專利名稱：一種2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工藝技術改進，屬醫藥，化工技術領域。
背景技術：
2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩是一種無色液體，它是雷洛昔芬的一條側鏈的原料， 雷洛昔芬是一種對骨骼和部分對膽固醇代謝(降低總膽固醇和LDL-膽固醇)的激動劑。現有2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工藝主要采用將2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷直接滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸鉀中進行室溫反應，處理后，得到(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后在三氟化硼-乙醚與二氯甲烷溶液體系中進行環化反應，處理后，得到4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后在純乙醚中用n-BuLi和液溴反應，得到 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩成品。然而，上述工藝存在的不足之處是1，直接將2-溴-1，
1-二乙氧基乙烷滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸鉀中進行室溫反應，反應進行的不夠徹底，有較多3-甲氧苯硫酚未反應完全；2，原工藝中用三氟化硼-乙醚與二氯甲烷溶液體系做為環化體系，對反應條件苛刻，甚至不反應，使合成工藝中斷。鑒于此，有必要對現有技術進行改進，以克服其存在的不足。
發明內容
針對現有技術不足，本發明主要對原工藝中的2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的關鍵中間體4-甲氧基苯并[b]噻吩的環化體系進行了改進，降低了反應條件的苛刻性，同時優化了工藝的第一步，從而提高了 4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率，降低成本。本發明所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用優化的第一步反應，反應結束后，向反應液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到(2，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，將0，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的環化劑中關環反應，反應1. 5小時，之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量1，2_二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥濃縮，與1，2_ 二氯乙烷蒸干后的產物合并，層析硅膠柱純化，之后，將所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氫呋喃溶液中， 干冰丙酮降溫至-70°C，滴加n-BuLi，滴加完后，_70°C攪拌30分鐘，然后，滴加液溴，-70°C 反應2小時后，升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化， 得無色液體產物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于所述優化的第一步反應是指
2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中，所述環化劑是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述優化的第一步反應是2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中，其一定溫度為35°C，若干小時為3小時。
上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述環化劑是指1， 2-二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，以體積質量比計為1，2-二氯乙烷多聚磷酸=0. 04。上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得 取20g 3-甲氧苯硫酚，40. 4g碳酸鉀和400mL丙酮后，氮氣保護下，攪拌3個小時，然后， 緩慢滴加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，滴加完后，升溫至35°C，反應過夜。然后，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到23g純品(2，2-二乙氧基乙基) (3-甲氧基苯基)噻吩。然后，將23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到， 回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2_ 二氯乙烷混合溶液中進行關環反應，反應1. 5小時， 之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量1，2_二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥，與1， 2-二氯乙烷蒸干后的產物合并濃縮，層析硅膠柱純化，得1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，將1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL四氫呋喃溶液中，干冰丙酮降溫至-70°C后， 滴加6mL2. 4M的n-BuLi，滴加完后，_70°C攪拌30分鐘，然后，滴加1. 9g液溴，-70V反應2 小時后，升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得1. 9g 無色液體產物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。上述以3-甲氧苯硫酚，2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，液溴等為原料合成2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的化學反應及反應式如下(1)3-甲氧苯硫酚，2-溴-1，1-二乙氧基乙烷和碳酸鉀35°C在丙酮中反應，其反應方程式為
權利要求
1.2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用優化的第一步反應，反應結束后， 向反應液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到(2，2- 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，將(2，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的環化劑中關環反應，反應1. 5小時，之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量 1，2_ 二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥濃縮，與1，2_ 二氯乙烷濃縮后的產物合并，層析硅膠柱純化，然后，將所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氫呋喃溶液中，干冰丙酮降溫至-70 0C，滴加n-BuLi，滴加完后，-70 °C攪拌30分鐘，然后，滴加液溴，-70 °C反應2小時后， 升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得無色液體產物 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于所述優化的第一步反應是指2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中， 所述環化劑是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。
2.如權利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述優化的第一步反應是2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時的混合溶液中，其一定溫度為5 56°C，若干小時為1 8小時。
3.如權利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述環化劑是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，但所述溶劑不僅限于1，2_ 二氯乙烷，二氯乙烷，氯仿，1，4_ 二氧六環等均可適用。以體積質量比計為1，2_ 二氯乙烷多聚磷酸= 0. 04 0. 1。
4.如權利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得取20g 3-甲氧苯硫酚，40. 4g碳酸鉀和 400mL丙酮后，氮氣保護下，攪拌3個小時，然后，緩慢滴加2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，滴加完后，升溫至35°C，反應過夜，然后，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得到2 純品(2，2_二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，將23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2_ 二氯乙烷混合溶液中進行關環反應，反應1. 5小時，之后停止攪拌，將上清液倒出，再加入適量1， 2-二氯乙烷攪拌30分鐘后，停止攪拌，倒出上清液，瓶中殘留物用乙酸乙酯溶解后，用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取乙酸乙酯層，干燥濃縮，與1，2_ 二氯乙烷蒸干后的產物合并，層析硅膠柱純化，得1. 8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，將1. 8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL 四氫呋喃溶液中，干冰丙酮降溫至_70°C后，滴加6mL2. 4M的n_BuLi，滴加完后，-70°C攪拌 30分鐘，然后，滴加1. 9g液溴，-70°C反應2小時后，升至室溫，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，層析硅膠柱純化，得1.9g無色液體產物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。
全文摘要
本發明公開了一種2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，在原有工藝基礎上用多聚磷酸與二氯甲烷成環體系代替原工藝中的成環體系，以合成中間體4-甲氧基苯并[b]噻吩，原工藝成環條件苛刻，極易失敗；另對工藝的第一步進行優化，使3-甲氧苯硫酚反應率提高。本發明主要對2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的關鍵中間體4-甲氧基苯并[b]噻吩的成環體系進行了改進，降低了反應條件的苛刻性，同時優化工藝的第一步，從而提高4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率。
文檔編號C07D333/62GK102408406SQ20111044014
公開日2012年4月11日 申請日期2011年12月26日 優先權日2011年12月26日
發明者丁炬平, 余強, 張仁延, 毛羽 申請人:盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司