4(PDE4)是參與免疫、炎性和呼吸道平滑肌細胞中cAMP代謝的主要酶。由于cAMP可導致支氣管平滑肌松弛和肺部炎癥反應，因此抑制TOE4可減少炎癥介質的釋放，進而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。TOE4存在兩種形式的同エ酶，即H-PDE4和L-PDE4，對前者的抑制會導致胃腸不良反應，而對后者的抑制則可產生預期的治療作用。近來，對TOE4的抑制已被確認為治療呼吸道疾病的一個新靶點，PDE4選擇性抑制劑在臨床前研究中表現出擴張支氣管、消炎雙重作用。羅氟司特(Roflumilast)，化學名為3_ (環丙基甲氧基)-N-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基)-4- ( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名為Daxas ，其結構式如下
權利要求
1.式I所示3-環丙基甲氧基-4-ニ氟甲氧基苯甲酸的制備方法
2.如權利要求I所述的制備方法，其中所述非質子極性溶劑選自丙酮、N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亞砜、環丁砜、こ睛、甲基吡啶、1，4_ ニ氧六環、六甲基磷酰胺和ニ甲基こ酰胺中的ー種或幾種。
3.如權利要求I所述的制備方法，其中所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的ー種或幾種。
4.如權利要求I所述的制備方法，其中所述步驟(I)和步驟(2)中所述堿的用量分別為式II和式III化合物摩爾量的I. 0-5. O倍。
5.如權利要求I所述的制備方法，其中所述式IV所示一氯ニ氟こ酸或其珩生物選自ー氯ニ氟こ酸鈉和ー氯ニ氟こ酸こ酷。
6.如權利要求I所述的制備方法，其中所述氧化劑選自高錳酸鉀、重鉻酸鉀、過氧化氫、次氯酸鈉和亞氯酸鈉。
7.如權利要求6所述的制備方法，其中所述氧化劑選自亞氯酸鈉和過氧化氫。
8.如權利要求I所述的制備方法，其中所述加熱條件為50°C—150°C。
9.如權利要求8所述的制備方法，其中所述加熱條件為70°C—110°C。
全文摘要
本發明提供一種3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I化合物)的制備方法。將3-鹵代-4-羥基苯甲醛(式II化合物)與環丙甲醇在堿的存在下反應生成式III化合物；然后將式III化合物在堿的存在下與一氯二氟乙酸或其洐生物(式IV化合物)反應，生成3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；將該化合物進一步氧化，生成所需制備的式I化合物。本發明反應選擇性好，反應收率高，使用的試劑低成本，反應條件溫和，操作安全，可控；整個反應過程中沒有加入高毒性試劑和溶劑，符合環保要求，非常適于工業化的生產應用。
文檔編號C07C51/285GK102690194SQ201110071808
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月24日 優先權日2011年3月24日
發明者熊龍啟 申請人:上海通遠生物科技有限公司