專利名稱：一種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法及其應用的制作方法
一種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法及其應用
技術領域：
本發明涉及一種抗球蟲獸藥，特別涉及一種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方
法及其應用。背景技術：
雞球蟲病是養禽業中重要的常見的一種疾病，它對養雞生產的危害十分嚴重，據統計，我國每年用于防治雞球蟲病的藥費達數億元人民幣，占雞病全部防治費用的近三分之一。球蟲病流行的雞群生長嚴重滯后，而且隨之誘發其他疾病，如大腸桿菌病、支原體病等。早在40年代，人們就發現磺胺類藥物可用于防治球蟲病，之后又陸續發現其他藥物如呋喃類、生物堿類、離子載體類等藥物都能用來防治球蟲病。已報道的抗球蟲藥達50多種，其中一些藥物由于毒性太大或療效不佳而被淘汰，目前仍在生產中應用的抗球蟲藥有20余種，然而多數抗球蟲藥物在推廣使用數年后即出現了耐藥性問題。 乙氧酰胺苯甲酯為氨丙啉等抗球蟲藥的增效劑，多與氨丙啉、磺胺喹噁啉等配成預混劑廣泛用于臨床。目前，市場上的處方有鹽酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯(125 : 8)預
混劑，鹽酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉(ioo : 6 : 50)，尼卡巴嗪-乙氧酰胺苯
甲酯(125 : 8)預混劑，由于藥物相互作用，擴大了球蟲范圍，延緩了耐藥性的產生，在禽球
蟲病的防治方面發揮了巨大的作用。雞只發病后，采食量常常后下降，使用預混劑，因采食量下降藥物很難達到有效濃度，而且對于大多數中、小型養殖場，無藥物混勻能力，使藥物在飼料中不能均勻混合，從而影響藥效的發揮。
乙氧酰胺苯甲酯目前應用最廣的劑型主要是是預混劑，由于其難溶于水，溶出度
較低，導致生物利用度差，藥物難以達到治療所需的血藥濃度。環糊精能有效地增加一些水溶性相對較低的藥物在水中的溶解度和穩定性，提高藥物的穩定性和生物利用度等。
發明內容
本發明的主要目的是提供一種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法及其應用，
利用包合技術有效增加乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度。
為了實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案； —種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法，將乙氧酰胺苯甲酯與P-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物按重量比為l : 10 65，采用超聲或加熱攪拌的方法制備成包合物，制備成的包合物可直接用于液體或固體抗球蟲藥物的制備；具體的水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法如下 1)、取乙氧酰胺苯甲酯1. 6g 16g用1. 5 3倍量乙醇溶解； 2)、取乙氧酰胺苯甲酯10 65倍量的13 -環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物
加3 6倍量水制備13 -環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物水溶液； 3)、將步驟1攪拌的同時緩慢加入到13 _環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物水
溶液中，超聲處理60min或6(TC加熱攪拌均勻，減壓濃縮至精稠狀后，冷藏靜置12h以上后濾過，濾餅40 6(TC干燥，即可獲取所述水溶性乙氧酰胺苯甲酯。
所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法，其中所述的e-環糊精衍生物，
包括羥丙基_ P _環糊精、羥乙基_ P _環糊精、二羥丙基_ P _環糊精；水溶性環糊精聚合物 包括a-環糊精聚合物、P-環糊精聚合物或Y-環糊精聚合物；其中優選羥丙基-e-環 糊精。 所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法，在溶解乙氧酰胺苯甲酯時加入聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)水溶性高聚物，用量為l-3g/L。
所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用； 所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，所述水溶性乙氧酰胺苯甲酯可直接與 其它抗球蟲藥物制備成口服固體、液體劑型。 所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，其中制備口服液體、固體制劑時，在與 其它抗球蟲藥物聯用時重量比為乙氧酰胺苯甲酯其它抗球蟲藥物=1 : 15 35。
