專利名稱：嘧啶衍生物及其在治療呼吸系統疾病比如copd中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜環化合物，其是具有人類中性白細胞彈性酶抑制性特性的嘧啶衍生物，及其在治療中的用途。發明背景
人類中性白細胞彈性酶(HNE)是32kDa絲氨酸蛋白酶，其存在于中性白細胞的嗜苯胺藍顆粒中。其在寬范圍細胞外基質蛋白，包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白、蛋白聚糖、類型III和類型IV膠原以及彈性蛋白的降解中發揮作用(Bieth, G. In Regulation of Matrixaccumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986,217-306)。HNE 長期以來被認為在經由組織結構蛋白的降解來修復和處理受損組織的體內平衡中發揮重要作用。其也涉及通過細菌體的降解防御細菌入侵。除了其對基質組織的效果之外，HNE還牽涉于IL-8基因表達的上調以及誘導IL-8自肺上皮細胞釋放。在煙草煙霧暴露誘導的慢性梗阻性肺病動物模型中，HNE的小分子抑制劑和蛋白質抑制劑均抑制炎性反應和氣腫的發展(Wright, J. L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2003，168，199-207)。從而，在特征為中性白細胞內流的慢性呼吸系統疾病中，HNE在基質破壞和放大炎性反應中均可揮發作用。確實，HNE據信在數種肺病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)，囊性纖維化(CF)，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肺氣腫，肺炎和肺纖維化中發揮作用。其是也牽涉于牽涉組織重塑的數種心血管疾病中，例如心力衰竭和急性心肌梗死后缺血性組織傷害的產生。COPD是涵蓋三種不同病理學病癥的傘式術語(umbrella term),其全都導致對氣流的限制慢性支氣管炎，氣腫和小氣道疾病。一般地，三種全都不同程度地存在于患COPD的患者中，并且三種全都可以歸因于中性白細胞介導的炎癥，其得到COPD患者的支氣管肺泡滲漏(BAL)流體中觀察到的增加的中性白細胞數量的支持(Thompson, A.B. ; Daughton, D. ; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537)。COPD 中的主要病原決定因素長期以來被認為是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也稱為’彈性酶抗彈性酶假設’)，其中HNE和內源抗蛋白酶比如α I-抗胰蛋白酶(al-AT)、分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)和前elafin的不平衡導致COPD的各種炎性病癥。患蛋白酶抑制劑α I-抗胰蛋白酶的遺傳缺失的個體發展出嚴重性隨時間增加的氣腫(Laurrel 1，C. B. ;Erikkson, S Scand. J. Clin.Invest. 196315，132-140)。因此，過量的HNE是破壞性的，其導致肺形態分解、損失彈性和肺中導氣管中肺泡附著點的破壞(氣腫)，并且同時增加微脈管滲透性和粘液高分泌(慢性支氣管炎)。發明簡述本發明提供新化合物，其是HNE的抑制劑，并且用于治療其中HNE活性發揮作用的疾病或病癥。發明詳述在一種實施方式中，本發明提供式(I)化合物*·_ I
V*XOd
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A~U )=( \=/、R5
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r2 rS其中A 是 C-R1 或 N ; R1和R2選自氫，齒素，硝基，氰基，-S(O)nR7,氨基，一-或二 -C1-C6-烷基氨基，-NHCOR8，-NH (C=O) NHR9，-NHSO2R10, C「C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，羥基，C「C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基，其中C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基能夠用I至3個相同或不同的選自齒素、輕基和C1-C4-燒氧基的殘基進一步取代；η是0，1 