專利名稱：A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制備抗惡性腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學，具體涉及A-失碳-5 α-雄留烷化合物在制備抗惡性腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
惡性腫瘤已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。第五屆亞太癌癥預防組織大會發表的《2010年癌癥報告》警告說，今后20年世界癌癥患者人數將呈快速上升趨勢。 從2008年至2030年，全球新增癌癥患者人數將從每年的1240萬增至2640萬，其中亞太地區患者占全世界癌癥患者總數的60%。2007年全球有760萬人死于惡性腫瘤。在發達國家，惡性腫瘤死亡率占其總死亡人數的21. 6 %。在中國，惡性腫瘤發病率上升尤其明顯，每年發病人數約260萬，死亡180 萬，在30年中死亡率增加了 80%，已成為中國城市和農村居民的第一位死因。目前使用的大多數抗腫瘤藥物缺少選擇性抑制腫瘤的作用，在抑制惡性腫瘤生長發育的同時，對機體的正常細胞，特別是增殖旺盛的骨髓細胞、消化道粘膜上皮細胞、生殖細胞等有明顯的損傷作用，并對機體的重要器官肝、腎、心、肺、神經系統等也都有一定的毒性作用。甚至有骨髓抑制、消化道反應、脫發、肝損害、心臟毒性、泌尿生殖系統毒性、致癌致畸等毒副作用等。因此，研究開發毒副反應小、療效好的抗惡性腫瘤的藥物是一直關注的熱點問題。2000年李瑞麟等人發明了具有治療前列腺增生的A-失碳-5 α -雄甾烷化合物，動物藥效試驗表明有較好的治療前列腺增生的作用(專利號為ZL00116781.2)。之后，發明人在長期的進一步研究中，發現了所述A-失碳-5 α-雄甾烷化合物具有顯著的體內和體外抗惡性腫瘤活性，可以設計制備抗惡性腫瘤藥物。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計一種藥物毒性小， 治療效果好的抗惡性腫瘤藥物新藥。本發明提供了 A-失碳-5 α -雄甾烷化合物在制備抗惡性腫瘤藥物中的應用。本發明化合物具有下列通式I，具體包括Ia，lb, Ic, Id, Ie, If六個化合物。2α ,17α-雙乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基化合物Ia ；2α ,17α-雙乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾燒-2 β，17 β -雙羥基雙乙酸酯化合物 Ib2α，17α-雙乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-雙羥基雙丙酸酯化合物 Ic2α，17α-雙乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-雙羥基-2β-單琥珀酸酯化合物Id
2α，17α-雙乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-雙羥基雙琥珀酸酯化合物 Ie2α ,17α-雙乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾燒-2 β，17 β -雙羥基雙丁酸酯化合物 If
權利要求
1.A-失碳-5 α -雄甾烷化合物在制備抗惡性腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述化合物具有下列通式I ；包括Ia，lb, Ic, Id, Ie, If化合物2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基化合物Ia ； 2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙乙酸酯化合物Ib ； 2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙丙酸酯化合物Ic ； 2α ,17α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄留燒-2 β，17 β -雙羥基_2 β -單琥珀酸酯化合物Id;2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙琥珀酸酯化合物Ie ； 2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙丁酸酯化合物If ；
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述A-失碳-5α -雄甾烷化合物通過下列方法制得(1)制備2α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基化合物Ia以A-失碳-5 α -雄甾烷-2，17-雙酮為原料，將氫氧化鉀或叔丁醇鉀溶于四氫呋喃溶劑中，低溫-100°C 30°C條件下通乙炔至不再吸收，反應0. 5 24小時生成2 α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基化合物I a ；所述A-失碳_5 α -雄甾烷_2， 17-雙酮與氫氧化鉀及叔丁醇鉀的摩爾比為1 1 1 100;(2)制備2α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙乙酸酯Ib 化合物Ia溶于吡啶中，加入乙酸酐，醋酸鈉為觸媒，回流反應1 24小時，反應畢冷至室溫，緩慢滴加乙酸酐摩爾量1 20倍的甲醇破壞過量的乙酸酐，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，水洗至PH為7，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，用甲醇重結晶得2 α， 17 α-雙乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙乙酸酯Ib ；所述化合物Ia與乙酸酐的摩爾比為1 1 1 100，醋酸鈉用量為Ia的0. 1 IOOmol%，每次萃取用乙酸乙酯量與Ia體積質量比為1 1 100 1，萃取次數為1 50次，重結晶用甲醇量與 Ia體積質量比為1 1 50 1，重結晶溶解溫度為0 65°C ；(3)制備2α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙丙酸酯Ic 化合物Ia溶于吡啶中，加入丙酸酐，醋酸鈉為觸媒，回流反應1 24小時，反應畢冷至室溫，緩慢滴加丙酸酐摩爾量1 20倍的甲醇破壞過量的丙酸酐，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，水洗至PH為7，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，用乙醇重結晶得2 α， 17 α-雙乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙丙酸酯Ic ；所述化合物Ia與丙酸酐的摩爾比為1 1 1 100，醋酸鈉用量為Ia的0. 