所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，所述的其它抗球蟲類成分包括鹽酸氨 丙啉、磺胺喹噁啉或尼卡巴嗪中的一種或兩種。 所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，制備的口服液體制劑推薦劑量禽1L 水口服液lml、lL水或lkg飼料可溶性粉lg。 需要說明的是本發明所述e-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物是水溶性藥 用輔料，利用e-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物對乙氧酰胺苯甲酯進行包合，提高 了乙氧酰胺苯甲酯的水溶性，使乙氧酰胺苯甲酯以包合物的形式直接應用于液體、固體劑 型，解決了乙氧酰胺苯甲酯水溶性低、不能直接應用于液體劑型的缺陷。
由于采用了上述技術方案，本發明具有如下有益效果 本發明制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯方法簡單，易于操作，經環糊精包合后的乙氧 酰胺苯甲酯易溶于水，混飲時分散均勻，利于動物的吸收。
具體實施方式
實施例1水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備 1)取羥丙基-e-環糊精160g加水6倍量，攪拌均勻，制備羥丙基-!3-環糊精水 溶液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯16g加聚乙烯吡咯烷酮0. 125g及25ml乙醇溶解；
3)將2)攪拌的同時緩慢加入到羥丙基-!3-環糊精水溶液中，超聲處理60min，減 壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置12h后濾過，濾餅6(TC干燥，即得。測得收率91. 1%，包封率 為94. 2%。 實施例2水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備 1)取羥丙基_ |3 _環糊精160g加水3倍量，攪拌均勻，制備羥丙基_ 13 _環糊精水 溶液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯8g用20ml乙醇溶解； 3)將2)攪拌的同時緩慢加入到羥丙基-e-環糊精水溶液中，6(TC加熱攪拌處理 2小時，減壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置16h后濾過，濾餅6(TC干燥，即得。測得收率93.5X， 包封率為95. 0%。
4
實施例3水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備 1)取P-環糊精聚合物520g加水3倍量，攪拌均勻，制備e-環糊精聚合物水溶 液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯8g用20ml乙醇溶解； 3)將2)攪拌的同時緩慢加入到13 _環糊精聚合物水溶液中，601:加熱攪拌處理4 小時，減壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置12h后濾過，濾餅6(TC干燥，即得。測得收率90. 4% ， 包封率為92. 7% 。 實施例4水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備 1)取羥丙基-13 -環糊精80g加水3倍量，攪拌均勻，制備羥丙基_ 13 _環糊精水溶 液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯8g加聚乙烯吡咯烷酮0. 025g及25ml乙醇溶解； 3)將2)攪拌的同時緩慢加入到羥丙基-e-環糊精水溶液中，6(TC加熱攪拌處理
6小時，減壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置12h后濾過，濾餅5(TC干燥，即得。測得收率88.3X，
包封率為90. 2% 。 實施例5水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備 1)取a-環糊精聚合物80g加水5倍量，攪拌均勻，制備a -環糊精聚合物水溶 液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯1. 6g用5ml乙醇溶解； 3)將2)攪拌的同時緩慢加入到a-環糊精聚合物水溶液中，超聲處理60min，減 壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置12h后濾過，濾餅6(TC干燥，即得。測得收率86.8%，包封率 為87. 4%。 實施例6水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備 1)取羥丙基-e-環糊精160g加水4倍量，攪拌均勻，制備羥丙基-!3-環糊精水 溶液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯16g用30ml乙醇溶解； 3)將2)攪拌的同時緩慢加入到羥丙基-!3-環糊精水溶液中，超聲處理30min，減 壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置12h后濾過，濾餅6(TC干燥，即得。測得收率86. 1%包封率為 88. 3%。 實施例7乙氧酰胺苯甲酯、鹽酸氨丙啉口服液 取實施例1制備的水溶性乙氧酰胺苯甲酯40. 6g(含乙氧酰胺苯甲酯4g)，鹽酸氨