或2;R4 是氫；R3和R5獨立地選自氫，鹵素和C1-C6-燒基,其能夠用鹵素進一步取代；R6 選自氫，氰基(-CN)，-C00H, -COORa, -CORa, -SO2Ra, -CONH2，-SO2NH2，-CONHRa, -SO2NHRa, -CONRaRb, -SO2NRaRb,和雜芳基，其中Ra和Rb獨立地是任選經取代的(C「C6)烷基，具有5或6個環原子的苯基或單環雜芳基，或者Ra和Rb在連接至相同氮原子的情況下形成環狀氨基環；R7選自C1-C6-燒基，輕基-C1-C6-燒基，C1-C4-燒氧基，氨基，一-或二 -C「C4_燒基氨基，羥基羰基，氨基羰基，C3-C6-環烷基，苯基或C2-C6-烯基；其中C3-C6-環烷基能夠用C1-C4-烷基、羥基和C1-C4-烷氧基中的一個或多個取代，而苯基能夠用鹵素、氰基X1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-C4-烷氧基中的一個或多個取代；R8和R9獨立地選自氫和C「C6_烷基，而Riq是C「C6_烷基；-X1-X2-是-CR15=N-或-NR19-CO-；R15 和 R19 各自獨立地代表式-[Ylffl-[Aik1]p-[Q]t-[Alk2Jq-Z 殘基，其中Y 是-O- , -S- , -NRe-, - (C = O) - , -S(O)2-, -C ( = 0) O-, - (C = O)NRe-, -NRe (C=O) -, -NRe-C1-C4-燒基-，或-C1-C4-燒基-NRe-, -S (O) 2NRE-, -NReS (O) 2-,其中 Re是氫，C1-C6燒基；m，p，q和t獨立地是O或I ;Alk1和Alk2各自獨立地代表C1-C6亞烷基殘基；Q代表具有3-9個環成員的二價單環或雙環碳環或雜環殘基；Z 是(i) 5或6個環成員的單環雜環或7或8個環成員的橋連的雜環系統，其中環雜原子是氮，所述單環環或橋連的環系經由環碳連接至分子其余部分，并且其中環氮可以通過用C1-C3烷基或芐基取代季銨化，所述芐基是在其苯基環中任選經取代的；或者(ii) -N(Ra) (Rb)，其中Ra和Rb獨立地是氫，或C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，或在苯基環中任選經取代的苯基(C1-C6)烷基-;或者，與它們連接至的氮一起形成5至7個環原子的單環雜環，其可以含有選自N、O和S的其它雜原子；或者
(i i i) -N+ (Ra) (Rb) (Rc)，其中Ra, Rb和Re獨立地是C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，或在苯基環中任選經取代的苯基(C1-C6)烷基或者Ra是C1-C6-燒基,C3-C6-環燒基,或在苯基環中任選經取代的苯基(C1-C6)燒基-，而Rb和Re與它們連接至的氮一起形成5至7個環原子的單環雜環，其可以含有選自N、0和S的其它雜原子；或者Ra, Rb和Re與它們連接至的氮一起形成7或8個環成員的橋連的雜環系統；(i V) -NRaC (=NRb) NRcRd，其中 Ra, Rb，Rc和Rd獨立地是氫或C1-C6烷基；或RA，Rb, Rc和Rd中的任意兩個獨立地是氫或C1-C6-烷基，而其余兩個一起代表C1-C6亞烷基殘基；或者(V) -C (=NRa) NRbRc，其中Ra, Rb和Re獨立地是氫或C1-C6烷基；或RA，Rb和Re中的任一個是氫或C1-C6-烷基，而其余兩個一起代表C1-C6亞烷基殘基；(vi)-NRaC (=NRG) RB，其中Ra, Rb和Re獨立地是氫或C1-C6-烷基；或RA，Rb和Re中的任一個是氫或C1-C6-烷基，而其余兩個一起代表C1-C6亞燒基殘基；條件是R15不是(i)氫或(ii)任選由輕基、C1-C6燒氧基、C3-C6環燒基或氟取代的C1-C6烷基，或(Ui)C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧羰基，(iv)任選由C1-C4烷基或氟取代的C3-C6環燒基,或(V)任選由氟、氯、氰基X1-C4燒基、二氟甲基、二氟甲基、C1-C4燒氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代的苯基或5-或6-元雜芳基，或(Vi)-SO2-NRxRy或-NRaRb，其中Rx和Ry獨立地是氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或5-或6-元雜芳基，而Ra和Rb獨立地是氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，C1-C6烷基，其中在Rx，Ry, Ra和Rb中，C1-C6烷基可以任選由氰基、羥基、C1-C4烷氧基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、一-或二 -C1-C4烷氨基羰基、C3-C6環烷基、苯基或氟取代，而其中在Rx，Ry, Ra和Rb中，環烷基可以任選由C1-C4烷基或氟取代，而苯基可以任選由氟、氯、氰基'C1-C4烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代。上述式(I)化合物可以以鹽，特別是其藥學上可接受的鹽，N-氧化物，水合物和溶劑化物的形式制備。對本文化合物的任意權利要求，或者提及"本發明化合物"、"本發明涉及的化合物〃、〃式(I)化合物〃等之處包括這樣的化合物，其以或不以鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物形式存在。本發明的化合物可以用于治療或預防其中牽涉HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(coro)，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肺氣腫，吸煙-誘導的氣腫和囊性纖維化。因此，本發明的其它方面是(i)藥物組合物，包含本發明化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑；和(ii)本發明化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防其中牽涉HNE的疾病或病癥。命名法如本文所用，術語"Ca-Cb-烷基〃，其中a和b是整數，是指具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈的烷基殘基。從而，例如在a是I而b是6的情況下，術語包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。如本文所用，術語"Ca-Cb-烯基〃，其中a和b是整數，是指具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈的烯基部分，其具有至少一個視情況為E或Z立體構型的雙鍵。從而，例如在a是2和b是6的情況下，術語包括，例如，乙稀基，稀丙基，I-和2_ 丁稀基和2_甲基-2-丙稀基。如本文所用，術語"Ca-Cb-炔基〃，其中a和b是整數，是指具有a至b個碳原子且此外具有I個三鍵的直鏈或支鏈的烴基團。從而，例如在a是I而b是6的情況下，術語包括例如，乙炔基(-C = CH), I-丙炔基,I-和2- 丁炔基,2-甲基-2-丙炔基,2-戍炔基,3-戍炔基，4-戍炔基,2-己炔基,3-己炔基,4-己炔基和5-己炔基。如本文所用，術語〃 二價Ca-Cb-亞烷基殘基〃，其中a和b是整數，是指具有a至b
個碳原子和兩個未成鍵化合價的飽和烴鏈。如本文所用，術語〃 二價Ca-Cb-亞烯基殘基〃，其中a和b是整數，是指具有a至b個碳原子和至少一個雙鍵的二價烴鏈。如本文所用，無限制的術語〃碳環〃是指一 _、二 -或三環殘基或橋連的單環或雙環殘基，其具有多至16個全是碳的環原子，包括芳基和環烷基。橋連的碳環殘基具有單環或雙環環，其中兩個環原子通過亞烷基橋聯接，比如二環[2. 2. 2]辛烷，二環[3. I. I]庚烷和金剛燒殘基。如本文所用，無限制的術語〃環烷基〃是指單環飽和碳環殘基，其具有3-8個碳原子，包括例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，二環[2. 2. 2]辛烷基和金剛燒基。如本文所用，無限制的術語〃芳基〃是指一 _、二-或三-環狀碳環芳族殘基，并且包括具有通過共價鍵直接連接的兩個單環碳環芳族環的殘基。所述殘基的示例是苯基、聯
