專利名稱：(2r)-1-(2-甲基-3-(甲氧基(甲基)氨基)-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及(2R)-l-(2-甲基-3-(甲氧基(甲基)氨基)-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸及其制備方法和應用。
背景技術：
在被稱為抗生素“黃金時代”的20世紀五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數約為700萬，這一數字到1999年上升到了 2000萬。病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來的用藥困難。目前，細菌耐藥性問題已經非常嚴重。在發達國家，有5% 10%的住院病人發生過一次或更多的感染。美國每年發生醫院感染的患者約為200萬，死亡90000人，經濟損失達45億 57億美元。在發展中國家，發生醫院感染的危險要高出發達國家2倍 20倍。我國醫院感染發生率為6%左右，但漏報率很高，可達50%以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次為下呼吸道、泌尿道及手術切口感染等。2010年8月，著名醫學雜志《柳葉刀》報道了一例對所有內酰胺類抗菌藥物耐藥、對環丙沙星也不敏感、僅對粘菌素敏感的病例，深入研究發現其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)編碼的一種新型金屬β _內酰胺酶，并根據患者可能感染地點(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬內酰胺酶(NDM-1，New Delhimetallo-β -lactamase-1)。根據上述研究結果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學調查，產NDM-1腸桿菌科細菌占所檢測細菌的1.2% -13%，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloac ae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、產酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等；這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。不到一個月的時間內，在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國大陸、香港、臺灣地區等都已經有感染病例報道。由于產NDM-1細菌的蔓延十分迅速，有關產NDM-1細菌感染治療的臨床和基礎研究還較少。目前已經闡明NDM-1屬于B類β-內酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結合有鋅離子，因此又稱為金屬內酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現為產酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。與之前發現的其他B類β_內酰胺酶相t匕，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的β -內酰胺類抗生素，且耐受大多數β -內酰胺酶抑制劑等特點。NDM-1的存在是導致NDM-1超級細菌幾乎對所有β -內酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎，同時由于細菌具有其它耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對多粘菌素和替加環素具有較高體外敏感性。NDM-1能輕易地從一種細菌跳到另一種上面，科學家憂慮NDM-1跟危險性病毒結合，變成無法醫治的人傳人病毒，并且NDM-1是一種多重抗藥性細菌，一旦在全球散播，抗生素作廢的時期將拉開序幕，因此開發能夠抑制產NDM-1耐藥細菌的活性的藥物迫在眉睫。
發明內容
為了尋找高效抑制NDM-1活性的藥物，本發明提供了式I化合物
權利要求
1.式I化合物，
2.式Ia化合物，
3.式Ib化合物，
4.根據權利要求1所述的式I化合物，其特征在于式I化合物是權利要求2所述的式Ia化合物和權利要求3所述的式Ib化合物的差向異構體混合物。
5.一種制備權利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括下列步驟: a.由2-甲基-3-鹵代丙酸發生酯化反應生成2-甲基-3-鹵代丙酸酯； b.由2-甲基-3-鹵代丙酸酯與0，N-二甲基羥胺發生縮合反應生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸酯； c.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸酯發生去酯化反應生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸； d.由(2R)-吡咯烷-2-羧酸發生酯化反應，生成(2R)-吡咯烷-2-羧酸酯； e.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸和(2R)-吡咯烷-2-羧酸酯發生縮合反應生成(2R)-1-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-2-甲基-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯；以及 f.然后發生去酯化反應,生成式I化合物。
6.根據權利要求5所述的制備方法，包括下列步驟: a.由2-甲基-3-溴丙酸在甲醇中與二氯亞砜發生酯化反應生成2-甲基-3-溴丙酸甲酷； b.由2-甲基-3-溴丙酸酯在冰浴條件下與O，N-二甲基羥胺在Et3N的存在下發生縮合反應生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸甲酯； c.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸甲酯在甲醇和氫氧化鈉的作用下發生去酯化反應生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸； d.由(2R)-吡咯烷-2-羧酸在甲醇中與二氯亞砜發生酯化反應，生成(2R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯； e.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸和(2R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯在4-甲基嗎啡啉、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三唑(HOBT)的存在下發生縮合反應生成(2R)-1-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-2-甲基-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；以及 f.然后在甲醇和氫氧化鈉的作用下發生去酯化反應，生成式I化合物。
7.—種藥物組合物，包含權利要求1所述的式I化合物,其中式I化合物是權利要求2所述的式Ia化合物和權利要求3所述的式Ib化合物的差向異構體混合物。
8.一種藥物組合物，包含權利要求2或3所述的化合物。
9.權利要求1至3任意一項 所述的化合物在制備抑制耐藥細菌活性的藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，所述細菌是產新德里金屬β-內酰胺酶(NDM-1)耐藥細菌。
全文摘要
本發明提供了式I化合物該化合物的化學名稱為(2R)-1-(3-(甲氧基(甲基)氨基-2-甲基)-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸，是差向異構體混合物。式I化合物具有良好的抑制NDM-1活性的作用，其IC50值為33.94±9.3μM。
文檔編號C07D207/16GK103159660SQ20111041016
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月8日 優先權日2011年12月8日
發明者饒子和, 陳悅, 郭宇, 周紅剛, 白翠改, 李寧寧, 徐寅通, 夏強, 婁智勇, 楊誠 申請人:天津市國際生物醫藥聯合研究院, 南開大學藥學院