1 IOOmol %，每次萃取用乙酸乙酯量與Ia體積質量比為1 1 100 1，萃取次數為1 50次，重結晶用乙醇量與Ia體積質量比為1 1 50 1，重結晶溶解溫度為0 78°C ；(4)制備2α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄留燒-2 β，17 β -雙羥基_2 β -單琥珀酸酯化合物Id化合物Ia與琥珀酸酐，在吡啶中以醋酸鈉為觸媒，回流反應1 24小時，加水水解過量的酸酐，乙酸乙酯萃取，有機層水洗至PH為7，減壓濃縮析出固體，甲醇-水重結晶得 2α ,17α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾燒-2 β，17 β -雙羥基_2 β -單琥珀酸酯化合物 Id;所述化合物Ia與琥珀酸酐的摩爾比為1 0.5 1 100，醋酸鈉用量為Ia的0. 1 IOOmol %，水解酸酐所用水量為酸酐摩爾量的1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量與Ia體積質量比為1 1 100 1，萃取次數為1 50次，重結晶甲醇和水的比例為100 1 1 10 (體積比)，甲醇-水混合溶劑的用量與Ia體積質量比為1 1 50 1，重結晶溶解溫度為0 65°C ；(5)制備2α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄留燒-2 β，17 β -雙羥基雙琥珀酸酯化合物Ie化合物Ia與琥珀酸酐在吡啶中，以對甲苯磺酸PTS為觸媒，回流反應1 24小時，加水水解過量的酸酐，乙酸乙酯萃取有機層水洗至PH為7，減壓濃縮析出固體，95%乙醇重結晶得2 α，17 α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄留燒-2 β，17 β -雙羥基雙琥珀酸酯化合物Ie ；所述化合物Ia與琥珀酸酐的摩爾比為1 1 1 100，PTS用量為Ia的0. 1 IOOmol %， 水解酸酐所用水量為酸酐摩爾量的1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量與Ia體積質量比為 1 1 100 1，萃取次數為1 50次，重結晶用95%乙醇量與Ia體積質量比為1 1 50 1，重結晶溶解溫度為0 78°C ；(6)制備2α，17 α -雙乙炔基-A-失碳-5a_雄甾烷_2 β，17 β -雙羥基雙丁酸酯化合物If化合物Ia與丁酸酐，以PTS為觸媒，100°C攪拌反應1 12小時，加水水解過量的酸酐，析出固體，過濾，濾餅水洗至PH為7，95 %乙醇重結晶得2 α，17 α -雙乙炔基-A-失碳-5a_雄留烷-2 β，17 β -雙羥基雙丁酸酯化合物If ；所述化合物Ia與丁酸酐的摩爾比為1 1 1 100，PTS用量為Ia的0. 1 IOOmol %，水解酸酐所用水量為酸酐摩爾量的 1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量與Ia體積質量比為1 1 100 1，萃取次數為1 50次，重結晶用95%乙醇量與Ia體積質量比為1 1 50 1，重結晶溶解溫度為0 78 "C。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物是由A-失碳-5α -雄甾烷化合物作為活性成分與藥用輔料制備的藥物組合物。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述藥物是由下列之一的化合物作為活性成分與藥用輔料制備的藥物組合物2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基化合物la、2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙乙酸酯化合物lb、2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙羥基雙丙酸酯化合物Ic、2α ,17α -雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄留燒-2 β，17 β -雙羥基_2 β -單琥珀酸酯化合物Id、2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙琥珀酸酯化合物Ie或2α ,17α-雙乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -雙丁酸酯化合物If。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述藥物為經口服、注射或腸道給藥的藥物組合物。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物為抗肝癌、肺癌、睪丸癌、食道癌、消化道癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、中樞神經癌、前列腺癌、腎癌、淋巴癌、胸腔癌、卵巢癌或黑色素瘤的藥物。
全文摘要
本發明公開了A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制備抗惡性腫瘤藥物中的應用，所述化合物具有下列通式I，包括Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If化合物。本發明的A-失碳-5α-雄甾烷化合物經體外對人肝癌細胞Hep 3B、人乳腺癌細胞MDA-MB-231、人肺腺癌細胞A549、小鼠黑色素瘤B16的生長抑制率平均為85％以上，最高的達到99.98％；活體試驗中，對小鼠腫瘤，如腸癌C26、肝癌H22、Lewis肺癌、乳腺癌、B16黑色素瘤等的平均抑制率為50％以上，最高的達到63.19％；結果表明本發明的化合物具有明顯的抗惡性腫瘤作用。本發明提供的A-失碳-5α-雄甾烷化合物有顯著的、廣譜的抑制惡性腫瘤細胞生長的作用，是一類藥物毒性小、治療效果好，有靶向性的新型抗惡性腫瘤藥物，并且此類化合物只特異地作用于腫瘤細胞，而不影響正常細胞，有較大的臨床應用價值。
文檔編號C07J61/00GK102218069SQ20111008894
公開日2011年10月19日 申請日期2011年4月8日 優先權日2011年4月8日
發明者曹振全, 李瑞麟, 諶志華, 陳雅君 申請人:上海奧奇醫藥科技有限公司