苯基和萘基。 如本文所用，無限制的術語〃雜芳基〃是指一 _、二-或三-環狀芳族殘基，其含有一個或多個選自S、N和O的雜原子，并且包括具有通過共價鍵直接連接的兩個所述單環環或者一個所述單環環和一個單環芳基環的殘基。所述殘基的示例是噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，吡唑基，噁唑基，苯并噁唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，異噻唑基，三唑基，苯并三唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基和吲唑基。在雜芳基環含有sp2氮的情況下，比如吡啶或咪唑的情況中，所述氮可以是季氮，比如吡啶鎗或咪唑鎗中的氮。如本文所用，無限制的術語〃雜環基〃或〃雜環〃或〃雜環烷基〃包括如前文所定義的〃雜芳基〃，并且在其非芳族含義中涉及一 _、二-或三-環狀或橋連的單環或雙環非芳族殘基，其含有一個或多個選自S、N和O的雜原子，并且涉及含有一個或多個所述雜原子的單環非芳族殘基，其共價連接至又一所述殘基或至單環碳環殘基。橋連的雜環殘基具有含有至少一個S、N或O環原子的單環或雙環環，其中兩個環原子，比如兩個環碳，或環氮和環碳，通過亞烷基橋聯接，比如I-氮雜-二環[2.2.2]辛烷殘基。在環氮以上述方式橋連的情況下，其可以被進一步取代為季氮中心。所述殘基的示例是吡咯基，呋喃基，噻吩基，哌啶基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，嗎啉基，哌嗪基，吲哚基，嗎啉基，苯并呋喃基，吡喃基，異噁唑基，苯并咪唑基，亞甲基二氧基苯基，亞乙基二氧基苯基，馬來酰亞胺基，琥珀酰亞氨基和I-氮雜-二環[2. 2. 2]辛烷基或I甲基-I-氮雜_ 二環[2. 2. 2]羊燒基。除非上下文中另有指定，用于本文的任意部分的術語〃取代〃意指用多至四個相容的取代基取代，其各自獨立地可以是，例如，C1-C6-烷基，環烷基，C1-C6-烷氧基，羥基，羥基-C1-C6-烷基，巰基，巰基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷硫基，苯基，具有5或6個環原子的單環雜芳基，鹵素(包括氟、溴和氯)，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基(-CN)，氧代，-C00H，-COORg, -CORg, -SO2Rg, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRg, -SO2NHRg, -CONRgRh, -SO2NRgRh, -NH2, -NHRg, -NRgRh, -OCONH2, -OCONHRg, -OCONRgRh, -NHCORg, -NHCOORg, -NRhCOORg, -NHSO2ORg, -NRhSO2OH, -NRhSO2ORg,-NHCONH2, -NRgCONH2, -NHC0NHRh-NRgC0NHRh, -NHCONRgRh 或-NRgCONRgRh,其中 Rg 和 Rh 獨立地是C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，苯基或具有5或6個環原子的單環雜芳基，或Re和Rh在連接至相同氮原子的情況下形成環狀氨基環，比如哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。〃可選取代基〃可以 是前述取代基之一。如本文所用，術語〃鹽〃包括本發明化合物的堿加成鹽和酸加成鹽，所述化合物是酸性的，能夠與堿形成鹽，包括藥學上可接受的鹽，所述堿是比如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；與有機堿例如N-甲基-D-葡萄糖胺，膽堿三(羥基甲基)氨基-甲烷，L-精氨酸，L-賴氨酸，N-乙基哌啶，二芐胺等。堿性的那些化合物(I)能夠與無機酸和有機酸形成鹽，包括藥學上可接受的鹽，所述無機酸是例如氫齒酸比如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸等，而所述有機酸是例如乙酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，水楊酸，檸檬酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，苯甲酸，苯磺酸，谷氨酸，乳酸，和扁桃酸等。具有季氮的那些化合物(I)還能夠與藥學上可接受的平衡離子形成季鹽，上述平衡離子是比如氯陰離子，溴陰離子，乙酸陰離子，甲酸陰離子，對-甲苯磺酸陰離子，琥珀酸陰離子，半琥珀酸陰離子，萘二磺酸陰離子，甲磺酸陰離子，昔萘酸陰離子等。含有一個或多個真實或潛在手性中心的本發明化合物，因為不對稱碳原子的存在，能夠作為各手性中心為R或S立體構型的許多非對映異構體存在。本發明包括全部所述非對映異構體及其混合物。在式(I)的本發明化合物，以任意相容的組合含有A的環是苯基或3-吡啶基環。