光化學合成25-羥基維生素D₃的方法

專利名稱：光化學合成25-羥基維生素D₃的方法
技術領域：
本發明涉及利用有機光化學方法合成活性維生素D3的技術領域，具體涉及光化學合成25-羥基維生素D3的方法。
背景技術：
維生素D(以后簡稱VD)系類固醇的衍生物，在自然界中以10多種形式存在，其中以維生素D3(以后簡稱VD3)對人和動物體最具有營養意義。VD3是人和動物生長、發育、繁殖、維持生命和保持健康必不可少的脂溶性維生素，其主要生理作用是促進腸內鈣、磷的吸收和骨質鈣化，提高血鈣與血磷濃度，調節機體的鈣、磷代謝與平衡。但研究表明，維生素D3在生物體內并沒有活性，不能直接參與體內鈣磷的吸收，必須在人或動物體內轉化成活性生理代謝物后，才能顯示出其生理活性。維生素D3攝入后首先在肝臟中經過25-羥化酶的作用轉化成為25-羥基維生素D3，然后再在腎中在I α -羥化酶的作用下進一步羥化成Ια,25- 二羥基維生素D3 (如下圖)。I α，25- 二羥基維生素D3是維生素D3的活性形式，最終參與體內鈣磷吸收，這是迄今所知活性最強的VD3代謝物。
權利要求
1.光化學合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于，包括如下步驟將25-羥基-7-去氫膽固醇溶解在包含極性溶劑和非極性溶劑的混合溶劑體系中，加入抗氧劑，光照進行反應；反應后分離回收25-羥基-7-去氫膽固醇；將分離25-羥基-7-去氫膽固醇后剩下的反應物加熱異構化，再冷凍進行重結晶，得到 25-羥基維生素D3晶體；或將分離25-羥基-7-去氫膽固醇后剩下的反應物溶于精制油中加熱異構化，再冷卻至室溫，制成25-羥基維生素D3油劑。
2.如權利要求1所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于，包括如下步驟1)25-輕基-7-去氫膽固醇的光照反應將25-羥基-7-去氫膽固醇溶于極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑體系中，所述 25-輕基-7-去氫膽固醇在混合溶劑體系中的濃度為3 5wt%,加入抗氧劑,攪拌混合均勻，得光化學反應液；將光化學反應液倒入惰性氣體保護的光化學反應器中，利用高壓汞燈光照反應體系進行反應，使25-羥基-7-去氫膽固醇發生光開環反應；2)回收25-羥基-7-去氫膽固醇將步驟I)光照后的反應液除去溶劑，往剩余固形物中加入極性溶劑，溶劑量以剛好完全溶解反應物為準，經冷凍，得到懸濁液；將該懸濁液過濾，使未反應的25-羥基-7-去氫膽固醇與反應產物分離；濾渣為未反應的25-羥基-7-去氫膽固醇；3)熱異構化反應制備25-羥基維生素D3結晶或油劑將步驟2)的濾液，在惰性氣體保護下，在60 70°C加熱攪拌3 5小時，冷卻到室溫后加入濾液體積1/5 1/2的非極性溶劑，在低溫下進行重結晶，得到25-羥基維生素D3結晶體；或者將步驟2)濾液濃縮，得到固體產物，將該固體產物溶于精制油中，在惰性氣體保護下加熱到60 70°C，并保持3 5小時，然后降到25 35°C，并用氮氣或氬氣密封，得到清澈優質25-羥基維生素D3油劑。
3.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于所述混合溶劑體系中，極性溶劑與非極性溶劑的體積比為9 4 I。
4.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于所述極性溶劑選自下列物質中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。
5.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于所述非極性溶劑選自碳原子數小于或等于八的烷烴類溶劑或其混合物；優選地，所述非極性溶劑是下列物質中的一種或多種沸點為30-60°C的石油醚、沸點為60-90°C的石油醚、正辛烷、正庚烷、 正己烷、環己烷、環戊烷、正戊烷、異戊烷。
6.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟I)中， 所述25-羥基-7-去氫膽固醇與抗氧劑的摩爾比為500 2000 I。
7.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟I)中， 所述抗氧化劑是2，6- 二叔丁基-對甲基苯酚或2，6- 二叔丁基-對甲氧基苯酚。
8.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟I)中， 控制光化學反應液的溫度在室溫條件下進行。
9.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟I)中， 所述高壓汞燈功率是500W，光照反應15 30分鐘。
10.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟I)中， 用高效液相色譜監測反應過程，控制原料轉化率為20 40% ;優選地，控制原料轉化率為 30 39%。
11.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟2)中， 所述冷凍是指在-15 -10°C的條件下冷凍3小時以上。
12.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟3)中， 所述在低溫下進行重結晶是指在-10 _20°C的溫度下進行重結晶。
13.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于合成方法的所有步驟都在惰性氣體保護下進行；優選地，所述惰性氣體為氮氣或氬氣。
14.如權利要求1或2所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于在步驟3)中， 所述固體產物與精制油的重量比為1: 8 10。
15.如權利要求14所述合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于所述精制油是精制色拉油或者精制花生油。
全文摘要
本發明公開了一種光化學合成25-羥基維生素D3的方法，其特征在于，包括如下步驟將25-羥基-7-去氫膽固醇溶解在包含極性溶劑和非極性溶劑的混合溶劑體系中，加入抗氧劑，光照進行反應；反應后分離回收25-羥基-7-去氫膽固醇；將分離25-羥基-7-去氫膽固醇后剩下的反應物加熱異構化，再冷凍進行重結晶，得到25-羥基維生素D3晶體。本發明的主要優點是通過控制反應物濃度和光照時間，使得每次光照25-羥基-7-去氫膽固醇開環的轉化率在40％以下，提純過程不需柱層析分離即得到純度為99％以上的25-羥基維生素D3結晶，本發明生產過程簡單，提高了原料的利用效率，節約了成本，適用于大規模生產。
文檔編號C07C401/00GK103044301SQ20111031503
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月17日 優先權日2011年10月17日
發明者李嫕, 陳金平, 曾毅, 李迎迎 申請人:中國科學院理化技術研究所