丙啉62. 5g、 EDTA-2Na 0. 05g，加純化水至500ml，混勻，濾過，即得。 實施例8乙氧酰胺苯甲酯、鹽酸氨丙啉、磺胺喹噁啉可溶性粉 取實施例1制備的水溶性乙氧酰胺苯甲酯25. 4g(含乙氧酰胺苯甲酯2. 5g)、磺胺
喹噁啉30g、鹽酸氨丙啉50g，加乳糖至500g，混合均勻，過80目篩，即得。 實施例8溶解性對比試驗 根據《中華人民共和國獸藥典》(2005版，一部)進行溶解度測定。
試驗條件 試驗樣品樣品1 :按照實施例l制備的水溶性乙氧酰胺苯甲酯500g ;樣品2 :乙氧 酰胺苯甲酯原料藥[OO53]試驗儀器及溶劑200ml燒杯、磁力攪拌器
試驗環境25。C 試驗地點河南省獸藥工程技術研究中心 試驗過程取純化水100ml置于200ml燒杯，取過量的藥物樣品加入到純化水中，
置于磁力攪拌器上攪拌，在25t:溫度，觀察藥物在溶液中的溶解情況，直至達到飽和，測定
藥物溶液濃度即得。 表1溶解性試驗結果
樣品溶解度g/1000ml (以溶解乙氧酰胺苯甲酯的量計)
樣品15. 1
樣品20. 056 從表1可以看出，利用本發明制備的水溶性乙氧酰胺苯甲酯其溶解度較乙氧酰胺苯甲酯原料藥提高了91. l倍。
權利要求
一種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法，其特征是將乙氧酰胺苯甲酯與β-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物按重量比為1∶10～65，采用超聲或加熱攪拌的方法制備成包合物，制備成的包合物可直接用于液體或固體抗球蟲藥物的制備；具體的水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法如下1)、取乙氧酰胺苯甲酯1.6g～16g用1.5～3倍量乙醇溶解；2)、取乙氧酰胺苯甲酯10～65倍量的β-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物加3～6倍量水制備β-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物水溶液；3)、將步驟1攪拌的同時緩慢加入到β-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物水溶液中，超聲處理60min或60℃加熱攪拌均勻，減壓濃縮至粘稠狀后，冷藏靜置12h以上后濾過，濾餅40～60℃干燥，即可獲取所述水溶性乙氧酰胺苯甲酯。
2. 根據權利要求1所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法，其特征是其中所 述的P -環糊精衍生物，包括羥丙基_ P _環糊精、羥乙基_ P _環糊精、二羥丙基_ P _環糊 精；水溶性環糊精聚合物包括a-環糊精聚合物、P-環糊精聚合物或Y-環糊精聚合物； 其中優選羥丙基-e-環糊精。
3. 根據權利要求1所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法，其特征是在溶 解乙氧酰胺苯甲酯時加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)水溶性高聚物，用量為 l-3g/L。
4. 根據權利要求1 3任一所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用。
5. 根據權利要求4所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，其特征是所述水溶性 乙氧酰胺苯甲酯可直接與其它抗球蟲藥物制備成口服固體、液體劑型。
6. 根據權利要求5所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，其特征是其中制備口 服液體、固體制劑時，在與其它抗球蟲藥物聯用時重量比為乙氧酰胺苯甲酯其它抗球蟲 藥物=1 : 15 35。
7. 根據權利要求6所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，其特征是所述的其它 抗球蟲類成分包括鹽酸氨丙啉、磺胺喹噁啉或尼卡巴嗪中的一種或兩種。
8. 根據權利要求5所述的制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的應用，其特征是制備的口服 液體制劑推薦劑量禽1L水口服液lml、lL水或lkg飼料可溶性粉lg。
全文摘要
本發明屬于一種制備水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制備方法及其應用，涉及一種抗球蟲獸藥；將乙氧酰胺苯甲酯與β-環糊精衍生物或水溶性環糊精聚合物按重量比為1∶10～65，采用超聲或加熱攪拌的方法制備成包合物，制備成的包合物可直接用于液體或固體抗球蟲藥物的制備；本發明利用包合技術有效增加乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度。
文檔編號A61K31/505GK101766591SQ20101003023
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月22日 優先權日2010年1月22日
發明者張曉會, 李興國, 杜麗麗 申請人:洛陽普萊柯生物工程有限公司