R1和R2選自對于式⑴定義的取代基類型中的任意種，包括氫，鹵素比如氟和氯，硝基，氰基，_S (O) 2 (C「C3燒基)比如甲磺酰基，氨基，一-或二 -C1-C6-燒基氨基比如甲基氨基和二甲基氨基，-NHCOCH3, -NH(C=O)NHCH3, -NHSO2CH3, C1-C6-烷基比如甲基，乙基或正-或異丙基，C2-C6-烯基比如乙烯基或烯丙基，C2-C6-炔基比如CH = C-，羥基，C「C6-烷氧基比如甲氧基或乙氧基或C2-C6-烯氧基比如烯丙基氧基，其中C1-C6燒基和C1-C6-燒氧基能夠用I至3個相同或不同的選自鹵素比如氟、羥基和C1-C4-烷氧基殘基進一步取代。在本發明化合物的一種類型中，含有A的環是苯基，R1是氫，而R2是氫或2-甲磺酰基。在又一類型，含有A的環是3-吡啶基而R2是氫或2-甲磺酰基。R3和R5也可以選自對于式⑴定義的取代基類型中的任意種，比如氫，氟，氯或溴，和(^-(6-烷基比如甲基，其能夠用齒素進一步取代，比如三氟甲基。在一種目前優選的本發明化合物類型中，R5是氫而R3是3-三氟甲基，3-氯或3-溴。 R6 選自氫，氰基(-CN)，-C00H, -COORa, -CORa, -SO2Ra, -CONH2，-SO2NH2，-CONHRa, -SO2NHRa, -CONRaRb, -SO2NRaRb,和雜芳基，其中Ra和Rb獨立地是任選經取代的(C「C6)烷基，苯基或具有5或6個環原子的單環雜芳基，或Ra和Rb在連接至相同氮原子的情況下形成環狀氨基環。在本發明化合物的一種類型中，R6是-COORa,其中Ra是C1-C4烷基比如甲基、乙基或異丙基。-X1-X2-是-CR15=N-或-NR19-CO-,其中R15和R19各自獨立地代表式-[YL-tAlk1]p_[Q]t_[Alk2]q_Z 殘基。在殘基-[Y]J1-IiAlk1]p-[Q]t-[Aik2]q_Z 中Y 是-O- , -S- , -NRe-, - (C = O) - , -S(O)2-, -C ( = 0) O-, - (C = O)NRe-, -NRe (C=O) -，-NRe-C1-C4-燒基 -，或-C1-C4-燒基-NRe , -S (O) 2NRE-, -NReS (O) 2-，其中 Re是氫或C1-C6燒基比如甲基；m，p，q和t獨立地是O或I ;Alk1和Alk2各自獨立地代表C1-C6亞烷基殘基比如-CH2-, -CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；Q代表具有3-9個環成員的二價單環或雙環碳環或雜環殘基，比如1，3-環戊亞基，I, 4-環己亞基，I, 4-亞苯基，2，5-吡啶亞基，I, 4-哌啶亞基，或1，4-哌嗪亞基殘基；Z 是(i) 5或6個環成員的單環氮雜環比如吡啶基或咪唑基環或7或8個環成員的橋連的氮雜環系統比如I-氮雜-二環[2. 2. 2]辛烷環，所述單環環或橋連的環系經由環碳連接至分子其余部分，并且其中環氮可以通過用C1-C3烷基比如甲基、苯基或芐基取代季銨化，所述芐基是在其苯基環中任選經取代的；或者(ii)-N(Ra) (Rb)，其中Ra和Rb獨立地是氫，或C1-C6-烷基比如甲基，乙基或正-或異丙基，C3-C6-環烷基比如環丙基，環戊基或環己基，或在苯基環中任選經取代的苯基(C1-C6)烷基比如芐基；或者，與它們連接至的氮一起形成5至7個環原子的單環雜環，其可以含有選自N、0和S的其它雜原子，比如哌啶、哌嗪或嗎啉環；或者(iii)-N+(Ra) (Rb) (Re)，其中Ra, Rb和Re獨立地是C「C6_烷基比如甲基，乙基或正-或異丙基，C3-C6-環烷基比如環丙基，環戊基或環己基，或在苯基環中任選經取代的苯基(C1-C6)烷基比如芐基；或者Ra是C1-C6-燒基比如甲基，乙基或正-或異丙基，C3-C6-環燒基比如樸內基，環戍基或環己基，或在苯基環中任選經取代的苯基(C1-C6)烷基比如芐基，而Rb和Re與它們連接至的氮一起形成5至7個環原子的單環雜環，其可以含有選自N、0和S的其它雜原子，比如哌啶、哌嗪或嗎啉環；或者Ra, Rb和Re與它們連接至的氮一起形成7或8環成員的橋連的雜環系統；(iv) -NRaC (=NRb) NRcRd 其中Ra, Rb，Rc和Rd獨立地是氫或C1-C6烷基比如甲基；或RA，Rb, Rc和Rd中的任意兩個獨立地是氫或C1-C6-烷基，而其余兩個一起代表C1-C6亞烷基殘基比如-CH2-, -CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;或者(V) -C (=NRa) NRbRc,其中Ra, Rb和Re獨立地是氫或C1-C6-烷基比如甲基；或Ra，Rb和Re中的任一個是氫或C1-C6-烷基比如甲基，而其余兩個一起代表C1-C6亞烷基殘基比如-CH2-, -CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;或者
(vi)-NRaC (=NRc) RB，其中Ra, Rb和Re獨立地是氫或C1-C6-烷基比如甲基；或Ra，Rb和Re中的任一個是氫或C1-C6-烷基比如甲基，而其余兩個一起代表C1-C6亞烷基殘基比如-CH2-, -CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在殘基-[Y]m-[Alk1Jp- [Q] t- [Aik2] ,-Z 中，-[Alk1Jp- [Q] r [Aik2] q-部分可以選自結構(IV)和(V)，其中V1和V2各自獨立地是0、1、2、3或4而X是具有3_9個環成員的二價單環或雙環碳環或雜環殘基比如1，4-環己亞基，I, 3-環戊亞基，I, 4-亞苯基，或2，4-吡啶亞基，并且Z部分可以選自結構(VI)-(XVI)，其中RA，RB，Re，和Rd如對式(I)的有關定義，和V1，V2，和V3各自獨立地是0、1、2、3或4。
權利要求
1.式⑴化合物
2.權利要求I要求保護的化合物，其中R2是氫或2-甲磺酰基。
3.前述權利要求中任ー項要求保護的化合物，其中R5氫而R3是3-三氟甲基、3-氯或3-溴。
4.前述權利要求中任ー項要求保護的化合物，其中R15和R19具有式-[Alk^-tQ]t-[Alk2]q-Z，其中-[Alkl-Mt-EAlk2],--自結構(IV)和(V)，其中V1和V2各自獨立地是O、1、2、3或4，而X是具有3-9環成員的ニ價單環或雙環碳環或雜環殘基，并且Z選自結構(VI)-(XVI)，其中RA，RB，Re，和Rd如權利要求I所定義，而V1，V2，和V3各自獨立地是O、1、2、3或4
5.權利要求I至3中任一項要求保護的化合物，其中R15和R19各自獨立地代表式-[Y]m-Alk2-Z殘基，其中Y是-(C=O) - ;m是O或I ；Alk2是C1-C6亞燒基殘基；和Z是-N(Ra) (Rb)，其中Ra和Rb獨立地是C1-C4-燒基，或Ra是氧而Rb是C1-C4-燒基。
6.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中R6是-COORa,其中Ra是C1-C4烷基。
7.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其是藥學上可接受的鹽形式。
8.權利要求I要求保護的化合物，其是本文實施例中任一項的主題。
9.藥物組合物，包含前述權利要求任一項要求保護的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
10.權利要求9要求保護的藥物組合物，其經調整用于口服給藥或通過肺途徑給藥。
11.權利要求I至8中任ー項要求保護的化合物，用于治療其中牽涉HNE的疾病或病癥，或者用于制備治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的藥物。
12.治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的方法，包括向罹患所述疾病的受試者給藥有效量的權利要求I至8中任ー項要求保護的化合物。
13.根據權利要求11的化合物的用途，或根據權利要求12的治療方法，其中所述疾病或病癥是慢性阻塞性肺疾病(COPD)，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肺氣腫，吸煙-誘導的氣腫或囊性纖維化。
14.根據權利要求11的化合物的用途或根據權利要求12的治療方法，其中所述疾病或病癥是哮喘，鼻炎，牛皮癬，特應性皮炎，非特應性皮炎，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，或腸易激疾病。
全文摘要
式(I)化合物是中性白細胞彈性酶的抑制劑，其中A是C-R1或N；-X1-X2-是CR15=N-或-NR19-CO-；而R1-R6，R15和R16如權利要求中所定義。
文檔編號C07D487/04GK102858773SQ201180011534
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月10日 優先權日2010年3月12日
發明者C·愛德華德斯, J·庫拉古斯基, H·芬馳 申請人:奇斯藥制品公司